可注射的药物缓释载体及其制备方法

专利名称：可注射的药物缓释载体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及到采用二元脂肪酸、不饱和二元酸与二元醇共聚，制备用于作药物缓释材料的可注射的，体内固化的液体聚酸酐-不饱和聚酯嵌段聚合物及化学合成方法。
背景技术：
用作药物缓释材料的生物可降解基质分为两大类，一类是天然高分子材料如白蛋白、明胶、改性多糖等。另一类是化学合成的高分子材料，如聚酸酐，聚酯等。聚酸酐是二十世纪八十年代初美国麻省理工学院Langer等(Rosen HB)等Bioerodible polyanhydrides for controlled drugdelivery.Biomaterials，1983，4131-133)发现的一类新型合成生物可降解高分子材料，由于其具有良好的生物相容性、独特的表面溶蚀(surface erosion)降解性、降解速度可调及易加工性等优异性能，很快在药物控制释放等医学前沿领域得到应用。特别是其中一类聚酸酐聚[1，3-双(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸][P(CPP-SA)]共聚物作为一类新型骨架型药物控制释放材料，前后历经近二十年的系统研究，其骨架型控释片剂GliadelTM于1996年获FDA批准应用于复发胶质母细胞瘤的术后辅助化疗(Langer RBiomaterials in drug delivery and tissue engineeringone laboratory’s experience.Acc Chem Res，2000，33(2)94-101)。而另一类聚酸酐聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]共聚物与庆大霉素组成的圆柱形控释药棒SeptacinTM用于治疗骨髓炎已进入临床实验阶段(Stephens D等Investigation of the in vitro release of gentamicin froma polyanhydride matrix.J Control Release，200063(3)305-317)。。这些材料生物相容性好，体内可被降解吸收。目前被FDA批准用于生物医学领域的生物可降解材料还有聚酯类，如PLA(Coombers A.G.A.；Major D.；WoodJ.M.；Biom，1998，19，1073-1079)。本专利发明人曾申请了“用于药物缓释载体的聚酸酐及其合成方法”，专利申请号为200310111439.3。该发明采用高真空熔融缩聚法，以植物油脂深加工得到的重要中间体二聚酸(Dimer Acid，DA)与C11-16脂肪二酸为单体，用高真空熔融缩聚法合成了系列不同单体配比的聚酸酐材料。然而以上所述的药物缓释材料是重均分子量1-4万的高分子聚合物，常温下是固体，共同的缺点是须在术后将固体的缓释药丸植入病灶部位，对于一些易于复发的病症如脑胶质瘤、骨髓炎二次给药治疗有困难，使其应用受到限制。近来出现了几类液体可注射的药物缓释材料，如缓释乳剂(A.T.Florence，D.Whitehill，Int.J.Pharm.11(1982)277-308).脂质体(A.Sharma，U.S.Sharma，Int.J.Pharm.154(1997)123-140).可降解微球(A.Shendrova，T.G.Burke，S.P.Schwendeman，Stabilization，Pharm.Res.14(10)(1997)1406-1414)、胶束(X.Zhang，J.K.Jackson，H.M.Bert，Int.J.Pharm.132(1996)195-206.)和水凝胶(J.A.Hubbell，J.Control.Release 39(1996)305-313).然而这些药物载体或因难以定点释放、或因缓释效果差、或因毒性大、或对使用环境要求苛刻而使其应用受到限制。
本发明采用熔融缩聚的方法，以二元醇、顺丁烯二酸酐(或反丁烯二酸)为原料合成了一类适于注射的药物缓释材料室温下粘稠液体状聚酸酐-不饱和聚酯嵌段聚合物，分子量为4000-10000。
该合成方法相对于一般的药物缓释材料而言，不是先合成分子量大的高聚物，而是先合成分子量小的低聚物，低聚物加稀释剂后是粘度较小的液体，适于注射。该聚酸酐-不饱和聚酯嵌段聚合物相对于本专利发明人上述所说的曾申请的发明专利中提到的聚酸酐材料而言，聚酸酐-不饱和聚酯嵌段聚合物属聚酸酐改性的聚酯类，既含酸酐基，又含酯基，分子量较小(重均分子量4000-10000)，是可以流动的液体，主链含有双键可用于交联，交联后成为固体；可在体温下，5～30min内迅速交联固化成交联高聚物固体。而聚酸酐材料只含酸酐基，分子量较大(重均分子量10000-40000)，常温下是固体，无双键，不能交联。在合成方法上，虽然都是用的高真空熔融缩聚法，但其间条件并不相同聚酸酐-不饱和聚酯嵌段聚合物合成时，先合成不饱和聚酯和聚酸酐低聚物，再将不饱和聚酯和聚酸酐低聚物的混合物升温至170℃真空熔融聚合1.0小时，期间氮气保护。聚合完毕，降温至80℃，加入质量比30％的交联剂，冷却得到有一定粘度的聚酸酐-不饱和聚酯嵌段聚合物。而聚酸酐合成时不使用低聚物，而是将单体混合物在在170℃-200℃真空减压至30-50Pa反应1.5小时，期间氮气保护。聚合完毕，降温至室温，得到高分子产物。该研究相关内容目前尚未见报道，具有重大实用价值。

发明内容
针对现有的药物缓释材料常温下是固体，需要手术将固体的缓释药丸植入病灶部位的缺陷。
本发明采用熔融缩聚的方法，以二元醇、顺丁烯二酸酐(或反丁烯二酸)为原料合成不饱和聚酯低聚物，以C10-16二酸酐为原料合成聚酸酐低聚物，再将不饱和聚酯低聚物和聚酸酐低聚物熔融缩聚，得到聚酸酐-不饱和聚酯嵌段聚合物低聚物。以二聚酸、油酸、N-乙烯基吡咯烷酮作为聚酸酐-不饱和聚酯嵌段聚合物低聚物的稀释剂和交联剂，旨在制备用于药物缓释载体的聚酸酐-不饱和聚酯嵌段聚合物材料。
本发明合成了一类适于注射的药物缓释材料室温下粘稠液体状聚酸酐-不饱和聚酯嵌段聚合物，分子量为4000-10000。
该聚酸酐-不饱和聚酯嵌段聚合物的结构式如下 式中x＝2～4，y＝8～14，m为聚顺丁烯二酸-二元醇酯酐链节或者反丁烯二酸-二元醇酯链节的摩尔数，n为饱和的二元羧酸-二元醇酯的链节的摩尔数，m/n＝1/5～5/1。
本发明的具体制备技术如下1.二元酸酐的合成将乙酸酐分别与下列七种二元酸中的一种癸二酸(Sebacic acid，SA)、十一烷二酸(Undecanedioic Acid，UA)、十二烷二酸(月桂二酸，Dodecanedioic acid，DDDA)、十三烷二酸(巴西基酸，Brassylic Acid，BA)、十四烷二酸(Tetradecanedioic Acid，TA)、十五烷二酸(Pentadecanedioic Acid，PA)、十六烷二酸(Hexadecanedioic Acid，HA)按摩尔比1∶2-5分别装入有氮气保护的容器中；140-200℃回流反应15-100分钟，冷却至60-100℃，减压蒸去没有反应完全的乙酸及乙酸酐，产物用二氯甲烷溶解，石油醚或环己烷沉淀，砂芯漏斗过滤，无水乙醚或甲乙醚或四氢呋喃洗涤，真空干燥，得到七种二元酸酐。
2.不饱和聚酯低聚物的合成将顺丁烯二酸酐或者反丁烯二酸与二元醇按mol比1∶1.1混合后装入聚合管中，置于硅油浴中，电磁搅拌；升温至170℃～00℃反应1.5小时，降温至80℃，真空减压至30～50Pa，抽走水分，0.5小时后升温至170℃熔融聚合1.0小时；每隔5～20分钟通氮气10～20秒，再抽真空；聚合完毕，冷却得到有一定粘度的不饱和聚酯低聚物。
不饱和聚酯低聚物的合成路线如下式所示
式中x＝2-4，n为反丁烯二酸的摩尔数，反丁烯二酸也可用顺丁烯二酸酐代替。
3.聚酸酐低聚物的合成合成聚酸酐低聚物将步骤1.制备的七种二元酸酐中的任一种按下法均聚将一定量二元酸酐装入聚合管中，置于硅油浴中，电磁搅拌；反应升温至160～200℃，真空减压至30～70Pa，熔融聚合20～50分钟；每隔5～10分钟通氮气10～20秒，再抽真空；30分钟后，停止聚合，冷却得淡黄色固体产物，用二氯甲烷溶解，G4砂芯漏斗过滤，石油醚或者环己烷沉淀，沉淀过滤，使用无水乙醚、甲乙醚、四氢呋喃之一种洗涤后干燥，得到淡黄色的七类聚酸酐均聚物低聚物，或将两种二元酸酐按摩尔比m/n＝1/5-5/1的配比装入聚合管中，按与均聚物相同的反应条件共聚，得到相应的聚酸酐共聚物低聚物。以上的聚酸酐均聚物或共聚物分子量2000-5000。
4.合成聚酸酐-不饱和聚酯嵌段聚合物将合成的聚酸酐和不饱和聚酯低聚物按质量比1/5-5/1混合装入聚合管中，置于硅油浴中，电磁搅拌；反应升温至170℃～200℃反应1.5小时，每隔5分钟通氮气10-20秒，再抽真空；30分钟后，停止聚合，降温至80℃，加入质量比为5％～30％的下述稀释交联剂之一二聚酸、油酸、N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸异癸酯和丙烯酸2-乙基己酯，冷却得到相应的粘稠液态聚酸酐-不饱和聚酯嵌段聚合物，分子量4000-10000。其结构式为 5.聚酸酐-不饱和聚酯嵌段聚合物的使用方法将液态聚酸酐-不饱和聚酯嵌段聚合物与质量百分比为0.3％～1.0％的下列固化剂之一过氧化甲乙酮、过氧化苯甲酰；质量百分比为0.1％～0.4％的下列固化促进剂之一环烷酸钴或三乙醇胺；质量百分比为5％～30％的下列交联剂之一二聚酸、油酸、N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸异癸酯、油酸亚油酸甘油酯，与要混入的药物在容器里搅拌混合均匀，灌装入注射器，即可对病灶进行注射。
表征所有合成的聚酸酐-不饱和聚酯树脂均用FT-IR、GPC进行了表征，并用乌氏粘度计测定了粘度(三氯甲烷为溶剂，测定温度23℃)。实验结果表明所有合成聚合物的结构与理论期待的相一致。所有合成聚合物具有一定的粘度和流动性，适于注射，加入适量的交联固化剂后可在常温下迅速固化(10-20min)。所有合成的聚酸酐-不饱和聚酯树脂的FT-IR谱图显示在1713-1735cm-1有强的不饱和聚酯C＝O伸缩振动特征吸收峰，1802cm-1和1720cm-1处有酸酐键C＝O伸缩振动特征吸收双峰，在1643cm-1有不饱和聚酯C＝C伸缩振动特征吸收峰，在2926cm-1和2854cm-1有C-H伸缩振动吸收峰和在1043cm-1有C-O伸缩振动吸收峰。在3510cm-1左右的弱-COOH吸收峰表明聚合物中残留-COOH很少。GPC测试结果表明合成的不饱和聚酯树脂的重均分子量为4000-10000。
性能1、常温固化性能选择过氧化甲乙酮(或过氧化环己酮)-环烷酸钴体系或过氧化苯甲酰-三乙醇胺体系为固化体系，二聚酸、油酸中的一种为稀释剂和交联剂，常温下进行聚酸酐-不饱和聚酯树脂的固化实验。将一定量的固化剂和稀释剂(0.3％-1.0％)和交联剂(5％-30％)与聚酸酐-不饱和聚酯树脂(70％-95％)在表面皿上搅拌混合均匀，静置。一段时间后(5～30min)树脂交联凝胶化，并逐渐变硬，成为强而韧的材料。
2、体外降解性能将液态树脂与一定量的固化剂(0.3％-1.0％)和稀释剂和交联剂(5％-30％)在表面皿上搅拌混合均匀，灌装入1ml一次性注射器，将150mg树脂注射入直径4mm的玻璃导管中，固化后将玻璃导管敲碎，取出已交联树脂棒材。将树脂棒材置于20mL的0.1mol/LpH7.4磷酸盐缓冲溶液中，在37℃恒温摇床上进行降解实验(转速60rad/min)。每隔一定时间取出样品，用蒸馏水洗样品表面，放入P2O5真空干燥器中干燥24h称重，通过样品降解前后质量差计算降解速率。实验结果表明，所得树脂棒材降解80％的时间，随组成不同，从20天到6个月不等。
3、药物释放性能以盐酸环丙沙星为模型药物，将液态树脂与之共混，再加入一定量的固化剂(0.3％-1.0％)和稀释剂和交联剂(5％-30％)在表面皿上搅拌混合均匀，灌装入1ml一次注射器，将150mg载药树脂注射入直径4mm的玻璃导管中，固化后将玻璃导管敲碎，取出缓释药棒。药棒分别置于20mL的0.1mol/L，pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液中，于37℃恒温摇床上进行降解实验(转速60rad/min)。每隔一定时间更换缓冲溶液，采用UV光谱测定释放介质在波长271nm处的吸光度，依据测定的盐酸环丙沙星在0.1mol/L，pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液中271nm处UV吸收的回归方程A＝0.27465ρ-5.133×10-4，式中A为吸光度；ρ为盐酸环丙沙星质量浓度；回归系数R＝0.999 95；测定线性范围2.0-30.0μg，可计算出释放至缓冲溶液中的药物浓度。
实验结果表明，药物在释放过程中无突释效应。药物释放实验结果表明该缓释药棒对盐酸环丙沙星有好的控制释放性能，对药物的释放呈一级释放动力学特征。缓释药棒对80％盐酸环丙沙星的释药期从20天到6个月不等，有望作为长效局部植入制剂应用于骨髓炎的定点长效给药治疗和实体瘤的局部化疗。4、生物相容性实验初步研究了合成的药物缓释材料在小鼠皮下的组织相容性以及在小鼠皮下的降解吸收。结果表明，合成的药物缓释材料作为皮下新型植入材料，在体内具有良好的组织相容性和生物可降解吸收特性。图2反映了合成的材料在体内具有良好的组织相容性。
本发明的材料相对于一般的药物缓释材料而言未交联时是低聚物(重均分子量2000-8000)，加交联剂后有一定流动性，具有不饱和聚酯的性质可在体温下(37℃)迅速交联固化成交联高聚物(5-30min)，并可生物降解，又具有聚酸酐的性质较好的药物缓释性能、生物相容性和降解性能。
液体的不饱和聚酯-聚酸酐低聚物注射入动物体内，在交联固化剂作用下交联成固态体型结构大分子。该类材料较之固体的药物缓释材料除具有适当药物释放速率、可降解代谢、生物相容性好的共性外，还有可注射、体温下迅速固化、机械强度高的特点，可解决固体药物缓释材料须动手术植入、二次给药治疗困难的问题。该类材料与药物配制的缓释药剂可用注射的方法植入病灶部位，体温下迅速交联固化(5-30min)，然后缓释药物并最终降解，有望实现实体瘤、骨髓炎的非手术或小手术局部缓释给药化疗。对于深藏于颅腔中的脑胶质瘤，采用注射法植入含化疗药物缓释制剂进行局部给药化疗，具有不用动大手术切除肿瘤、风险低、治疗费用低、可重复给药的特点。对于难于手术切除的、常规治疗方法难以治愈的晚期癌瘤，用注射法在病灶部位植入缓释药剂进行局部给药化疗将成为重要的治疗手段。可注射的、体温下迅速固化的、机械强度高的可降解材料还可望用作骨组织的临时替代物和其它组织支撑材料。可注射的缓释药剂的配制在常温下进行，对保持不耐热药物如盐酸阿霉素的药效至关重要。


图1含盐酸环丙沙星的缓释药棒在0.1M pH7.4 PBS缓冲液中的释药规律横坐标为药物释放时间(天数)，纵坐标为药物累积释放百分率聚月桂二酸-聚(顺丁烯二酸酐-乙二醇)(PDDDA-P(MA-GLY)树脂的质量比组成(a)质量比PDDDA/P(MA-GLY)＝5∶5；(b)质量比PDDDA/P(MA-GLY)＝4∶6；(c)质量比PDDDA/P(MA-GLY)＝3∶7。
图2合成的聚月桂二酸-聚(顺丁烯二酸酐-乙二醇)(PDDDA-P(MA-GLY))树脂材料(质量比PDDDA/P(MA-GLY)＝5∶5)植入小鼠皮下10天(10×)具体实施方式
例1聚月桂二酸-聚(顺丁烯二酸酐-乙二醇)(PDDDA-P(MA-GLY))树脂的合成在φ2cm，长20cm的聚合管中加入顺丁烯二酸酐3.92克(0.040mol)、乙二醇2.73克(0.044mol)，将聚合管置于硅油浴中，电磁搅拌。升温至170℃，熔融聚合90分钟，每隔15分钟通氮气15秒。降温至80℃，真空减压至30-50Pa，抽走水分，0.5小时后升温至170℃熔融聚合1.0小时，再加入一定质量百分比的聚月桂二酸熔融聚合1.0小时，每隔15分钟通氮气15秒，再抽真空；聚合完毕，降温至80℃，加入质量比30％的稀释剂和交联剂N-乙烯基吡咯烷酮，冷却得到有一定粘度的聚酸酐-不饱和聚酯树脂(PDDDA-P(MA-GLY))。该聚酸酐-不饱和聚酯(PDDDA-P(MA-GLY))的FT-IR及理化性质表征如下表表一 聚酸酐-不饱和聚酯(PDDDA-P(MA-GLY))的FI-IR和理化性质WPDDDA/ [η]vIR/cm-1Mw/103Mn/103WP(MA-Ecd)/dL.g-1酸酐C＝O酯C＝O C-O1802.49，3∶7 6.938 5.5780.37 1718.851043.191718.851801.70，4∶6 7.672 6.8660.41 1720.731046.811720.731801.51，5∶5 8.048 6.9740.42 1719.891046.371719.89例2含盐酸环丙沙星的聚月桂二酸-聚(顺丁烯二酸酐-乙二醇)(PDDDA-P(MA-GLY))树脂药棒的释药特征以盐酸环丙沙星为模型药物，将液态树脂与之共混，再加入一定量的固化剂(0.3％-1.0％)和稀释剂和交联剂(20％-30％)在表面皿上搅拌混合均匀，灌装入1ml一次注射器，将150mg载药树脂注射入直径4mm的玻璃导管中，固化后将玻璃导管敲碎，取出缓释药棒。药棒分别置于20mL的0.1mol/L，pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液中，于37℃恒温摇床上进行降解实验(转速60rad/min)。每隔一定时间更换缓冲溶液，采用UV光谱测定释放介质在波长271nm处的吸光度，依据测定的盐酸环丙沙星在0.1mol/L，pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液中271nm处UV吸收的回归方程A＝0.27465ρ-5.133×10-4，式中A为吸光度；ρ为盐酸环丙沙星质量浓度；回归系数R＝0.999 95；测定线性范围2.0-30.0μg，可计算出释放至缓冲溶液中的药物浓度。3种不同配比组成的聚月桂二酸-聚(顺丁烯二酸酐-乙二醇)(PDDDA-P(MA-GLY))树脂药棒的释药速率如图一所示。
例3聚月桂二酸-聚(顺丁烯二酸酐-乙二醇)(PDDDA-P(MA-GLY))树脂在小鼠皮下的生物相容性实验按照《中华人民共和国国家标准一医疗器械生物学评价》(GB/T16886.1-1997)第6部分，植入后局部反应试验方法，对聚月桂二酸-聚(顺丁烯二酸酐-乙二醇)(PDDDA-P(MA-GLY))树脂在小鼠皮下的生物相容性进行评价。
采注射法，将聚月桂二酸-聚(顺丁烯二酸酐-乙二醇)(PDDDA-P(MA-GLY))树脂150mg加上固化剂无菌注射植入小鼠右侧前肢腋下皮下，树脂很快固化成硬块(5-20分钟)。饲养一定时间后拉颈处死小鼠，迅速取出材料植入部位组织，用10％的福尔马林固定。样品作冠状切片，将树脂及其周围组织一同切下，用石蜡包埋，切片机切成薄片，苏木素-伊红(HE)染色，显微镜下观察植入区组织的炎症反应，对急慢性期的反应特征加以描述。使用OlympusBH2相机拍摄组织学照片，Kodak2000彩色胶卷。在亚急性期的第10天，显微镜下观察，树脂引起的炎症反应比较轻(图3)。树脂周围出现少量中性粒细胞的浸润，同时伴有核的固缩，碎裂等坏死特征，出血和水肿已经逐渐消退，仅在少数区域能见到。聚月桂二酸-聚(顺丁烯二酸酐-乙二醇)(PDDDA-P(MA-GLY))树脂材料引起的上述反应要较明胶海绵轻一些。
权利要求
1.一种可注射的药物缓释载体，其特征在于，由聚酸酐—不饱和聚酯嵌段聚合物与固化剂、固化促进剂配制而成；聚酸酐—不饱和聚酯嵌段聚合物的结构式如下 式中x＝2～4，y＝8～14，m为丁烯二酸-二元醇酯酐链节的摩尔数或者反丁烯二酸-二元醇酯链节的摩尔数，n为饱和的二元羧酸-二元醇酯的链节的摩尔数，m/n＝1/5～5/1。
2.权利要求1所述的可注射的药物缓释载体的制备方法，其特征是，具体制备步骤如下①将乙酸酐分别与下列七种二元酸中的一种癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸、十四烷二酸、十五烷二酸、十六烷二酸按摩尔比1∶2-5分别装入有氮气保护的容器中；140-200℃回流反应15～100分钟，冷却至60～100℃，减压蒸去没有反应完全的乙酸及乙酸酐，产物用二氯甲烷溶解，石油醚或者环己烷沉淀，过滤，无水乙醚或甲乙醚或四氢呋喃洗涤，真空干燥，得到七种二元酸酐；②将顺丁烯二酸酐或者反丁烯二酸与二元醇按mol比1∶1.1混合后装入聚合管中，置于硅油浴中，电磁搅拌；升温至170℃～200℃反应1.5小时，降温至80℃，真空减压至30～50Pa，抽走水分，0.5小时后升温至170℃熔融聚合1.0小时；每隔5～20分钟通氮气10-20秒，再抽真空；聚合完毕，冷却得到有一定粘度的不饱和聚酯低聚物，其合成路线如下式所示 式中x＝2-4，n为反丁烯二酸的摩尔数；③将步骤①制备的七种二元酸酐中的任一种按下法均聚将一定量二元酸酐装入聚合管中，置于硅油浴中，电磁搅拌；反应升温至160～200℃，真空减压至30～70Pa，熔融聚合20～50分钟；每隔5～10分钟通氮气10～20秒，再抽真空；30分钟后，停止聚合，冷却得淡黄色固体产物，用二氯甲烷溶解，过滤，石油醚或环己烷沉淀，沉淀过滤，使用无水乙醚、甲乙醚、四氢呋喃之一种洗涤后干燥，得淡黄色的七类聚酸酐均聚物低聚物，或将两种二元酸酐按摩尔比m/n＝1/5-5/1的配比装入聚合管中，按与均聚物相同的反应条件共聚，得到相应的聚酸酐共聚物低聚物；④将合成的聚酸酐和不饱和聚酯低聚物按质量比1/5～5/1混合装入聚合管中，置于硅油浴中，电磁搅拌；反应升温升温至170℃～200℃反应1.5小时，每隔5分钟通氮气10～20秒，再抽真空；30分钟后，停止聚合，降温至80℃，加入质量比为5％～30％的下述稀释交联剂之一二聚酸、油酸、N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸异癸酯和丙烯酸2-乙基己酯，冷却得到相应的粘稠液体状聚酸酐—不饱和聚酯嵌段聚合物，其结构式为 ⑤将液态树脂与质量百分比为0.3％～1.0％的下列固化剂之一过氧化甲乙酮、过氧化苯甲酰；质量百分比为0.1％～0.4％的下列固化促进剂之一环烷酸钴或三乙醇胺；质量百分比为5％～30％的下列交联剂之一二聚酸、油酸、N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸异癸酯、丙烯酸2-乙基己酯，与要混入的药物在容器里搅拌混合均匀，灌装入注射器，即可对病灶进行注射。
3.权利要求2所述的可注射的药物缓释载体的制备方法，其特征是反应步骤②所述的反丁烯二酸可用顺丁烯二酸酐代替。
4.跟据权利要求1所述的可注射的药物缓释载体，其特征是，聚酸酐—不饱和聚酯嵌段聚合物在制备可直接注射，体内固化的药物缓释材料中的应用。
全文摘要
一种可直接注射，体内固化的用于药物缓释材料的液体聚酸酐—不饱和聚酯嵌段聚合物。针对现有的药物缓释材料常温下是固体，需要手术将固体的缓释药丸植入病灶部位的缺陷。本发明采用高真空熔融聚合法，以二元醇、顺丁烯二酸酐或反丁烯二酸、C
文档编号A61K47/32GK1593660SQ200410013339
公开日2005年3月16日 申请日期2004年6月23日 优先权日2004年6月23日
发明者郭文迅, 黄开勋, 徐辉碧 申请人:华中科技大学