专利名称：肌萎缩性侧索硬化症(als)或由als引起的疾病的新型治疗药剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗肌萎缩性侧索硬化症(下面，有时也称作ALS)或由ALS引起的症状和/或抑制其发展的药剂。
背景技术：
作为运动神经元疾病之一的ALS，是从手无力、手指运动障碍和上肢束颤等初期症状开始，经过肌萎缩、肌力降低、球麻痹和肌肉束颤，导致呼吸衰竭的疑难病。ALS根据发病部位可分为上肢型、球型、下肢型以及混合型，无论哪一类型都随着其症状的发展侵犯全身的肌肉组织。
ALS的病因还不十分明确，其主要病因有以下5种假说(1)自身免疫说(出现对于Ca通道的自身抗体)、(2)兴奋性氨基酸过多、中毒说(细胞外谷氨酸的增加和谷氨酸的运输障碍)、(3)氧化应激障碍说(Cu/Zn超氧化物歧化酶(SOD)遗传基因异常和自由基引起的神经细胞障碍)、(4)细胞骨架损伤说(神经丝在运动神经细胞中蓄积和包埋体的出现)、(5)神经营养因子缺乏说等。
目前，对抑制ALS的病情发展有效的药品，只批准了抑制谷氨酸能性神经中的谷氨酸传递的利鲁唑(riluzole)。然而，对于利鲁唑，也有有效性不能确认的报道，目前尚没有关于利鲁唑的一致性评价。
并且，如上所述，ALS是最终导致呼吸衰竭的严重疾病，而对这种呼吸机能低下有效的药物，迄今为止还没有报道。例如，作为可以用来治疗ALS的药物进行研究的BDNF(非专利文献1)、RhIGF-1(非专利文献2)、加巴喷丁(非专利文献3、4)和N-乙酰半胱氨酸(非专利文献5)，已发现不能抑制呼吸机能的低下。
然而，下式(I)
(式中，R1表示氢原子、芳基、碳原子数为1～5的烷基或总碳原子数为3～6的烷氧羰烷基，R2表示氢原子、芳氧基、芳硫基、碳原子数为1～5的烷基或碳原子数为1～3的羟烷基，或者R1和R2共同表示碳原子数为3～5的亚烷基，R3表示氢原子、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为5～7的环烷基、碳原子数为1～3的羟烷基、苄基、萘基或苯基、或用选自碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～3的羟烷基、总碳原子数为2～5的烷氧羰基、碳原子数为1～3的烷基硫基、碳原子数为1～4的烷氨基、总碳原子数为2～8的二烷氨基、卤素原子、三氟甲基、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基和乙酰胺基构成的组中的相同或不相同的1～3个取代基取代的苯基)表示的吡唑啉酮衍生物，作为在医药上的用途，已发现有如下几种脑机能的正常化作用(参照专利文献1)、抑制过氧化脂质生成的作用(参照专利文献1)、抗溃疡作用(参照专利文献2)、抑制血糖上升的作用(参照专利文献3)、预防和治疗眼疾病的药剂(参照专利文献4)和治疗肌萎缩性侧索硬化症的药剂(参照专利文献5)等。
然而，在这些各中文献中，虽然暗示或者教导了上述吡唑啉酮衍生物对治疗ALS有用，但对患者的给药方式、给药量以及给药次数等没有具体的说明。而且，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮具有抑制ALS患者呼吸机能低下的效果这一点也没有报道。
一般情况下，在批准追加医药品的效能时，必须在新的临床实验上确认最合适的给药方法。还必须根据给药方法的改变，研究以前没有发现的副作用表现等的可能性，本领域的技术人员难以预测最适宜的给药方法。
非专利文献1The BDNF Study Group(Phase III)，Neurology.，52，1427(1999)非专利文献2Lai EC，et.al.，Neurology，49，1621(1997)非专利文献3Miller RG，et.al.，Neurology，47，1383(1996)非专利文献4Miller RG，et.al.，Neurology，56，843(2001)非专利文献5Louwerse ES，et.al.，Arch Neurol.，52，559(1995)专利文献1欧洲专利公开公报第208874号公报专利文献2特开平3-215425号公报专利文献3特开平3-215426号公报专利文献4特开平07-025765号公报专利文献5国际公开公报WO02/34264号发明内容发明要解决的课题本发明的课题，在于提供一种新的治疗ALS或由ALS引起的症状和/或抑制其发展的药剂。还提供一种对于必须接受治疗的ALS患者，在控制副作用等的表现在最小限度的同时给予治疗上有效量的吡唑啉酮衍生物的方法。
解决课题的手段本发明者为了解决上述课题进行了专心研究，结果发现，2001年6月以来，作为脑保护药(通用名“依达拉奉”、商品名“Radicut”三菱制药株式会社制造销售)上市的医药组合物，通过改变其用法、用量和给药时间，对于治疗ALS或由ALS引起的症状和/或抑制其发展是有用的，直至完成本发明。
图1是表示实施例2的1日给药2安瓿“Radicut 30mg注射液”，第1期给药前～第6期给药终了时12名患者的动脉血二氧化碳分压(PaCO2)变化的图表。
具体实施例方式
本发明涉及以下药剂。
1、用于肌萎缩性侧索硬化症或由肌萎缩性侧索硬化症引起的症状的治疗和/或抑制其发展的药剂，其以由下述通式(I)表示的吡唑啉酮衍生物、或生理学上允许的盐、或其水合物、或溶剂化物作为有效成分，在治疗和/或抑制其发展期间，设置1次或2次以上的1天以上的停药期 (式中，R1表示氢原子、芳基、碳原子数为1～5的烷基或总碳原子数为3～6的烷氧羰烷基，R2表示氢原子、芳氧基、芳硫基、碳原子数为1～5的烷基或碳原子数为1～3的羟烷基，或者R1和R2共同表示碳原子数为3～5的亚烷基，R3表示氢原子、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为5～7的环烷基、碳原子数为1～3的羟烷基、苄基、萘基或苯基、或用选自碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～3的羟烷基、总碳原子数为2～5的烷氧羰基、碳原子数为1～3的烷基硫基、碳原子数为1～4的烷氨基、总碳原子数为2～8的二烷氨基、卤素原子、三氟甲基、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基和乙酰胺基构成的组中的相同或不相同的1～3个取代基取代的苯基。)2、如1中记载的药剂，其中，吡唑啉酮衍生物是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
3、如1或2中记载的药剂，其特征在于，在约7天～约14天的给药期间后，设置停药期。
4、如1～3任一项中记载的药剂，其中，第2次或以后的给药期是约5天～约14天。
5、如1～4任一项中记载的药剂，其中停药期是约14天～约16天。
6、如1～5任一项中记载的药剂，其中，给药期和停药期均为14天。
7、如1或2中记载的药剂，其中，在14天的初次给药期后，在设置了14天的停药期之后，重复以下的给药期和停药期给药期2周，每周5天；接着，停药期14天。
8、如1～7任一项中记载的药剂，其中，当有效成分是吡唑啉酮衍生物时，每1天的给药量为约15～约240mg吡唑啉酮衍生物，当有效成分是吡唑啉酮衍生物的生理学上允许的盐或该吡唑啉酮衍生物或者其盐的水合物或溶剂化物时，每1天的给药量为与约15～约240mg吡唑啉酮衍生物相当的量。
9、如1～8任一项中记载的药剂，其中，当有效成分是吡唑啉酮衍生物时，每1天的给药量为约60mg吡唑啉酮衍生物，当有效成分是吡唑啉酮衍生物的生理学上允许的盐或该吡唑啉酮衍生物或者其盐的水合物或溶剂化物时，每1天的给药量为与约60mg吡唑啉酮衍生物相当的量。
10、如1～9任一项中记载的药剂，其中1天给药1次。
11、如1～10任一项中记载的药剂，其中给药为持续给药。
12、如11中记载的药剂，其中，持续给药是通过点滴进行的静脉内给药。
13、如12中记载的药剂，其中，通过点滴进行的静脉内给药的给药速度是，每1分钟约0.5～约1mg吡唑啉酮衍生物或与该吡唑啉酮衍生物相当的量。
14、如11中记载的药剂，其中，所述持续给药是一种与通过点滴进行的静脉内给药实质上等同的给药方式，在该通过点滴进行的静脉内给药方式中，每1分钟给予约0.5～约1mg的吡唑啉酮衍生物或与该吡唑啉酮衍生物相当的量。
15、如1～14任一项中记载的药剂，其中，肌萎缩性侧索硬化症引起的症状是呼吸机能下降、声音语言障碍、吞咽障碍或手足运动障碍。
16、如1～14任一项中记载的药剂，其中，所述治疗肌萎缩性侧索硬化症或由肌萎缩性侧索硬化症引起的症状和/或抑制其病情发展，是抑制肌萎缩性侧索硬化症中的呼吸机能下降。
17、用于肌萎缩性侧索硬化症或由肌萎缩性侧索硬化症引起的症状治疗和/或抑制其发展的给药方法，其以由下述通式(I)表示的吡唑啉酮衍生物、或生理学上允许的盐、或其水合物、或溶剂化物作为有效成分，在治疗和/或抑制其发展期间，设置1次或2次以上的1天以上的停药期 (式中，R1表示氢原子、芳基、碳原子数为1～5的烷基或总碳原子数为3～6的烷氧羰烷基，R2表示氢原子、芳氧基、芳硫基、碳原子数为1～5的烷基或碳原子数为1～3的羟烷基，或者R1和R2共同表示碳原子数为3～5的亚烷基，R3表示氢原子、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为5～7的环烷基、碳原子数为1～3的羟烷基、苄基、萘基或苯基、或用选自碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～3的羟烷基、总碳原子数为2～5的烷氧羰基、碳原子数为1～3的烷基硫基、碳原子数为1～4的烷氨基、总碳原子数为2～8的二烷氨基、卤素原子、三氟甲基、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基和乙酰胺基构成的组中的相同或不相同的1～3个取代基取代的苯基。)18、如17中记载的给药方法，其中，吡唑啉酮衍生物是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
19、如17或18中记载的给药方法，其特征在于，在约7天～约14天的给药期后，设置停药期。
20、如17～19任一项中记载的给药方法，其中，第2次或以后的给药期是约5天～约14天。
21、如17～20任一项中记载的给药方法，其中，停药期是约14天～约16天。
22、如17～21任一项中记载的给药方法，其中，给药期和停药期均为14天。
23、如17或18中记载的给药方法，其中，在14天的初次给药后，在设置了14天的停药期之后，重复以下的给药期和停药期给药期2周，每周5天；接着，停药期14天。
24、如17～23任一项中记载的给药方法，其中，当有效成分是吡唑啉酮衍生物时，每1天的给药量为约15～约240mg吡唑啉酮衍生物，当有效成分是吡唑啉酮衍生物的生理学上允许的盐或该吡唑啉酮衍生物或者其盐的水合物或溶剂化物时，每1天的给药量为与约15～约240mg吡唑啉酮衍生物相当的量。
25、如17～24任一项中记载的给药方法，其中，当有效成分是吡唑啉酮衍生物时，每1天的给药量为约60mg吡唑啉酮衍生物，当有效成分是吡唑啉酮衍生物的生理学上允许的盐或该吡唑啉酮衍生物或者其盐的水合物或溶剂化物时，每1天的给药量为与约60mg吡唑啉酮衍生物相当的量。
26、如17～25任一项中记载的给药方法，其中，1天给药1次。
27、如17～26任一项中记载的给药方法，其中，给药为持续给药。
28、如27中记载的给药方法，其中，所述持续给药是通过点滴进行的静脉内给药。
29、如28中记载的给药方法，其中，通过点滴进行的静脉内给药的给药速度是，每1分钟约0.5～约1mg吡唑啉酮衍生物或与该吡唑啉酮衍生物相当的量。
30、如27中记载的给药方法，其中，所述持续给药是一种与通过点滴进行的静脉内给药实质上等同的给药方式，在该通过点滴进行的静脉内给药方式中，每1分钟给予约0.5～约1mg的吡唑啉酮衍生物或与该吡唑啉酮衍生物相当的量。
31.如17～30任一项中记载的给药方法，其中，肌萎缩性侧索硬化症引起的症状是呼吸机能下降、声音语言障碍、吞咽障碍或手足运动障碍。
32、如17～30任一项中记载的给药方法，其中，治疗肌萎缩性侧索硬化症或由肌萎缩性侧索硬化症引起的症状和/或抑制其病情发展，是抑制肌萎缩性侧索硬化症中的呼吸机能下降。
本发明的有效成分为上述式(I)所示的吡唑啉酮衍生物，可以通过符合目的的任何方法合成，优选的合成方法例如可能列举欧洲专利公开公报208874号公报中记载的制造方法。
作为本发明的有效成分，也可以使用游离形态的上述式(I)所示的吡唑啉酮衍生物或者上述式(I)所示的吡唑啉酮衍生物的任意生理学上所允许的盐，或其任意的水合物或溶剂化物。
另外，该吡唑啉酮衍生物如在欧洲专利公开公报第208874号公报中所公开的那样存在互变异构体(下式(I’)或(I”))，不用说，这些异构体也可用作本发明药剂的有效成分。
在上述式(I)中，作为R1定义中的芳基，例如可以列举苯基和用甲基、丁基、甲氧基、丁氧基、氯原子和羟基等的取代基取代的苯基等。
作为R1、R2和R3定义中的碳原子数为1～5的烷基，例如可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。
作为R1定义中的总碳原子数为3～6的烷氧羰烷基，例如可以列举甲氧羰甲基、乙氧羰甲基、丙氧羰甲基、甲氧羰乙基、甲氧羰丙基等。
作为R1和R2定义中的碳原子数为3～5的亚烷基，例如可以列举亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、甲基亚丙基、乙基亚丙基、二甲基亚丙基、甲基亚丁基等。
作为R2定义中的芳氧基，例如可以列举苯氧基、对甲基苯氧基、对甲氧基苯氧基、对氯苯氧基、对羟基苯氧基等，作为芳硫基例如可以列举苯硫基、对甲基苯硫基、对甲氧基苯硫基、对氯苯硫基、对羟基苯硫基等。
作为R1和R2的碳原子数为3～5的亚烷基，例如可以列举亚丙基、亚丁基、亚戊基、甲基亚丙基、乙基亚丙基、二甲基亚丙基和甲基亚丁基等。
作为R2和R3定义中的碳原子数为1～3的羟烷基，例如可以列举羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基等。作为R3定义中的碳原子数为5～7的环烷基例如可以列举环戊基、环己基、环庚基等。
在R3定义中，作为苯基取代基中的碳原子数为1～5的烷氧基，例如可以列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基等，作为总碳原子数为2～5的烷氧羰基，例如可以列举甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等，作为碳原子数为1～3的烷基硫基，例如可以列举甲硫基、乙硫基、丙硫基等，作为碳原子数为1～4的烷氨基，例如可以列举甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等，作为总碳原子数为2～8的二烷氨基，例如可以列举二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等。
作为在本发明中使用的式(I)所示的化合物的具体例子，例如可以列举以下所示的化合物，作为优选例可以列举3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮3-甲基-1-(2-甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮3-甲基-1-(3-甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮3-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮3-甲基-1-(3，4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮1-(4-乙基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
3-甲基-1-(4-丙基苯基)-2-吡唑啉-5-酮1-(4-丁基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3-三氟甲基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-三氟甲基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-乙氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮3-甲基-1-(4-丙氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮1-(4-丁氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(2-氯苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3-氯苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-氯苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-溴苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-氟苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3-甲硫基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-甲硫基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮4-(3-甲基-5-氧代-2-吡唑啉-1-基)安息香酸1-(4-乙氧羰基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-硝基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮3-乙基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮1-苯基-3-丙基-2-吡唑啉-5-酮1，3-二苯基-2-吡唑啉-5-酮3-苯基-1-(对甲苯基)-2-吡唑啉-5-酮1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-氯苯基)-3-苯基-2-吡唑啉-5-酮3，4-二甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮
4-异丁基-3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮4-(2-羟乙基)-3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮3-甲基-4-苯氧基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮3-甲基-4-苯硫基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮2，3a，4，5，6，7-六氢-2-苯基吲唑-3-酮3-(乙氧羰甲基)-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1，3-二甲基-2-吡唑啉-5-酮1-乙基-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-丁基-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(2-羟乙基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-环己基-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-苯甲基-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(α-萘基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-甲基-3-苯基-2-吡唑啉-5-酮3-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮1-(4-丁基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-丁氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-氯苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-羟基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3，4-二羟基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(2-羟基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3-羟基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-羟基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3，4-二羟基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-羟基苯基)-3-苯基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-羟甲基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-氨基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-甲氨基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-乙氨基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-丁氨基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-二甲氨基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(乙酰胺基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-氰基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮作为上述式(I)所示的吡唑啉酮衍生物的盐，可以使用酸加成盐或碱加成盐。例如可以使用盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐或磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐或富马酸盐等有机酸盐；钠盐、钾盐、或镁盐等金属盐；铵盐；或乙醇胺或者2-氨基-2-甲基-1-丙醇等有机胺盐等，只要是在生理学上允许的物质，盐的种类没有特别的限定。
作为本发明药剂的有效成分，上述式(I)的化合物或其盐的1种或者2种以上可以直接给患者施用，但优选应提供加入有效成分和药理学上和制剂学上允许的添加物，制成本领域的技术人员公知的形态的制剂。
作为在药理学上和制剂学上所允许的添加物，例如可以使用赋形剂、崩解剂或者崩解助剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂、色素、稀释剂、基剂、增溶剂或者增溶助剂、等渗剂、pH调节剂、稳定剂、喷射剂、和粘接剂等。适合口服的制剂的实例，例如可以列举片剂、胶囊剂、粉剂、细粒剂、颗粒剂、液剂、或糖浆剂等，适合非口服的制剂，例如可以列举注射剂、点滴剂、贴剂或栓剂等。
在适合口服的制剂中，作为添加剂，例如可以使用葡萄糖、乳糖、D-甘露醇、淀粉、或结晶纤维素之类的赋形剂；羧甲基纤维素、淀粉、或羧甲基纤维素钙之类崩解剂或崩解助剂；羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡唑烷酮、或明胶之类粘合剂；硬脂酸镁或滑石之类的润滑剂；羟丙基甲基纤维素、蔗糖、聚乙二醇或二氧化钛之类的包衣剂；凡士林、液体石蜡、聚乙二醇、明胶、高岭土、甘油、纯化水、或硬脂之类的基剂。
适合注射或点滴用的制剂，例如可以使用注射用蒸馏水、生理盐水、丙二醇之类的水性或者能制成用时溶解型注射剂的增溶剂或增溶助剂；葡萄糖、氯化钠、D-甘露醇、甘油之类的等渗剂；无机酸、有机酸、无机碱或有机碱之类的pH调节剂等制剂用添加剂。
需要说明的是，将上述式(I)所示的化合物作为有效成分的脑保护剂(注射液)，由于已经在临床上使用(通用名“依达拉奉”、商品名“Radicut”，三菱制药株式会社制造销售)，作为在本发明的药剂和给药方法中所使用的吡唑啉酮衍生物，可以直接使用上述市售的制剂。
一般情况下，在发现人体某些疾病时，都请医生进行适当的治疗。药物治疗是治疗的一种，可是，对于药物治疗，在疾病治愈之前通常是连续给用药物。对于这种情况，本发明的药剂和给药方法的特征在于，在药物治疗期间，设置了1次或2次以上的1天以上的停药期，即将给药期和停药期作为1个单位，将其重复2次以上。在此，当将给药期和停药期重复2次以上时，其最后一定是停药期，所以不一定必须设置最后的停药期。即例如给药期和停药期重复2次时，是“给药期、停药期、给药期、停药期”，而不设置最后的停药期，在本发明中也包含“给药期、停药期、给药期”。另外，在本发明中，所谓的停药期是不进行给药的时期。
给药期和停药期只要分别是1天以上，则没有特别限制，可以边观察患者的状态边选择最好的期间。并且，各自的期间可以相同，也可以不同。而且，第1次的给药期和停药期与第2次或以后的给药期和停药期可以分别相同也可以不同。例如，可以是1天给药、1天停药、1天给药、1天停药，也可以是1天给药、2天停药、3天给药、4天停药。
在此，作为初次给药期的优选天数，例如可以列举例如1天～约14天，具体的是1天、2天、5天、7天、10天和14天，优选1天、2天、5天、7天和14天，更优选7天和14天，进一步优选14天。第二次或以后的给药期的优选天数，例如为1天～约14天，具体是1天、2天、5天、7天、10天和14天，优选1天、2天、5天、7天和14天，更优选5天和14天，进一步优选14天。停药期的优选天数，例如是1天～约16天，具体的是1天、2天、7天、9天、14天及16天，优选2天、14天和16天，更优选14天和16天，进一步优选14天。作为给药期和停药期的组合特别是优选的组合，例如是在14天的初次给药期后设置14天的停药期，之后重复以下的给药期间和停药期的组合给药期2周，每周5天；接着，停药14天。
有效成分的每日给药量，可根据患者的年龄和状态等条件适当选择。一般情况下，对成人来说，游离状态的吡唑啉酮衍生物的量(有效成分是吡唑啉酮衍生物时，该量是指吡唑啉酮衍生物的量；有效成分是吡唑啉酮衍生物的生理学上允许的盐或该吡唑啉酮衍生物或其生理学上允许的盐的水合物或者溶剂化物时，该量是指与吡唑啉酮衍生物相当的量)优选约15～约240mg，更优选约30～约60mg，进一步优选约60mg。
在给药期，每1天的给药次数没有限制，可以在观察患者状态的同时选择优选的次数。然而，考虑患者的负担等问题，优选每日3次、2次和1次，更优选每日1次。
当给药有效成分时，其给药途径没有特别的限定，口服和非口服给药均可。而且，可以推注给药和持续给药，优选持续给药。持续给药时，例如有点滴静脉内给药、经皮给药，使用舌下含片的口服给药和使用缓释制剂的口服和直肠给药等，优选通过点滴静脉内给药。通过推注给药和通过点滴静脉内给药时，例如适合使用在特开昭63-132833号公报中记载的注射剂。
通过点滴静脉内给药时，优选的给药速度是给药游离形态的吡唑啉酮衍生物的量为约0.5～约1mg/分，换算成时间为约15～约480分，优选约30～约120分，更优选约30～约60分，进一步优选约60分。
所谓“与通过点滴进行的静脉内每1分钟给予约0.5～约1mg的游离形式的吡唑啉酮衍生物这一给药方式实质上等同的给药方式”，只要在药代动力学上实质上等同就可以了。具体的例子有吡唑啉酮衍生物(包含在生理学上允许的盐和其水合物以及溶剂化物)在血浆中的未变化的游离形态的吡唑啉酮衍生物体浓度随时间的变化被认为实质上等同的给药形式。作为这样的给药形式，例如可以列举经皮给药、用舌下含片口服给药和使用缓释制剂的口服和直肠给药等。
作为由ALS引起的症状，例如可以列举呼吸机能下降、声音语言障碍、吞咽困难、或手足的运动障碍等的临床症状，在本发明中可以将呼吸机能下降作为优选的例子举出。这种用语只要和上述的定义一致，应是最广义的解释，不应该拘束于疾患名的异同进行解释。
需要说明的是，是否是相当于ALS的疾病，若是有经验的医师可以较容易地诊断。
另外，作为治疗ALS或由ALS引起的症状和/或抑制其发展的合适的例子，可以例举抑制在肌萎缩性侧索硬化症中的呼吸机能下降。
实施例下面，通过实施例更具体的说明本发明，而本发明的范围不限定于下面的实施例。
实施例1按照ALSFRS-R(Revised ALS Functional Rating Scale，参考文献脑神经，53(4)346-355，2001)给药半年后的有效性评价。
(30mg组)对ALS患者5名，将“Radicut 30mg注射液”(含有依达拉奉30mg，三菱制药(株)制造销售)1安瓿以1天1次、每次30分钟进行静脉内给药，连续进行14天(第1期给药)。第1期结束以后，设置2周的观察(停药)期，之后进行10天(周六、周日、节假日不给药)同样的静脉内给药(第2期给药)。以后重复4次和第2期给药同样的措施(第3～6期给药)。
(60mg组)对ALS患者14名，将上述的“Radicut 30mg注射液”2安瓿以1天1次、每次60分钟进行静脉内给药，连续进行14天(第1期给药)。第1期结束以后，设置2周的观察(停药)期，之后进行10天(周六、周日、节假日不给药)同样的静脉内给药(第2期给药)。以后重复4次和第2期给药同样的措施(第3～6期给药)。
〈ALSFRS-R〉
a)根据累积差的评价方法关于ALSFRS-R根据“给药前”和“给药期”推移的比较，将“第1期给药前”(☆)作为基点，对每位患者进行以下评价。
ALSFRS-R的评价进度表 1)求各差给药前的差＝(☆第1期给药前)-(各给药开始前)给药期的差＝(各期给药前)-(☆第1期给药前)2)求在1)中所求的各差的总和给药前差的总和(记作A)A＝(☆-1))+(☆-2))+(☆-3))+(☆-4))+(☆-5))+(☆-6))
给药期差的总和(记作B)B＝(i-☆)+(ii-☆)+(iii-☆)+(iv-☆)+(v-☆)+(vi-☆)3)求各差的平均值算出在2)中所求出的各差总和的平均值，作为各自的累积差(由于给药前是1)～6)、给药期是i～vi，都是“6个时点”，所以除于6)。
给药前差的累积＝A/6给药期差的累积＝B/64)求各累积差的比例基于3)中求得的各平均值，用下式算出给药前差的累积差(A/6)和给药期的累积差(B/6)的比。
(式)给药期的累积差/给药前的累积差×100即、算出〔累积差的比例(％)＝(B/6)/(A/6)×100〕5)判定标准将4)中求得的“累积差比率”，根据以下的判定标准进行有效性评价。
将比率为50％以下判断为“抑制”、比率大于50％且小于100％判定为“稍微抑制”、比率为100％以上判定为“不变”。
b)根据累积差判定将根据每病例的ALSFRS-R的累积差的判定总结到每个给药组中，结果表示在表2中。抑制率(“抑制”的比例)在30mg组中是20％(1例/5例中)、60mg组中是50％(7例/14例)。
表2
由这些结果可知，在本发明的药剂和给药方法中，确认了抑制表示肌萎缩性侧索硬化症的进展的评价尺度的ALSFRS-R下降的效果。
实施例2通过％FVC和PaCO2进行给药半年后的有效性评价所谓“％FVC”(percent-predicted forced vital capacity)是以％表示的用力肺活量，是作为ALS患者的客观的呼吸机能评价方法通常使用的指标(ALS治疗指南2002)。另外，根据The BDNF StudyGroup(Phase III)，Neurology，52，1427(1999)，ALS患者的％FVC下降率在6个月中是13.8％(安慰剂组)。
(30mg组)对ALS患者4名，将上述的“Radicut 30mg注射液”1安瓿以1天1次、每次30分钟进行静脉内给药，连续进行14天(第1期给药)。第1期结束以后，设置2周的观察(停药)期，之后进行10天(周六、周日、节假日不给药)同样的静脉内给药(第2期给药)。以后重复4次和第2期给药同样的措施(第3～6期给药)。
使用Chestac-11(チェスト株式会社)，对各患者逐一进行测定第1期给药前和第6期给药终了时的％FVC的下降率，平均为9.3％。
(60mg组)对ALS患者12名，将“Radicut 30mg注射液”(含有依达拉奉30mg)2安瓿以1天1次、每次60分钟进行静脉内给药，连续进行14天(第1期给药)。第1期结束以后，设置2周的观察(停药)期，之后进行10天(周六、周日、节假日不给药)同样的静脉内给药(第2期给药)。以后重复4次和第2期给药同样的措施(第3～6期给药)。
和30mg组同样使用Chestac-11(チェスト株式会社)，对各患者逐一进行测定第1期给药前和第6期给药终了时的％FVC的下降率，平均为4.5％。另外，测定二氧化碳分压(PaCO2)。PaCO2的测定，使用血液气体分析装置( バィェルメディカル製バィェル850)对各患者逐一进行测定。
第1期给药前和第6期给药终了后的PaCO2，其值基本相同。此期间的12名患者的PaCO2的变化如图1所示。
从上述结果可知，通过“Radicut 30mg注射液”的给药，ALS患者的％FVC的下降和PaCO2的上升均明显地受到抑制，呼吸机能得以维持。
实施例3 给药半年后的安全性评价测定在实施例2的患者中的临床检查项目。
(测定方法)使用大型多项目自动分析装置(日立制Automatic Analizer7600-020s)，测定给药前后下述各检查项目。从以下所表示的给药前后的值(平均值)，明确看出在本发明药剂的给药方法中，在依达拉奉给药后，临床检查值没有出现异常上升，安全性上也没有问题。
表3
产业上的应用领域本发明的药剂和给药方法，在治疗ALS或由ALS引起的症状和/或抑制其发展上是有用的。根据本发明的药剂和给药方法，可减少给药次数和到医院的次数，可以减轻由于住院而造成的对患者的束缚和患者的负担。
需要说明的是，本申请根据2004年2月9日申请的日本专利申请2004-032420号和2004-032421号，其全部通过引用并入本申请。
权利要求
1.用于肌萎缩性侧索硬化症或由肌萎缩性侧索硬化症引起的症状治疗和/或抑制其发展的药剂，其以由下述通式(I)表示的吡唑啉酮衍生物、或生理学上允许的盐、或其水合物、或溶剂化物作为有效成分，在所述治疗和/或抑制发展期间，设置1次或2次以上的1天以上的停药期 式中，R1表示氢原子、芳基、碳原子数为1～5的烷基或总碳原子数为3～6的烷氧羰烷基，R2表示氢原子、芳氧基、芳硫基、碳原子数为1～5的烷基或碳原子数为1～3的羟烷基，或者R1和R2共同表示碳原子数为3～5的亚烷基，R3表示氢原子、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为5～7的环烷基、碳原子数为1～3的羟烷基、苄基、萘基或苯基、或用选自碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～3的羟烷基、总碳原子数为2～5的烷氧羰基、碳原子数为1～3的烷基硫基、碳原子数为1～4的烷氨基、总碳原子数为2～8的二烷氨基、卤素原子、三氟甲基、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基和乙酰胺基构成的组中的相同或不相同的1～3个取代基取代的苯基。
2.如权利要求1中记载的药剂，其中，吡唑啉酮衍生物是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
3.如权利要求1或2中记载的药剂，其特征在于，在约7天～约14天的给药期后，设置停药期。
4.如权利要求1～3任一项中记载的药剂，其中，第2次或以后的给药期是约5天～约14天。
5.如权利要求1～4任一项中记载的药剂，其中，停药期是约14天～约16天。
6.如权利要求1～5任一项中记载的药剂，其中，给药期和停药期均为14天。
7.如权利要求1或2中记载的药剂，其中，在14天的初次给药期后，设置14天的停药期，然后重复以下的给药期和停药期给药期2周，每周5天；接着，停药期14天。
8.如权利要求1～7任一项中记载的药剂，其中，当有效成分是吡唑啉酮衍生物时，每1天的给药量为吡唑啉酮衍生物约15～约240mg，当有效成分是吡唑啉酮衍生物的生理学上允许的盐或该吡唑啉酮衍生物或者其盐的水合物或溶剂化物时，每1天的给药量是与约15～约240mg吡唑啉酮衍生物相当的量。
9.如权利要求1～8任一项中记载的药剂，其中，当有效成分是吡唑啉酮衍生物时，每1天的给药量为吡唑啉酮衍生物约60mg，当有效成分是吡唑啉酮衍生物的生理学上允许的盐或该吡唑啉酮衍生物或者其盐的水合物或溶剂化物时，每1天的给药量是与约60mg吡唑啉酮衍生物相当的量。
10.如权利要求1～9任一项中记载的药剂，其中每1天给药1次。
11.如权利要求1～10任一项中记载的药剂，其中，给药为持续给药。
12.如权利要求11中记载的药剂，其中，所述持续给药是通过点滴进行的静脉内给药。
13.如权利要求12中记载的药剂，其中，通过点滴进行的静脉内给药的给药速度是，每分钟约0.5～约1mg的吡唑啉酮衍生物或与该吡唑啉酮衍生物相当的量。
14.如权利要求11中记载的药剂，其中，所述持续给药是一种与通过点滴进行的静脉内给药实质上等同的给药方式，在该通过点滴进行的静脉内给药方式中，每1分钟给予约0.5～约1mg的吡唑啉酮衍生物或与该吡唑啉酮衍生物相当的量。
15.如权利要求1～14任一项中记载的药剂，其中，肌萎缩性侧索硬化症引起的症状是呼吸机能下降、声音语言障碍、吞咽障碍或手足运动障碍。
16.如权利要求1～14任一项中记载的药剂，其中，所述治疗肌萎缩性侧索硬化症或由肌萎缩性侧索硬化症引起的症状和/或抑制其病情发展，是抑制肌萎缩性侧索硬化症中的呼吸机能下降。
17.用于肌萎缩性侧索硬化症或由肌萎缩性侧索硬化症引起的症状的治疗和/或抑制其发展的给药方法，其以由下述通式(I)表示的吡唑啉酮衍生物、或生理学上允许的盐、或其水合物、或溶剂化物作为有效成分，在治疗和/或抑制其发展期间，设置1次或2次以上的1天以上停药期 式中，R1表示氢原子、芳基、碳原子数为1～5的烷基或总碳原子数为3～6的烷氧羰烷基，R2表示氢原子、芳氧基、芳硫基、碳原子数为1～5的烷基或碳原子数为1～3的羟烷基，或者R1和R2共同表示碳原子数为3～5的亚烷基，R3表示氢原子、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为5～7的环烷基、碳原子数为1～3的羟烷基、苄基、萘基或苯基、或用选自碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～3的羟烷基、总碳原子数为2～5的烷氧羰基、碳原子数为1～3的烷基硫基、碳原子数为1～4的烷氨基、总碳原子数为2～8的二烷氨基、卤素原子、三氟甲基、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基和乙酰胺基构成的组中的相同或不相同的1～3个取代基取代的苯基。
18.如权利要求17中记载的给药方法，其中，吡唑啉酮衍生物是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
19.如权利要求17或18中记载的给药方法，其特征在于，在约7天～约14天的给药期后，设置停药期。
20.如权利要求17～19任一项中记载的给药方法，其中，第2次或以后的给药期是约5天～约14天。
21.如权利要求17～20任一项中记载的给药方法，其中，停药期是约14天～约16天。
22.如权利要求17～21任一项中记载的给药方法，其中，给药期和停药期均为14天。
23.如权利要求17或18中记载的给药方法，其中，在14天的初次给药后，设置14天的停药期，然后重复以下的给药期和停药期给药期2周，每周5天；接着，停药期14天。
24.如权利要求17～23任一项中记载的给药方法，其中，当有效成分是吡唑啉酮衍生物时，每1天的给药量为约15～约240mg吡唑啉酮衍生物，当有效成分是吡唑啉酮衍生物的生理学上允许的盐或该吡唑啉酮衍生物或者其盐的水合物或溶剂化物时，每1天的给药量是与约15～约240mg吡唑啉酮衍生物相当的量。
25.如权利要求17～24任一项中记载的给药方法，其中，当有效成分是吡唑啉酮衍生物时，每1天的给药量为约60mg吡唑啉酮衍生物，当有效成分是吡唑啉酮衍生物的生理学上允许的盐或该吡唑啉酮衍生物或者其盐的水合物或溶剂化物时，每1天的给药量为与约60mg吡唑啉酮衍生物相当的量。
26.如权利要求17～25任一项中记载的给药方法，其中，1天给药1次。
27.如权利要求17～26任一项中记载的给药方法，其中，给药为持续给药。
28.如权利要求27中记载的给药方法，其中，所述持续给药是通过点滴进行的静脉内给药。
29.如权利要求28中记载的给药方法，其中，通过点滴进行的静脉内给药的给药速度是，每分钟约0.5～约1mg吡唑啉酮衍生物或与该吡唑啉酮衍生物相当的量。
30.如权利要求27中记载的给药方法，其中，所述持续给药是一种与通过点滴进行的静脉内给药实质上等同的给药方式，在该通过点滴进行的静脉内给药方式中，每1分钟给予约0.5～约1mg的吡唑啉酮衍生物或与该吡唑啉酮衍生物相当的量。
31.如权利要求17～30任一项中记载的给药方法，其中，肌萎缩性侧索硬化症引起的症状是呼吸机能下降、声音语言障碍、吞咽障碍或手足运动障碍。
32.如权利要求17～30任一项中记载的给药方法，其中，治疗肌萎缩性侧索硬化症或由肌萎缩性侧索硬化症引起的症状和/或抑制其病情发展，是抑制肌萎缩性侧索硬化症中的呼吸机能下降。
全文摘要
提供在用右式(式中各符号和说明书中记载的意义相同)表示的吡唑啉酮衍生物的用法、用量和给药期间方面具有特征的、治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)或由ALS引起的症状和/或抑制其病情发展的药剂。
文档编号A61P21/00GK1926115SQ20058000446
公开日2007年3月7日 申请日期2005年2月9日 优先权日2004年2月9日
发明者吉野英, 米冈孝友 申请人:三菱制药株式会社