专利名称：吡唑啉衍生物、获得它们的方法及其作为治疗剂的应用的制作方法
背景技术：
本发明涉及吡唑啉化合物、制备它们的方法、包括这些化合物的药物组合物及其在制备用于治疗人和动物疼痛和炎症的药物中的应用。
背景技术：
本领域中已知花生四烯酸代谢物前列腺素在许多生理和病理生理过程，诸如炎症和疼痛中起作用。这些前列腺素通过酶级联由细胞膜的磷脂类产生，所述的酶级联包括借助于环加氧酶将花生四烯酸转化成前列腺素前体。已知两种不同的环加氧酶亚型，即环加氧酶1(COX-1)和环加氧酶2(COX-2)。COX-1为主要导致合成胃肠道细胞保护作用的前列腺素和合成血栓烷的组成型同种型，而COX-2为对内毒素、细胞因子、激素等起反应而受到刺激的诱导型同种型，即它被诱导作为对炎症性过程的反应。
为了治疗所述的炎症性过程，已知具有抗炎和止痛活性的大量化合物。
专利申请WO 99/62884中涉及通式(I)的化合物 它可用作抗炎药和止痛药。
专利申请WO 00/76503中描述了通式(V)的化合物
它可用作抗炎药和止痛药。
尽管存在具有抗炎和止痛活性的大量化合物，但是对具有改善的抗炎和止痛活性的新化合物存在需求。
本发明的描述本发明的目的在于提供衍生自吡唑啉的具有改善的药理性质的新化合物。
本发明在第一个方面中涉及通式(I)的吡唑啉衍生物及其药物上可接受的盐，其立体异构体形式，优选其纯的对映体或非对映体形式及其外消旋形式或其任意混合比例的混合物，及其N-氧化物和相应的溶剂合物或水合物 其中R和R1彼此不同并且选自H和 条件是当R1为H且R为 时，
X1为被至少一个基团取代的烷基，所述的基团选自卤素、羟基、胺、羧基、羧基烷基、酰基胺和CONH2；任选至少单取代的环烷基；杂环；-OX2； 基团或杂芳基，其任选至少为单取代的；X2为任选被一个或多个取代基取代的烷基，所述的取代基独立地选自包括下列基团的组卤素、羟基、烷氧基(alcoxyl)；任选至少单取代的环烷基；杂环基；任选至少单取代的芳基或杂芳基；X3和X4可以彼此相同或不同且选自H；卤素；胺；硝基；氰基；任选被一个或多个取代基取代的烷基，所述的取代基独立地选自包括下列基团的组卤素、羟基或烷氧基；-CO2X5；-COX6；-SO2X7；任选至少单取代的芳基或杂芳基；X5为氢或任选被一个或多个取代基取代的烷基，所述的取代基独立地选自卤素、羟基或烷氧基；X6表示任选被一个或多个取代基取代的烷基，所述的取代基独立地选自卤素、羟基或烷氧基；任选至少单取代的环烷基；杂环基；任选至少单取代的芳基或杂芳基；以及X7表示烷基；环烷基；芳基；或任选至少单取代的杂芳基；且条件是当R为H且R1为 时，X1为至少两个碳原子的烷基，它任选被至少一个选自如下的取代基取代卤素、羟基、胺、羧基、羧基烷基、酰基胺或CONH2；任选至少单取代的环烷基；杂环基；-OX2基团； 基团或杂芳基，其任选至少为单取代的；X2、X3、X4、X5、X6和X7如上述所定义。
在本发明中，应将″烷基″理解为意旨含有至多6个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烃链。
在本发明中，应将″环烷基″理解为意旨含有3-6个碳原子的饱和或不饱和环烃。
在本发明中，应将″杂环基″理解为意旨含有至少一个选自包括N、O和S的组的杂原子作为环的成员的环烷基，并且该环烷基还可以任选与单-或多环系稠合，所述的单-或多环系任选至少被单取代。
在本发明中，应将″杂芳基″理解为意旨5或6个原子的芳基，其中所述原子中的至少一个为非碳的原子，其可能性选自包括N、O和S的组，该芳基可以与任选至少被单取代的单-或多环系稠合并且任选通过直链或支链C1-4亚烷基键合。
应将″任选至少单取代的芳基或杂芳基″理解为意旨可以包括至少一个取代基的芳基或杂芳基，所述的取代基选自卤素、胺、硝基、氰基和烷基，所述烷基任选被一个或多个独立地选自包括卤素原子、羟基或烷氧基的组的取代基取代，或所述的芳基或杂芳基可以与任选至少被单取代的单-或多环系稠合并且任选通过直链或支链C1-4亚烷基键合。
在本发明中，应将″烷氧基″理解为意旨-OZ基团，Z为饱和或不饱和的直链或支链烷基，其任选被一个或多个选自包括卤素和羟基的组的取代基取代。
在本发明第一个方面的一个实施方案中，通式(I)的吡唑啉衍生物为一种衍生物及其药物上可接受的盐，其立体异构体形式，优选其纯的对映体或非对映体形式及其外消旋形式或其任意混合比例的混合物，及其N-氧化物和相应的溶剂合物或水合物，其中当R1为H且R为时， X1为被至少一个选自如下的基团取代的烷基卤素、羟基、胺、羧基、羧基烷基和酰基胺；环烷基；-OX2基团或 基团；X2为烷基；X3和X4可以彼此相同或不同并且选自H；至少任选单取代的芳基；卤代烷基；烷氧基；卤素；硝基；氰基；-CO2X5；-COX6和-SO2X7；X5为氢或烷基；X6为任选至少单取代的烷基或芳基；且X7为烷基；以及条件是当R为H且R1为 时，X1为具有至少两个碳原子的烷基；-OX2；或任选至少单取代的芳基；且X2为烷基。
在本发明第一个方面的另一个实施方案中，通式(I)的吡唑啉衍生物为这样一种衍生物，其中R1为H；且R为 时，X1为被至少一个选自如下的基团取代的烷基卤素、羟基、胺、羧基、羧基烷基和酰基胺。优选X1选自-CH2OH；-(CH2)4-Br； -CH(NH2)-CH3；-CH(NH2)-(CH2)2-COOH；-CH(NHBOC)-(CH2)4(NHBOC)；-CH2CH2COOH；-CH2OCOCH3；(NHBOC＝叔丁氧羰基胺)。
在本发明第一个方面的另一个实施方案中，吡唑啉衍生物为这样一种衍生物，其中当R1为H；且R为 时，X1为环烷基，优选环己基。
在本发明第一个方面的又一个实施方案中，通式(I)的吡唑啉衍生物为一种衍生物，其中当R1为H；且R为 时，X2为-OX2基团，X2为烷基。优选X2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和新戊基。
在本发明第一个方面的另一个实施方案中，通式(I)的吡唑啉衍生物为一种衍生物，其中当R1为H；且R为 时，X1为 且X3和X4可以彼此相同或不同并且选自H；任选至少单取代的芳基；卤代烷基；烷氧基；卤素；硝基；氰基；-CO2X5；-COX6和-SO2X7；X5为氢或烷基；X6为任选单取代的烷基或芳基；且X7为烷基。
优选X3和X4选自H、氟、硝基、CN、氯甲基、三氟甲基、甲氧基、苯基；X5为H或甲基；X6为甲基或苯基；且X7为甲基。
在本发明第一个方面的另一个实施方案中，通式(I)的吡唑啉衍生物为一种衍生物，其中当R为H；且R1为 时，X1为具有至少两个碳原子的烷基。优选X1选自乙基和叔丁基。
在本发明第一个方面的另一个实施方案中，通式(I)的吡唑啉衍生物为一种衍生物，其中当R为H；且R1为 时，X1为-OX2；X2为烷基。优选X2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和新戊基。
在本发明第一个方面的另一个实施方案中，通式(I)的吡唑啉衍生物为一种衍生物，其中当R为H；且R1为 时，X1为任选至少单取代的芳基，优选被三氟甲基取代的苯基。
通式(I)的吡唑啉衍生物优选选自由下列化合物组成的组*N-甲氧羰基-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-((2-乙酰氧基)乙酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(2-羟基乙酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-乙氧羰基-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-丙氧羰基-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；
*N-异丙氧羰基-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*4-氧代-4-[4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺]丁酸；*N-丁氧羰基-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(2-甲基丙酰氧基羰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(5-溴戊酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(2，2-二甲基丙氧羰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(2-羟甲基-2-甲基-3-羟基丙酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(环己烷羰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(2-氨基(amine)丙酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*4-氨基(amine)-5-氧代-5-[4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺]戊酸；*N-[(2，6-二叔丁氧羰基氨基)己酰基]-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-苯甲酰基-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(联苯-4-羰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(3-氯甲基苯甲酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(4-氰基苯甲酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(4-三氟甲基苯甲酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(4-硝基苯甲酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*4-[4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺]苯甲酸甲酯；*4-[4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺羰基]苯甲酸；*N-(2-三氟甲基苯甲酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(4-甲磺酰基苯甲酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(4-乙酰基-苯甲酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(4-苯甲酰基-苯甲酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-甲氧羰基-4-(4，5-二氢-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺；*N-丙酰基-4-(4，5-二氢-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺；*N-乙氧基羰基-4-(4，5-二氢-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺；*N-丙氧羰基-4-(4，5-二氢-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺；
*N-异丙氧基羰基-4-(4，5-二氢-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺；*N-(2，2-二甲基)丙酰基-4-(4，5-二氢-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺；*N-丁氧羰基-4-(4，5-二氢-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺；*N-(2，2-二甲基)丙氧基羰基-4-(4，5-二氢-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺；*N-(4-三氟甲基)苯甲酰基-4-(4，5-二氢-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺；及其药物上可接受的盐，其立体异构体形式，优选其纯的对映体或非对映体形式及其外消旋形式或其任意混合比例的混合物，及其N-氧化物和相应的溶剂合物或水合物。
在一个优选的实施方案中，所述的吡唑啉衍生物为盐的形式，优选为钠盐的形式。
令人意外的是，本发明的本发明者已经发现通式(I)的化合物在生理耐受pH下的含水介质中具有改善的溶解性。所述的特性允许将这些化合物通过非肠道注射，特别是通过皮下、肌内、腹膜内或静脉内给药的方式进行给药。
这种有利的方面意味在抗炎和止痛领域中的显著改善，因为这些化合物是可溶性的，即可以通过注射或输注给予它们并且快速发挥其作用，这不同于现有技术中已知的特征在于通过口服给药的大部分化合物(所述化合物需要较长时间才能发挥其治疗作用)。
因此，本发明在第二个方面中涉及第一个方面中的通式(I)的吡唑啉衍生物作为药物的应用。
优选所述的吡唑啉衍生物为盐的形式，更优选为钠盐的形式。
本发明在第三个方面中涉及用作药物的包括本发明第一个方面的唑啉衍生物的药物组合。
优选所述的药物组合物包括治疗活性量的至少一种本发明第一个方面的吡唑啉衍生物和至少一种药物上可接受的稀释剂或佐剂，该药物组合物用作抗炎药。
在本发明第三个方面的另一个实施方案中，所述的药物组合物包括治疗活性量的至少一种本发明第一个方面的吡唑啉衍生物和至少一种药物上可接受的稀释剂或佐剂，该药物组合物用作止痛药。
优选所述的吡唑啉衍生物以盐的形式，更优选以所述吡唑啉衍生物的钠盐形式存在于所述的药物组合物中。
本发明在第四个方面中涉及本发明第一个方面的吡唑啉衍生物在制备用于治疗动物炎症的药物中的应用，所述的炎症例如为创伤后炎症、术后炎症、类风湿性关节炎、眼部炎症等。
本发明在第五个方面中涉及第一个方面的吡唑啉衍生物在制备用于治疗动物疼痛的药物中的应用，所述的疼痛例如为创伤后疼痛、术后或骨关节炎疼痛、眼部疼痛、神经性疼痛和异常性疼痛(allodinia)。
在一个优选的实施方案中，所述的吡唑啉衍生物为盐的形式，更优选为钠盐的形式。
优选所述的动物为哺乳动物，且更优选为人。
在本发明第五个方面的又一个实施方案中，以非肠道注射或输注的形式，优选通过皮下、肌内、腹膜内或静脉内给予所述的药物。
在本发明第六个方面的再一个实施方案中，以眼药水的形式给予所述的药物。
可以按照方案1和2中举例说明的合成操作步骤获得所述吡唑啉衍生物
为了获得通式(I)的化合物，其中R表示-SO2NH-CO-X1且R1为氢，采用方案1中所示的合成途径。
通式(II)的化合物可以按照本领域技术人员公知的各种方式获得 特别地，可以通过两种可能的合成步骤获得它(a)通过使苯甲醛与N-苯基三氟乙酰亚氨酰基氯在膦酸二烷基酯，诸如甲基膦酸二乙酯和强有机碱，诸如二异丙基氨化锂(LDA)存在下反应，或通过与三氟乙酰基亚甲基苯基正膦和诸如碳酸钠或碳酸钾这类碱的维悌希反应。如K.Tamura等在J.Org.Chem.，58(1)，32-35.(1993)中所述制备N-苯基三氟乙酰亚氨酰基氯。该反应在合适的溶剂中进行，例如二氯甲烷、氯仿或苯或醚，例如四氢呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷或二噁烷或其混合物。温度可以在-70℃-溶剂的回流温度的范围，并且该反应可以持续15分钟-数小时。
(b)通过苯甲醛与三氟甲基酮之间的醛醇缩合反应。该反应在有或没有水存在下于合适的溶剂中进行，诸如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺或其混合物。用于该反应的催化剂可以为碱，诸如，例如哌啶、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂，或酸，诸如，例如乙酸。还可以使用其它催化剂，诸如硝酸锌(参见P.T.Buonona等，Tetrahedron Lett.，4009-4012.(1995))。
可以通过使通式(II)的化合物与4-胺磺酰基苯基肼盐酸盐缩合获得通式(III)的化合物
该反应在合适的溶剂中进行，所述的溶剂可以为醇，诸如甲醇、乙醇或异丙醇；醚，诸如二噁烷或四氢呋喃或其混合物，并且在酸性介质中进行，所述的酸性介质可以为有机的，诸如乙酸，或无机的，诸如盐酸，或在碱性介质中进行，所述的碱性介质诸如，例如哌啶、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠或其混合物。所述的酸性或碱性介质还可以作为溶剂使用。反应温度可以在室温与溶剂的回流温度之间，并且反应时间可以在几小时-数天的范围。
可以使通式(III)的化合物与通式X1CO-A的化合物反应而产生通式(I)的化合物(参见N.Ishizuka等，Synthesis，6；784-788，2000)，其中X1具有与上述对R1＝H且R＝-SO2NH-CO-X1所述相同的含义，并且A可以为卤素，主要是氯或溴，使得化合物X1CO-A表示酰氯或酰溴或氯甲酸酯，或A表示-OCOX1，使得化合物X1CO-A表示酸酐。
一般而言，通式X1CO-A的化合物为商购的并且还可以通过本领域技术人员众所周知的各种合成途径制备它们。
最终，如果想得到钠盐(IV) 那么，例如，可以通过使通式(I)的化合物与碱，诸如碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠反应来制备它。
按照方案2中所示的一般合成途径制备通式(I)的化合物，其中R表示氢且R1表示-SO2NH-CO-X1。起始产物为对甲苯磺酰胺，如方案2的步骤(a)中所示，将其在乙酐和硫酸介质中用三氧化铬氧化而得到相应的二盐酸酯，无需纯化而使其在酸性介质中直接水解成4-甲酰基苯磺酰胺(参见S.V.Lieberman和R.Connor，Organic Synthesis，Col.Vol.II，p.441)。通过方案2的合成步骤(c)或(d)将这种醛(V)
转化成4-(4，4，4-三氟-3-氧代-2-丁烯基)-苯磺酰胺(VI) 其中所述的方案2的合成步骤(c)或(d)分别与上述方案1的合成步骤(a)和(b)相同(参见J.Chem.Soc.Perkin Trans I，741-742.(1995)。
通过使化合物(VI)与苯基肼的盐酸盐(方案2的步骤(e))缩合而得到新的吡唑啉衍生物(VII) 由此将该衍生物通过与通式(VIII)的化合物反应转化成相应的通式(I)的化合物X1CO-A(VIII)其中X1具有上述当R＝H且R1为 的情形时的含义且A具有如上所述的含义。
通式X1CO-A的化合物一般且如上所述为商购的，并且还可以使用本领域技术人员众所周知的各种合成途径制备它们。
按照与上述类似的方式，还可以将通式(I)的化合物转化成其相应的钠盐。
在一个优选的实施方案中，所述的吡唑啉衍生物为盐的形式，基于存在于如下基团上的酸性氢 优选为钠盐的形式。
还能够基于存在于分子上的任意本文上述可能的位置上作为取代基的任意其它酸性基团制备盐，在这种情况中，获得了二盐。优选也为钠盐。
按照类似的方式，还可以由碱性基团，例如胺制备盐，所述的碱性基团存在上述可能的取代基的任意可能的位置上。在这些情况中，可以通过使用无机酸或使用有机酸制备盐，所述的无机酸诸如盐酸、氢溴酸、三氟乙酸等，所述的有机酸诸如，例如马来酸、富马酸、柠檬酸、草酸等。
由此可以制备存在至少一个不对称碳原子的本发明目的的通式(I)的新化合物及其立体异构体形式，优选其纯的对映体或非对映异构体形式及其外消旋物形式或其任意混合比例的混合物及其N-氧化物和相应的溶剂合物或水合物。可以通过常规的操作步骤将通式(I)的外消旋物拆分成其旋光异构体，诸如通过使用手性固定相的色谱法的分离或通过将其非对映异构体盐进行分级结晶，所述的非对映异构体盐可以通过使通式(I)的化合物与对映体纯的酸或碱反应制备。按照类似的方式，还可以通过使用对映体纯的手性前体的对映选择性合成获得它们。
接下来，非限制性地给出下列实施例。
实施例实施例1N-甲氧羰基-4-(4，5-二氢-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺钠盐的制备(表1的化合物31)(a)和(b)4-甲酰基苯磺酰胺 将乙酐(400ml)置于1000ml烧瓶中，冷却至-10℃，加入CrO3(70g，0.7moles)并且在0℃下搅拌1小时。
在另一个烧瓶中，将对-甲苯磺酰胺(40g，234mmoles)悬浮于乙酐(350ml)中，冷却至-10℃并且缓慢滴加H2SO4(60ml)，因为该反应放热十分明显。将固体完全溶解。将其保持在0℃下15分钟并且向其中加入如上所述另外制备的氧化混合物的溶液。一旦添加完成，就将其在0℃下搅拌2.5小时。然后将该体系倾倒在冰-水上(约7∶1之比，4升)并且将其搅拌过夜。用AcOEt萃取所得溶液，用水洗涤该有机溶液，用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干。
向所得糊状混合物中加入乙醇(130ml)、水(40ml)和H2SO4(8ml)并且将其在回流状态下加热2.5小时。将其冷却，在旋转蒸发器上除去溶剂并且使残余物在AcOEt与水之间分离。用5％碳酸氢钾溶液和水洗涤有机相。一旦干燥了有机溶液并且蒸发，则遗留了13.4g(31％)粗的乳白色固体，将其不经纯化用于下一步。
IR(KBr，cm-1)3357，3244，1701，1337，11721H NMR(d6-DMSO，δppm)7.57(s，2H)，8.0(d，J＝8.2Hz，2H)，8.1(d，J＝8.2Hz，2H)，10.1(s，1H)(c)4-(4，4，4-三氟-3-氧代-2-丁烯基)-苯磺酰胺
将200ml无水THF置于具有干燥和惰性气体的烧瓶中，将其冷却至-78℃并且以使温度保持在-65℃下的速度加入72.4ml LDA 2M在THF/正-庚烷中的溶液。然后快速滴加溶于60ml THF的甲基膦酸二乙基酯(10.57ml，72.4mmoles)并且将该体系在-78℃下搅拌30分钟。滴加在上述反应中获得的溶于40ml THF的N-苯基三氟乙酰亚氨酰基氯(15.03g，72.4mmoles)并且在相同条件下持续搅拌2小时。加入4-甲酰基苯磺酰胺(13.4g，72.4mmoles)在100ml THF中的溶液，除去冷却浴并且使温度升至室温。在这些条件下将该体系搅拌过夜。
第二天早晨加入150ml 2N HCl并且持续搅拌24小时。在旋转蒸发器上除去THF并且用AcOEt(2×200ml)萃取所得水溶液，用5％NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且在旋转蒸发器上蒸发溶剂。获得7.86g(40％)粗品，将其通过柱色谱法纯化，用氯仿和氯仿-MeOH 95∶5洗脱，得到5.4g纯产物级分和另外的2.13g乳白色固体形式的稍微不纯的产物级分(总产率37％)。
1H NMR(d6-DMSO，δppm)7.5(m，3H)，7.9(d，J＝8.3Hz，2H)，8.05(s，1H)，8.1(d，J＝8.3Hz，2H)(e)5-(4-胺磺酰基苯基)-4，5-二氢-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑 在惰性气氛下，将4-(4，4，4-三氟-3-氧代-2-烯)-苯磺酰胺(5.4g，19.28mmoles)、苯基肼盐酸盐(2.79g，19.28mmoles)和冰醋酸(150ml)置于烧瓶中。将其回流过夜并且在第二天早晨将其倾倒在水-冰上(≈250ml)，搅拌几分钟并且过滤所得固体且用水洗涤。得到2.23g。
用AcOEt萃取过滤的水，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，得到不纯的产物，将其通过柱色谱法纯化且随后使其从乙醇中结晶。又得到0.35g并且将其加入到过滤的产物中而得到2.58g(36％)浅褐色固体产物。m.p.＝162-167℃IR(KBr，cm-1)3345，3259，1598，1503，1330，11471H NMR(d6-DMSO，δppm)3.0(dd，J＝12.1和17.7Hz，1H)，3.85(m，1H)，5.8(m，1H)，6.9(t，J＝7.2Hz，1H)，6.9(d，J＝8.0Hz，2H)，7.2(m，2H)，7.4(s br，2H)，35 7.45(d，J＝8.2Hz，2H)，7.8(d，J＝8.2Hz，2H)(f)和(g)N-甲氧羰基-4-(4，5-二氢-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺的钠盐 在惰性气氛下，将溶于二氯甲烷(65ml)的5-(4-胺磺酰基苯基)-4，5-二氢-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑(1.6g，4.33mmoles)置于烧瓶中，用冰冷却且然后一次性加入全部85％KOH粉末(0.91g，13.85mmoles)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟且然后加入氯甲酸甲酯(0.5ml，6.5mmoles)。将该体系在搅拌下保持在室温下过夜(约19小时)。在旋转蒸发器上蒸发溶剂并且加AcOEt和0.1N HCl。用水洗涤有机相且然后用10％NaOH洗涤两次。再用AcOEt洗涤碱性水溶液并且用NaCl-饱和溶液洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干。得到钠盐粗品，使其从MeOH-乙醚中结晶，得到1.5g(77％)具有m.p.＝244-247℃的白色固体产物。
IR(KBr，cm-1)1640，1600，1308，1123，10751H NMR(d6-DMSO，δppm)2.9(dd，J＝6.5和18.2Hz，1H)，3.2(s，3H)，3.8(dd，J＝18.2和12.8Hz，1H)，5.7(dd，J＝6.5和12.8Hz，1H)，6.8(t，J＝7.3Hz，1H)，30 6.95(d，J＝7.7Hz，2H)，7.15-7.25(m，4H)，7.7(d，J＝8.2Hz，2H)实施例2N-(2-羟基乙酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)的制备(表1的化合物3) 将含有N-((2-乙酰氧基)乙酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺(表1的化合物2，按照与实施例1中所述类似的方式制备；1.2g，2.56mmoles)在四氢呋喃(40ml)和水(15ml)的混合物中的溶液的惰性氮气氛反应器冷却至0℃，并且向其中加入一水化的氢氧化锂(0.16g，3.84mmoles)。将该体系在室温下搅拌过夜。在旋转蒸发器上蒸发四氢呋喃并且用盐酸酸化所得水溶液，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，用硫酸钠干燥并且在旋转蒸发器上蒸发。得到0.86g(79％产率)的具有m.p.＝138-140℃的淡黄色固体。
IR(KBr，cm-1)3448，1719，1593，1332，1136，10671H NMR(CDCl3.δppm)2.6(s bd，1H)，3.0(dd，J＝6.8和18.3Hz，1H)，3.7(dd，J＝12.6和18.3Hz，1H)，4.1(s，2H)，5.5(dd，J＝6.8和12.6Hz，1H)，7.05(d，J＝9.1Hz，2H)，7.2-7.4(m，5H)，7.9(d，J＝9.1Hz，2H)，9.0(s bd，1H)实施例34-氧代-[4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺]丁酸的制备(表1的化合物7) 将4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)苯磺酰胺(0.1g，0.27mmoles)、琥珀酸酐(54mg，0.54mmoles)、二甲氨基吡啶(16mg，0.14mmoles)和三乙胺(0.045ml，0.32mmoles)在无水四氢呋喃中的溶液在惰性气体环境中加热回流20小时。将其冷却并且在旋转蒸发器上除去溶剂。用盐酸酸化所得水溶液并且用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液和碳酸氢钠溶液洗涤有机溶液。用盐酸酸化碱性水溶液，过滤并且干燥沉淀的白色固体。得到非晶固体形式的65mg(52％产率)的4-氧代-4-[4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺]丁酸。
1H-NMR(MeOH-d4，δppm)2.5(s，4H)，3.1(dd，J＝6.3和18.3Hz，1H)，3.9(dd，J＝12.8和18.3Hz，1H)，5.8(dd，J＝12.8和6.3Hz，1H)，7.2(d，J＝9.0Hz，2H)，7.3-7.5(m，5H)，实施例4N-(环己烷羰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺钠盐的制备(表1的化合物13)(a)N-(环己烷羰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺 在惰性氮气氛的烧瓶中将4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)苯磺酰胺(0.5g，1.35mmoles)和三乙胺(0.94ml)溶于二氯甲烷。将该体系在冰浴中冷却并且向其中加入环己烷甲酰氯(0.22ml，1.63mmoles)。除去冷却浴且然后将该体系在回流状态下加热2小时。将其冷却，加入水并且用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并且蒸发至干。通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚4/6-7/3)。得到非晶白色固体形式的0.43g(66％产率)的N-(环己烷羰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)苯磺酰胺。
IR(KBr，cm-1)3256，1719，1593，1331，1170，1089，10671H-NMR(CDCl3，δppm)1.25(m，5H)，1.7(m，5H)，2.1(m，1H)，3.05(dd，J＝6.8和18.1Hz，1H)，3.7(dd，J＝12.6和18.1Hz，1H)，5.4(dd，J＝6.8和12.6Hz，1H)，7.0(d，J＝8.8Hz，2H)，7.2-7.4(m，5H)，7.8(d，J＝8.8Hz，2H)，8.25(s，1H)(b)N-(环己烷羰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺的钠盐 用冰冷却溶于甲醇(10ml)的N-(环己烷羰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)苯磺酰胺(0.43g，0.9moles)并且加入化学计算量的0.1N氢氧化钠的水溶液(0.9mmoles)。在旋转蒸发器上除去溶剂并且得到淡黄色固体形式的0.44g(98％产率)的相应钠盐，其m.p.＞280℃。
1H-NMR(MeOH-d4，δppm)1.25(m，5H)，1.7(m，5H)，2.1(m，1H)，2.9(dd，J＝6.9和18.3Hz，1H)，3.8(dd，J＝12.5和18.3Hz，1H)，5.6(dd，J＝6.9和12.5Hz，1H)，7.0(d，J＝8.8Hz，2H)，7.2-7.4(m，5H)，7.7(d，J＝8.8Hz，2H)实施例5N-(2-氨基丙酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺的制备(表1的化合物14)a){1-甲基-2-氧代-2-[4-(5-苯基-3-三氟甲基-4，5-二氢-吡唑-1-基)-苯磺酰胺]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
在惰性气体烧瓶中，将N-叔-丁氧羰基-L-丙氨酸(1.02g，5.4mmoles)溶于二氯甲烷(40ml)并且用冰浴冷却。一次性加入全部二环己基碳二亚胺(0.56g，2.71mmoles)并且在0℃下搅拌3小时。然后向相应氨基酸酐的反应混合物中加入4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)苯磺酰胺(0.5g，1.35mmoles)、4-二甲氨基吡啶(82mg，0.675mmoles)和三乙胺(0.25ml，1.75mmoles)在无水四氢呋喃(27ml)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜，冷却并且过滤沉淀的二环己基脲。加入乙醚，冷却并过滤新沉淀的二环己基脲。将醚溶液蒸发至干并且将残余物溶于乙酸乙酯，用2N盐酸水溶液、饱和氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液并且再用饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并且蒸发至干。获得粗产物并且使其从乙醚-石油醚中结晶而得到0.5g(68％产率)的浅褐色固体形式的产物。
(b)N-(2-氨基丙酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺 用冰浴将溶于二氯甲烷(25ml)的{1-甲基-2-氧代-2-[4-(5-苯基-3-三氟甲基-4，5-二氢-吡唑-1-基)-苯磺酰胺]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.5g，0.926mmoles)冷却至0℃并且加入三氟乙酸(1.5ml)，且搅拌至薄层色谱对照显示原料完全消失。在旋转蒸发器上除去溶剂并且向残余物中加入乙醚和水。过滤剩余的固体并且与醚溶液的残余物合并，且通过使混合物从乙醚中结晶而得到白色固体形式的0.18g产物，其m.p.＝193-198℃。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)1.2(d，J＝7.0Hz，3H)，2.95(m，1H)，3.4(m，1H)，3.85(m，1H)，5.7(dd，J＝6.2和12.5Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.2-7.4(m，5H)，7.6(d，J＝8.8Hz，2H)，7.7(s bd，2H)实施例64-氨基-5-氧代-5-[4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺]戊酸的制备(表1的化合物15)(a)4-叔丁氧羰基氨基-5-[4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)苯磺酰胺]-5-氧代-戊酸苄酯 按照与实施例5的步骤(a)类似的方法，使用N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸5-苄酯制备该产物。
(b)4-氨基-5-氧代-5-[4-(4.5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺]戊酸 在干燥的惰性气体环境中的烧瓶中，将4-叔丁氧羰基氨基-5-[4-(4.5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)苯磺酰胺]-5-氧代-戊酸苄酯(0.44g，0.64mmoles)溶于二氯甲烷(17ml)并且冷却至-15℃。然后滴加三溴化硼(3.2ml，3.2mmoles)并且在相同温度下搅拌45分钟。向反应混合物至加入冰并且分相。将有机相蒸发至干，将残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤几次，用硫酸钠干燥，过滤并且在旋转蒸发器上蒸发溶剂。使粗产物从乙醇-水中结晶，得到白色固体形式的0.175g(47％产率)的4-氨基-5-氧代-5-[4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺]戊酸，其m.p.＝132-135℃。
1H-NMR(DMSO-d6+TFA，δppm)1.6-2.3(m，4H)，2.95(m，1H)，3.4(dd，J＝4.9和18.3Hz，1H)，3.85(m，2H)，5.8(dd，J＝6.2和12.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，7.2-7.4(m，5H)，7.7(d，J＝8.8Hz，2H)，8.2(s bd，2H)，12.2(s bd，1H)下表1包括通式(I)的一些实施例，而表2给出了其物理和光谱特性。
按照与实施例1中所述类似的方式制备化合物1，2，4，5，6，8，9，10，11，12，18，19，20，21，22，23，24，25，27，28，29，30，32，33，34，35，36，37，38和39。
按照与实施例5中所述类似的方式制备化合物16。
按照与实施例3中所述类似的方式制备化合物17。
按照与实施例2中所述类似的方式由化合物25制备化合物26。
表1
表2
生物活性对大鼠进行的止痛试验如K.Hargreaves等在出版物Pain，32.77-88.(1988)中所述测试本发明化合物的止痛活性。
简言之，将大鼠转入实验室，在那里它们在带有栅栏底板的Makrolon笼中保持5只的组以防止食粪癖。在实验结束时，取出水和食物并且给动物称重且适当标记。
每只大鼠通过在后左腿的足底注射接受0.1ml无菌盐水溶液，随后在后右腿接受0.1ml 2％(重量/体积)在无菌盐水溶液中的角叉藻聚糖悬液。
在足底注射角叉藻聚糖和载体后3小时，对每只大鼠通过静脉内以1ml/kg体重的剂量给予溶于无菌盐水血清的测试化合物。然后，在给予化合物后，读取止痛活性值。为了这一目的，将大鼠转入带有玻璃底板的痛觉测量计的甲基丙烯酸酯室。一旦在室内的环境适应期过去(即5分钟后)，在大鼠腿下放置能够产生热刺激的红外线照射灯。在给予所述产品或其载体后15、30、60和120分钟时取值止痛活性读数。
以至少1分钟间隔将预先校准至10安培的热刺激施加在每只后腿上。大鼠对疼痛的反应包括举腿，由此避免了接触底板。同时，红外光自动熄灭，并且装置的数字荧光屏显示按秒计的潜伏时间。
表3示出了按照上述试验测试的本发明某些化合物的止痛活性值。
表3
权利要求
1.通式(I)的吡唑啉衍生物及其药物上可接受的盐，其立体异构体形式，优选其纯的对映体或非对映体形式及其外消旋形式或其任意混合比例的混合物，及其N-氧化物和相应的溶剂合物或水合物 其中R和R1彼此不同并且选自H和 条件是当R1为H且R为 时，X1为被至少一个基团取代的烷基，所述的基团选自卤素、羟基、胺、羧基、羧基烷基、酰基胺和CONH2；任选至少单取代的环烷基；杂环；-OX2； 基团或杂芳基，其任选至少为单取代的；X2为任选被一个或多个取代基取代的烷基，所述的取代基选自包括下列基团的组卤素、羟基、烷氧基；任选至少单取代的环烷基；杂环基；任选至少单取代的芳基或杂芳基；X3和X4可以彼此相同或不同且选自H；卤素；胺；硝基；氰基；任选被一个或多个取代基取代的烷基，所述的取代基独立地选自包括下列基团的组卤素、羟基或烷氧基；-CO2X5；-COX6；-SO2X7；任选至少单取代的芳基或杂芳基；X5为氢或任选被一个或多个取代基取代的烷基，所述的取代基独立地选自卤素、羟基或烷氧基；且X6表示任选被一个或多个取代基取代的烷基，所述的取代基独立地选自卤素、羟基或烷氧基；任选至少单取代的环烷基；杂环基；任选至少单取代的芳基或杂芳基；且X7表示烷基；环烷基；芳基；或任选至少单取代的杂芳基；且条件是当R为H且R1为 时，X1为至少两个碳原子的烷基，它任选被至少一个选自如下的基团取代卤素、羟基、胺、羧基、羧基烷基、酰基胺或CONH2；任选至少单取代的环烷基；杂环基；-OX2基团； 基团或杂芳基，其任选至少为单取代的；X2、X3、X4、X5、X6和X7如上述所定义。
2.根据权利要求1的通式(I)的吡唑啉衍生物及其药物上可接受的盐，其立体异构体形式，优选其纯的对映体或非对映体形式及其外消旋形式或其任意混合比例的混合物，及其N-氧化物和相应的溶剂合物或水合物，其中当R1为H且R为 时，X1为被至少一个选自如下的基团取代的烷基卤素、羟基、胺、羧基、羧基烷基和酰基胺；环烷基；-OX2基团或 基团；X2为烷基；X3和X4可以彼此相同或不同并且选自H；至少任选单取代的芳基；卤代烷基；烷氧基；卤素；硝基；氰基；CO2X5；-COX6和-SO2X7；X5为氢或烷基；X6为任选至少单取代的烷基或芳基；且X7为烷基；且条件是当R为H且R1为 时，X1为具有至少两个碳原子的烷基；-OX2；或任选至少单取代的芳基；以及X2为烷基。
3.根据权利要求1或2的吡唑啉衍生物，其中当R1为H；且R为 时，X1为被至少一个选自如下的基团取代的烷基卤素、羟基、胺、羧基、羧基烷基和酰基胺。
4.根据权利要求1或2的吡唑啉衍生物，其中当R1为H；且R为 时，X1为环烷基。
5.根据权利要求1或2的吡唑啉衍生物，其中当R1为H；且R为 时，X1为-OX2；X2为烷基。
6.根据权利要求1或2的吡唑啉衍生物，其中当R1为H；且R为 时，X1为 以及X3和X4可以彼此相同或不同并且选自H；至少任选单取代的芳基；卤代烷基；烷氧基；卤素；硝基；氰基；-CO2X5；-COX6和-SO2X7；X5为氢或烷基；X6为任选至少单取代的烷基或芳基；且X7为烷基。
7.根据权利要求1或2的吡唑啉衍生物，其中当R为H；且R1为 时，X1为具有至少两个碳原子的烷基。
8.根据权利要求1的吡唑啉衍生物，其中当R为H；且R1为 时，X1为-OX2；X2为烷基。
9.根据权利要求1的吡唑啉衍生物，其中当R为H；且R1为 时，X1为任选至少单取代的芳基。
10.根据权利要求1-3任一项的吡唑啉衍生物，其中X1选自-CH2OH，-(CH2)4-Br， -CH(NH2)-CH3；-CH(NH2)-(CH2)2-COOH；-CH(NHBOC)-(CH2)4(NHBOC)·-CH2CH2COOH。-CH2OCOCH3
11.根据权利要求1、2和4任一项的吡唑啉衍生物，其中X1为环己基。
12.根据权利要求1、2和5任一项的吡唑啉衍生物，其中X2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和新戊基。
13.根据权利要求1、2和6任一项的吡唑啉衍生物，其中X3和X4选自H、氟、硝基、CN、氯甲基、三氟甲基、甲氧基、苯基；X5为H或甲基；X6为甲基或苯基；以及X7为甲基。
14.根据权利要求1、2和7任一项的吡唑啉衍生物，其中当X1为烷基时，它选自乙基和叔丁基。
15.根据权利要求1、2和8任一项的吡唑啉衍生物，其中X2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和新戊基。
16.根据权利要求1、2和9任一项的吡唑啉衍生物，其中X1为三氟甲基苯基。
17.根据上述权利要求任一项的衍生物，其特征在于所述的衍生物选自由下列化合物组成的组*N-甲氧羰基-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-((2-乙酰氧基)乙酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(2-羟基乙酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-乙氧羰基-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-丙氧羰基-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-异丙氧羰基-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*4-氧代-4-[4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺]丁酸；*N-丁氧羰基-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(2-甲基丙酰氧基羰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(5-溴戊酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(2，2-二甲基丙氧羰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(2-羟甲基-2-甲基-3-羟基丙酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(环己烷羰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(2-氨基丙酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*4-氨基-5-氧代-5-[4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺]戊酸；*N-[(2，6-二叔丁氧羰基氨基)己酰基]-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-苯甲酰基-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(联苯-4-羰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(3-氯甲基苯甲酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(4-氰基苯甲酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(4-三氟甲基苯甲酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(4-硝基苯甲酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*4-[4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺]苯甲酸甲酯；*4-[4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺羰基]苯甲酸；*N-(2-三氟甲基苯甲酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(4-甲磺酰基苯甲酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(4-乙酰基-苯甲酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-(4-苯甲酰基-苯甲酰基)-4-(4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；*N-甲氧羰基-4-(4，5-二氢-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺；*N-丙酰基-4-(4，5-二氢-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺；*N-乙氧羰基-4-(4，5-二氢-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺；*N-丙氧羰基-4-(4，5-二氢-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺；*N-异丙氧羰基-4-(4，5-二氢-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺；*N-(2，2-二甲基)丙酰基-4-(4，5-二氢-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺；*N-丁氧羰基-4-(4，5-二氢-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺；*N-(2，2-二甲基)丙氧羰基-4-(4，5-二氢-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺；*N-(4-三氟甲基)苯甲酰基-4-(4，5-二氢-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺；及其药物上可接受的盐。
18.根据权利要求1-17任一项的衍生物，其特征在于它为钠盐的形式。
19.制备根据权利要求1的通式(I)的吡唑啉衍生物的方法，其中R为H且R1为 该方法包括使通式(VII)的化合物 与通式(VIII)的化合物反应X1CO-A(VIII)其中A可以为卤素或-O-COX1；以及X1为具有至少两个碳原子的烷基，它任选被至少一个选自如下的基团取代卤素、羟基、胺、羧基、羧基烷基、酰基胺或CONH2；任选至少单取代的环烷基；杂环基；-OX2基团； 基团或杂芳基，其任选至少为单取代的；其中X2、X3和X4如权利要求1或2中所定义。
20.根据权利要求19的方法，其中所述通式(VIII)的化合物为酸的酰氯或酰溴。
21.根据权利要求19的方法，其中所述通式(VIII)的化合物为氯甲酸酯。
22.根据权利要求19的方法，其中所述通式(VIII)的化合物为酸酐。
23.根据权利要求19-22任一项的方法，包括额外的步骤，其中进行外消旋物的对映体纯化。
24.制备根据权利要求1的通式(I)的吡唑啉衍生物的方法，其中R1为H且R为 该方法包括使通式(III)的化合物 与通式(VIII)的化合物反应X1CO-A(VIII)其中A可以为卤素或-O-COX1；以及X1为被至少一个选自如下的基团取代的烷基卤素、羟基、胺、羧基、羧基烷基、酰基胺或CONH2；任选至少单取代的环烷基；杂环；-OX2基团； 基团或杂芳基，其任选至少为单取代的；X2、X3和X4如权利要求1或2中所定义。
25.根据权利要求24的方法，其中所述通式(VIII)的化合物为酸的酰氯或酰溴。
26.根据权利要求24的方法，其中所述通式(VIII)的化合物为氯甲酸酯。
27.根据权利要求24的方法，其中所述通式(VIII)的化合物为酸酐。
28.根据权利要求24-27任一项的方法，包括额外的步骤，其中进行外消旋物的对映体纯化。
29.根据权利要求1-18中任意项的吡唑啉衍生物，用作药物。
30.药物组合物，包括至少一种根据权利要求1-17任一项的用作药物的吡唑啉衍生物。
31.根据权利要求30的药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1-17任一项的至少一种吡唑啉衍生物和至少一种药物上可接受的稀释剂或佐剂，该药物组合物用作抗炎药。
32.根据权利要求30的药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1-17任一项的至少一种吡唑啉衍生物和至少一种药物上可接受的稀释剂或佐剂，该药物组合物用作止痛药。
33.根据权利要求30-32任一项的药物组合物，其中至少所述的吡唑啉衍生物为盐的形式。
34.根据权利要求33的药物组合物，其中所述的吡唑啉衍生物为钠盐形式。
35.根据权利要求1-17任一项的吡唑啉衍生物在制备用于治疗动物炎症的药物中的应用。
36.根据权利要求1-17任一项的吡唑啉衍生物在治疗动物疼痛中的应用。
37.根据权利要求35和36任一项的应用，其中所述的吡唑啉衍生物为盐的形式。
38.根据权利要求37的应用，其中所述的吡唑啉衍生物为钠盐形式。
39.根据权利要求35-38任一项的应用，其中所述的药物以注射剂形式使用。
40.根据权利要求35-38任一项的应用，其中所述的药物以输液剂形式使用。
41.根据权利要求39-40任一项的应用，其中通过静脉内给予所述的药物。
42.根据权利要求39-40任一项的应用，其中通过腹膜内给予所述的药物。
43.根据权利要求39-40任一项的应用，其中通过皮下给予所述的药物。
44.根据权利要求39-40任一项的应用，其中通过肌内给予所述的药物。
45.根据权利要求35-39任一项的应用，其中所述的药物以眼药水形式使用。
46.根据权利要求35-45任一项的吡唑啉衍生物的应用，其中所述的动物为哺乳动物。
47.根据权利要求46的吡唑啉衍生物的应用，其中所述的哺乳动物为人。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的衍生物及其药物上可接受的盐，其立体异构体形式，优选其纯的对映体或非对映体形式及其外消旋形式或其任意混合比例的混合物，及其N－氧化物和相应的溶剂合物或水合物，本发明涉及获得所述衍生物的方法和含有它们的药物组合物。所述的衍生物用作抗炎药和止痛药。其中R和R
文档编号A61P29/00GK101018771SQ200480043989
公开日2007年8月15日 申请日期2004年9月22日 优先权日2004年7月16日
发明者R·库贝雷斯阿尔蒂森, J·霍莱茨, M·科隆博皮尼奥尔, M·波尔特德波 申请人:埃斯蒂文博士实验室股份有限公司