专利名称：细胞特异性的共轭物在治疗胃肠道炎性疾病中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种共轭物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物在患者中用于治疗和预防胃肠道炎性疾病、障碍和病症的用途，当口服给药或当以其它方式递送至胃肠道粘膜(i)优先地蓄积在免疫系统细胞中的大环内酯亚单元和(ii)抗炎药物的共轭物时，其具有低的生物利用度。所述的抗炎药物可以选自一种或多种抗炎皮质甾类或非甾族抗炎药(NSAIDs)。具体地说，本发明的低口服生物利用度的共轭化合物由下式VII表示。特别地，本发明涉及对炎性肠病的长期维持治疗，所述炎性肠病是完全或部分缓解的并对用糖皮质激素或NSAIDs的治疗有效(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎和乳糜泻)。
背景技术：
人炎性肠病(IBD)通常被描述成一种病症，由于肠抗原的异常免疫应答，其存在于遗传易感个体中。人们认为，IBD的发生是由于粘膜免疫系统的破坏导致对内源性抗原反应的减弱所引起的。IBD是慢性的、反复发作的和组织破坏性的一类疾病，其特征在于粘膜T细胞、异常细胞因子生成和细胞炎症的功能异常，其最终导致肠粘膜损伤。在临床上，IBD包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)(Bamford K.D.，FEMS Immunol.Med.Microbiol.，1999，24161-8；Mayer等人Current concept of IBDEtiology and pathogenesis.In“Inflammatory Bowel Disease”，5th edition 2000，Kirsner J B editor.W.B.Saunders Company，pp 280-296)。
克罗恩病是一种病因不明的慢性炎性疾病，其可以影响肠的任何部分。虽然损伤在起始时仅是表面地，但是炎性过程扩展深入到整个肠壁到引流淋巴结。该疾病的进程可以是反复发作的或连续的、轻度的或严重的。它不可能通过切除所涉及到的那段肠来治愈。大多数克罗恩病的患者在某个点进行手术，但是随后通常发生复发，并且持续医学治疗是典型的。
溃疡性结肠炎(UC)也是一种病因不明的慢性炎性疾病，但是它仅影响大肠并且仅限于肠粘膜，除非是在非常严重的情况下。此疾病的进程也可以是反复发作的或连续的、轻度的或严重的。它可以通过全结肠切除术治愈，这在急性严重疾病或慢性持续性疾病的情况下可能是必须的。大多数溃疡性结肠炎的患者进行医药上的处理，而不是通过手术来治疗。
对于严重的克罗恩病的治疗，糖皮质激素类固醇是治疗的选择，但是仅能实现缓解，此后它们应该被停止。如果所述的疾病没有出现令人满意地缓解，糖皮质激素被用来保持控制症状。柳氮磺吡啶被用于不太严重的情况中，尤其是如果所述的疾病涉及到结肠的情况。对于克罗恩病的症状疗法，还使用用于疼痛的镇痛药和用于腹泻控制的阿片制剂。然而，许多患者最终仍需要手术。
对于急性发作的溃疡性结肠炎的治疗，使用糖皮质激素类固醇(泼尼松龙、醋酸氢化泼尼松(prednisolone acetate)或布地奈德)(Mulder CJ and GNTytgat，Aliment.Pharmacol，Yher.1993，7125-30)。实现缓解后，UC还用柳氮磺吡啶治疗以维持缓解。由于从结肠中吸收磺胺吡啶部分，柳氮磺吡啶具有许多副作用(Smolen J.S.et al，The Lancet，1999；353259-266)。最近开发了新药如5-氨基-水杨酸或具有5-氨基水杨酸部分的化合物，它们与柳氮磺吡啶一样有效，但是没有与磺胺吡啶类药物有关的副作用。然而，这些新药也有它们自己的副作用，例如腹泻(Ardizzone S and GB Porro，Drug Saf.2002，25561-82)。
乳糜泻是一种慢性肠道病，其代表对存在于小麦和黑麦蛋白中的谷蛋白的反应，并且导致小肠粘膜的改变和对谷蛋白没有耐药力的患者中造成营养吸收受损。虽然还不知道是否与IBD有关，但是它具有某些共有的症状，例如，炎症细胞的局部浸润，由于结肠组织损伤所造成的吸收不良和营养不良，局部组织中炎症介质的升高。现在，还有许多患者用无谷蛋白的、高蛋白和正常脂肪的饮食进行治疗。然而，一些患者对这种治疗并无效果。这些患者用糖皮质激素如氢化可的松、泼尼松或泼尼松龙进行治疗。由于这样剂量的全身活性的甾族的长期给药会面临引起严重副作用的重大风险，这种治疗最终必须停止。因为这些是具有急性复发的疾病，其可能在长期(几年)减缓后出现并且没有临床征象，因此使用包括给药未改性甾族的维持治疗被证明是不适当的。
国际公开号WO 02/055531 A1，在此整个引入作为参考，其公开了由式I表示的共轭化合物 其中M表示具有在炎症细胞中蓄积(accumulation)性质的大环内酯亚单元，A表示可以是甾族或非甾族的抗炎亚单元，以及L表示连接M和A的连接基分子，(b)它们的药理学上可接受的盐、前药和溶剂合物，(c)它们的制备方法和中间体，和(d)它们在治疗人和动物的炎性疾病和病症中的用途。在WO02/05531中，所述的共轭甾族-大环内酯化合物主要在大环内酯环的N/9a-位上与该甾族亚单元连接。
美国公开的申请2004 0014685，在此整个引入作为参考，其涉及式II表示的化合物，它们的药学上可接受的盐和溶剂合物，它们的制备方法和中间体，以及它们在治疗人和动物的炎性疾病和病症中的用途， 其中M表示具有在炎症细胞中蓄积性质的衍生自大环内酯的大环内酯亚单元(大环内酯部分)，S表示衍生自具有抗炎活性的甾族药物的甾族亚单元，以及L表示连接M和S的连接基分子。US公开的申请20040077612，在此整个引入作为参考，其涉及式III表示的新化合物，它们的药学上可接受的盐和溶剂合物，它们的制备方法和中间体，以及它们在治疗人和动物的炎性疾病和病症中的用途， 其中M表示具有在炎症细胞中蓄积性质的衍生自大环内酯的大环内酯亚单元(大环内酯部分)，V表示抗炎甾族或非甾族亚单元或抗肿瘤或抗病毒的亚单元，以及L表示共价连接M和V的连接基团。
US公开的申请2004 0097434，在此整个引入作为参考，其涉及式IV表示的新化合物，它们的药学上可接受的盐和溶剂合物，它们的制备方法和中间体，以及它们在治疗人和动物的炎性疾病和病症中的用途， 其中M表示具有在炎症细胞中蓄积性质的衍生自大环内酯的大环内酯亚单元(大环内酯部分)，D表示衍生自具有抗炎、止痛和/或退热活性的非甾族药物(NSAID)的非甾族亚单元(非甾族部分)，以及L表示共价连接M和D的连接基团。
国际公开号WO 04/005310 A2，在此整个引入作为参考，其描述了式V的共轭甾族-大环内酯化合物 其中在上面的结构中，符号M表示具有在炎症细胞中蓄积性质的大环内酯亚单元，S表示抗炎甾族亚单元，以及L表示共价连接M和S的连接基。WO 04/005310 A2描述了式II的共轭甾族-大环内酯化合物，其中甾族亚单元通过17α-OH基与大环内酯亚单元在具有脱氧糖胺糖的改性或消除的二甲氨基的大环内酯的C/11或N/9a位连接；还描述了共轭甾族-大环内酯化合物，其中所述的大环内酯亚单元通过大环内酯内酯环的C/6位、或通过克拉定糖的C/4″位、或通过脱氧糖胺糖的C/3′位的胺官能团与所述的甾族相连。
国际公开号WO 04/005309，在此整个引入作为参考，其公开了(a)式VI表示的新共轭化合物 其中M表示具有在炎症细胞中蓄积性质的衍生自大环内酯的大环内酯亚单元(大环内酯部分)，D表示衍生自具有抗炎、止痛和/或退热活性的非甾族药物(NSAID)的非甾族亚单元(非甾族部分)，以及L表示共价连接M和D的连接基团，(b)它们的药理学上可接受的盐、前药和溶剂合物，(c)它们的制备方法和中间体，和(d)它们在治疗人和动物的炎性疾病和病症中的用途。
美国专利申请序列号10/830,858，在此整个引入作为参考，其描述了更进一步的共轭化合物，其具有通过链L与苷元型大环内酯亚单元的N/9a位连接的甾族或非甾族抗炎亚单元D。
目前还没有描述，当通过口服或肠内途径给药(i)免疫细胞特异性的大环内酯化合物与(ii)抗炎皮质类固醇类或非甾族抗炎药(NSAIDs)及其药学上可接受的盐、前药和溶剂合物时，具有低生物利用度的共轭物在维持治疗和预防胃肠道炎性疾病、障碍和病症的复发中的用途。
发明概述本发明涉及胃肠道炎性疾病、障碍和病症的治疗(包括急性阶段治疗和维持治疗)和预防复发的方法，通过给药于需要这种治疗的患者具有低口服生物利用度的式VII的共轭化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物 其中M表示具有在炎症细胞中蓄积性质的大环内酯亚单元，T表示抗炎亚单元，其可以是衍生自具有抗炎、止痛和/或退热活性的非甾族药物(NSAID)的甾族或非甾族(非甾族部分)，以及L表示共价连接M和T的连接基，并持续所述给药至或经过这种障碍的治疗的维持阶段。换句话说，虽然一些NSAID化合物(以未修饰的形式)可以被建议用于治疗肠的这些炎性病症，它们的用途被考虑作为非共轭皮质甾类的替代品。因此，这种用途将局限于该疾病的急性期，并且不会扩展到长期的维持治疗或长期用于预防所述疾病的复发。如果继续使用未修饰的NSAID，那么将增加由于使用NSAID所导致的胃肠道损伤的风险。然而，本发明的上述共轭化合物可以替代标准的糖皮质激素治疗并可以用于长期治疗，而没有(或具有降低的)GI副作用的风险，例如与长期使用非共轭的NSAID有关的那些副作用。不被大量吸收的本发明的NSAID共轭物适合于在预防或延迟复发中用作长期维持治疗。此外，本发明的改性的甾族共轭物同样也不被大量吸收(不同于标准的糖皮质激素)，因此它们表现出全身效应并适于长期治疗，并因此可用于维持治疗以预防或延迟复发。本发明的化合物还比NSAID尤其是在长期治疗中使用的那些NSAID更少可能地损伤肠粘膜，已知肠粘膜的损伤引起胃肠溃疡和肾和呼吸性毒性。未修饰的NSAID的不良副作用已经被认为是在受影响器官中抑制前列腺素的原因，即，胃肠道粘膜。
附图的简要说明
图1A是条形图，表示给药于大鼠模型化合物1、2和3或布地奈德(阳性对照)或载体(阴性对照)后，肉眼观察的损伤评分以测定由TNBS诱导的结肠损害。使用Mann-Whitney测试分析结果的显著性。
图1B是条形图，表示给药于大鼠模型化合物1、2和3或布地奈德(阳性对照)或载体(阴性对照)后，大鼠模型的组织学损伤评分，以测定由TNBS诱导的结肠损害。使用Mann-Whitney测试分析结果的显著性。
图2是条形图，表示给予改变剂量的化合物1或布地奈德(阳性对照)或载体(阴性对照)后，肉眼观察的损伤评分以测定由TNBS诱导的结肠损害。使用Mann-Whitney测试分析结果的显著性。
发明的详细说明本发明通过使用式VII的共轭化合物解决胃肠道炎性疾病、障碍和病症的有效预防和治疗的问题，包括但不限于应激性肠疾病(IBD)，当口服给药时，式VII的共轭化合物表现出低的生物利用度。与标准的糖皮质激素相比，表现出低口服生物利用度的式VII的化合物表现出更低的副作用，因为它们不被胃肠道吸收到体循环中。相对于使用标准的甾族来说，这是一种优点。本发明的式VII的低口服生物利用度的M-L-T共轭物在肠中到达发炎部位，在那里它们发挥抗炎作用，但是因为它们不被吸收，它们不会造成全身性的副作用。因此，式IV的共轭物，其表现出低的口服生物利用度，可以安全地不仅用于所述病的急性期，而且更重要地，可以用于IBD的维持治疗期间；当使用高口服生物利用度的常规甾族和共轭物时，由于长期的治疗，它们并不被需要或不是所述治疗的选择。当疾病部分或完全缓和时，开始治疗的维护阶段。急性期的常规治疗，例如如果5-氨基水杨酸及其衍生物被用作治疗剂，则急性复发持续4-6周，以及如果使用甾族如泼尼松或氢化可的松，则急性复发持续2-3周。通过实验室试验来确定是否对治疗有反应(如检验粪便和血液分析)，这样在开始治疗后确定是否有效。非共轭的NSAIDs对于IBD是非指示的。
因此，本发明提供一种预防和治疗胃肠道炎性疾病、障碍和病症的方法，其包括给予需要的患者有效量的式VII的共轭化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，当通过口服途径给药时其表现出低的生物利用度。
本发明还提供一种预防或延迟对用糖皮质激素治疗有反应的炎性肠病复发(包括维护阶段治疗)的方法，所述疾病例如但不局限于克罗恩病、溃疡性结肠炎和乳糜泻，通过给予患者有效量的表现出低口服生物利用度的式VII的共轭化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物。
在本发明的一种实施方案中，所述的式VII的共轭化合物或其盐、前药或溶剂合物表现出小于10％的口服生物利用度，即，在约0％至约10％之间。
在本发明的另一种实施方案中，所述的式VII的共轭化合物或其盐、前药或溶剂合物表现出小于5％的口服生物利用度，即，在约0％至约5％之间。
在本发明的还有另一种实施方案中，所述的式VII的共轭化合物或其盐、前药或溶剂合物表现出小于2％的口服生物利用度，即在约0％至约2％之间。
本发明还涉及包含至少一种选自通式VII的共轭化合物及其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，以及药学上可接受的载体的药物组合物，所述共轭化合物表现出低的口服生物利用度。
在一种具体的实施方案中，该组合物包含至少一种选自式VII的共轭化合物，所述共轭化合物表现出小于10％的口服生物利用度。在另一种具体的实施方案中，该组合物包含至少一种选自式VII的共轭化合物，所述共轭化合物表现出小于5％的口服生物利用度。在另一种具体的实施方案中，该组合物包含至少一种选自式VII的共轭化合物，其表现出小于2％的口服生物利用度。
此类共轭物的特定特征是它们的低生物利用度，其是由于这些分子的非常高的分子量(＞700)。根据“五分法(rule of five)”(Lipinski C.A.等人，Adv.Drug.Deliv.Rev.，2001，463-26)其被大多数药物所遵循，口服生物利用药物的分子量应小于500。不符合此规则的口服活性药物目前还基本上没有取得成功。此外，式VII的共轭化合物的生物利用度可以根据Caco-2体外模型进行评价，其被认为是预测口服生物利用度的相当好的模型(Yee S and W.W.Day，Applications of Caco-2 cells in drug discovery and development.In“Handbookof drug metabolism”，1999，Woolf T.F.editor，Marcel Dekker Inc.，pp 507-522)。此外，口服吸收的前提是药物在吸收部位处必须以溶液的形式存在。仅囊泡吸收(vesicular absorption)或pynocytosis不需要它。由于式VII的共轭物具有低的水溶性，可以预料通过需要化合物可溶性的传统机理(跨细胞和穿细胞扩散加载体介导的转运)，它们不会被肠吸收。同时，pynocytosis和/或囊泡吸收将使它们能够渗透到肠壁中并具有良好的局部抗炎活性。
特别地，本发明提供一种口服药物组合物，其包含至少一种选自式VII的共轭化合物或它们的药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其在人和兽医学中使用表现出约0％-约10％，优选约0％-约5％，最优选约0％-约2％的口服生物利用度，用于炎性肠病的延迟或预防复发和用于维护阶段治疗，所述炎性肠病包括对用糖皮质激素治疗有反应的那些疾病，例如但不局限于克罗恩病、溃疡性结肠炎和乳糜泻。
式VII的共轭物本发明的一方面，式VII的低口服生物利用度的共轭物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂合物，表示在下面 其中M表示大环内酯亚单元，其选自12-、14-、15-、16-、17-和18-元内酯环分子，其中″元″是指内酯环中碳原子或杂原子的数目，所述的大环内酯具有在介导炎性免疫应答的哺乳动物免疫系统细胞内蓄积的性质，T表示抗炎亚单元，其可以是衍生自具有抗炎、止痛和/或退热活性的非甾族药物(NSAID)的甾族或非甾族(非甾族部分)，L表示共价连接M和T的连接基。
在优选的实施方案中，本发明涉及由式VII表示的化合物及其盐、前药和溶剂合物的用途，其中M具体地表示14-或15-元内酯环大环内酯亚单元，最优选由式VIII表示
其中(i)Z和W独立地是 或化学键，其中Rt和Rs独立地是H或烷基(优选甲基或H)；RM是OH、ORp、烷氧基或取代的烷氧基(顺式或反式构型或其混合物)RN是H、Rp、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基或-C(＝X)-NRtRs；和X是O或S；条件是Z和W不能同时是 或化学键，(ii)U和Y独立地是H、卤素、烷基或羟烷基(优选是H、甲基或羟甲基)；(iii)R1是羟基、ORp、-O-S2或＝O；(iv)S1是H或下式的C/5位的糖部分(例如，脱氧糖胺(desozamine)基团)
其中R8和R9两个都是氢或一起形成化学键，或R9是氢和R8是-N(CH3)Ry，其中Ry是Rp、Rz或-C(＝O)Rz，其中Rz是氢或环烷基(优选环己基)或烷基(优选C1-C7烷基)或链烯基(优选C2-C7-链烯基)或炔基(优选C2-C7-炔基)、芳基或杂芳基或被C2-C7烷基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基、芳基或杂芳基取代的烷基(Ry优选是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、-C(＝O)CH3、-CH2-苯基或环己基)；R10是氢或Rp；(v)下式的S2糖部分(例如，是克拉定糖基(cladinosyl)基团) 其中R3’可以是H或甲基，并且R11是氢或Rp，或O-R11是与R12以及与C/4″碳原子一起形成＞C＝O或环氧基的基团；R12是氢、烷基、烷基-Rp、Rp，或R12是与O-R11以及与C/4″碳原子一起形成＞C＝O或环氧基的基团；(vi)R2是H、羟基、ORp基团、烷氧基(优选C1-C4烷氧基，最优选甲氧基)或取代的烷氧基；(vii)A是H或甲基；(viii)B是甲基或环氧基；(ix)E是H或卤素(优选氟)；(x)R3是羟基、ORp基团或烷氧基(优选C1-C4烷氧基，最优选甲氧基)、取代的烷氧基，或R3是可以与R5结合形成“桥接(bridge)”(例如，环状碳酸酯或氨基甲酸酯)的基团，或如果W或Z是 ，则R3是可以与W或Z结合形成“桥接”(例如，环状碳酸酯)的基团；(xi)R4是C1-C4烷基(优选甲基)；(xii)R5是H、羟基、ORp基团、C1-C4烷氧基、取代的烷氧基或R5是可以与R3结合形成桥接(例如，环状碳酸酯或氨基甲酸酯)的基团；
(xiii)R6是H或C1-C4烷基(优选甲基或乙基)；其中所述的亚单元M具有连接部位，M通过该连接部位与亚单元T通过连接基团L连接；所述的连接部位是下列的一个或多个a)位于大环内酯环上的任何活性羟基、氮、或环氧基，糖部分S1，糖部分S2，或当S1和/或S2裂开时是苷元氧或氮；b)位于Z或W上的活性＞N-RN或-NRtRs或 基团；c)位于R1、R2、R3和R5任何一个处的活性羟基；d)可以首先被衍生化成羟基或-NRtRs基团，然后与K连接的任何其它基团(例如， )，其中K是连接基分子L的一部分。
一个或多个Rp基团可以独立地存在于式VIII的大环内酯亚单元中，其中Rp表示保护基，其可以选自烷基(优选甲基)，烷酰基(优选乙酰基)，烷氧基羰基(优选甲氧基羰基或叔丁氧基羰基)，芳基甲氧基羰基(优选苄氧基羰基)，芳酰基(优选苯甲酰基)，芳烷基(优选苄基)，烷基甲硅烷基(优选三甲基甲硅烷基)或烷基甲硅烷基烷氧基烷基(优选三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)。
式VIII的半糖苷配糖基(semiglycone)化合物也是优选的，其中R1是羟基，S1是该式的糖部分(R10、R8、R9如前所定义) 式VIII的半糖苷配糖基化合物也是优选的，其中S1是H，R1是O-S2，其中S2是该式的糖部分(R3、R11和R12如前所定义)
式VIII的苷元化合物也是优选的，其中S1是氢，R1是羟基。
连接基LL可以是选自由式IXA或IXB表示的连接基团IXA X1-(CH2)m-X2或IXB X1-(CH2)m-Q-(CH2)n-X2其中X1选自-CH2、-CH2-NH-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、＝N-O-、-OC(＝O)NH-或-C(＝O)NH-；X2选自-NH-、-CH2-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)-、-O-或-OC(＝O)-；Q是-NH-或-CH2-；其中每个-CH2-或-NH-基团任选被C1-C7-烷基、C2-C7-链烯基、C2-C7-炔基、C(＝O)Rx、C(＝O)ORx、C(＝O)NHRx取代，其中Rx可以是C1-C7-烷基、芳基或杂芳基；符号m和n独立地是0-8的整数条件是如果Q＝NH；则n不能是0。
连接基团的上述定义优选不仅是针对NSAIDS和式VIII的大环内酯的共轭物，而且针对式VII中的任何共轭物。也可以使用其它连接基团，只要它们提供必要的间隔基。优选的连接基分子是具有1-20个碳原子的那些(不包括链中的杂原子)，其中具有2-10个碳原子的那些是最优选的。L与大环内酯部分的连接可以通过9a位上的环氮原子，或者通过11位和6位上的羟基，或者通过脱氧糖胺糖部分的2’羟基或3’氨基，或者通过克拉定糖的4″羟基，或者如果该M部分是苷元或缺少脱氧胺和克拉定糖基团之一，则通过在大环内酯环的5位或3位生成的OH基团来实现。该连接基可以用来连接式VII的一个亚单元与式VII的另一个亚单元，这一点在本领域中是公知的。例如参见美国专利6,297,260，其整个引入作为参考，尤其是它的权利要求1和在此所述的NSAIDs部分的具体列表以及用于将它们与氮氧化物基团连接在一起的间隔基或连接基。
亚单元TT表示衍生自非甾族抗炎药(NSAID)的非甾族亚单元，或代表可由子结构IX表示的甾族亚单元
其中Ra和Rb彼此独立地是氢或卤素；Rc是羟基、烷氧基(优选甲氧基)、取代的烷氧基、烷基、硫代氨甲酰基、氨基甲酰基，或与链L的X2连接的化合价键；Rd和Re彼此独立地是氢、羟基、甲基或C1-C4烷氧基(优选甲氧基或正丙氧基)，或Rd和Re中的每个基团与另一个基团或与链L的X2连接的化合价键形成1，3-二氧戊环每个基团与另一个基团形成1，3-二氧戊环(任选被烷基或链烯基单-或二-取代)(优选2，2-二甲基或2-单丙基或反-丙烯基环)；Rf是氢、羟基、氯或与它所连接的碳原子一起形成酮基＝O；Rj是氢或氯以及它们的药理学上可接受的盐、前药和溶剂合物。
本发明还包括在WO 94/14834中公开的甾族亚单元，在此整个引入作为参考，其中基团＞CH-C(＝O)-Rc被基团＞CH-S(O)n-Rc代替，其中n是0-2的整数。参见WO 94/14834，尤其是第2-3页。
更一般地说，作为本发明的甾族亚单元的来源使用的甾族，包括但不局限于，皮质类固醇类(如糖皮质激素和盐皮质激素)和雄激素。皮质类固醇类的非限制性例子包括氢化可的松、可的松、氯倍他索、氢化可的松、氟氢可的松、氟氢缩松、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟可龙、氟米龙、泼尼松、泼尼松龙、6-α-甲泼尼龙、曲安西龙、阿氯米松、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、地塞米松、安西奈德、可的伐唑、地奈德、去羟米松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯缩松和二氯松、氟泼尼定、氟替卡松、哈西奈德、甲泼尼松、甲泼尼龙、帕拉米松、泼那唑啉、泼尼立定、替可的松、曲安西龙，以及其酸衍生物，例如，乙酸盐、丙酸盐、二丙酸盐、戊酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、间磺基苯甲酸盐(metasulphobenzoate)、叔丁乙酸盐和半琥珀酸盐。
在式VII中，措辞“非甾族亚单元”表示衍生自非甾族抗炎药(NSAIDs)以及其它具有抗炎、抗过敏性和免疫抑制性质药物的亚单元，例如醋氯芬酸、阿西美辛、对乙酰氨基酚、醋氨沙洛、乙酰基-水杨酸、乙酰水杨酰(acetyl-salicylic)-2-氨基-4-甲基吡啶-酸、5-氨基乙酰基水杨酸、阿氯芬酸、氨洛芬、氨芬酸、阿尼利定、硫唑嘌呤、苄达酸、苯_洛芬、柏莫洛芬、α-没药醇、溴芬酸、5-溴水杨酸乙酸盐、溴水杨醇、布氯酸、布替布芬、卡洛芬、CC 1088(Celgene)、CC 5013(Celgene)、CDC 801(Celgene)、塞来考昔、色甘酸盐(chromoglycate)、桂美辛、西潘茶碱(GlaxoSmithKline)、环氯茚酸、氯吡酸、COX-189(Novartis)、环孢霉素A、双氯芬酸钠(sodium diclofenac)、二氟尼柳、地他唑(ditazol)、苯乙氨茴酸(enfenamic acid)、依托度酸、依托芬那酯、艾托考昔(Merck)、联苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非诺洛芬、芬替酸、非普地醇、FK-506、氟芬那酸、氟尼辛、氟诺洛芬、氟比洛芬、安胃灵、水杨酸羟乙酯、异丁芬酸、布洛芬、异丁普生、吲哚美辛、吲哚洛芬、三苯唑酸、伊索克酸、伊索昔康、JTE-522(日本烟草公司)、酮洛芬、酮咯酸、L-745337(Merck)、来氟米特、氯诺昔康、洛索洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、美沙拉秦(mesalamine)、美沙拉秦(mesalazine)、甲氨蝶呤、甲嗪酸、莫苯唑酸、孟鲁司特、麦考酚酸、萘普生、尼氟酸、奥沙拉秦、奥沙西罗、奥沙普秦、羟布宗、帕沙米特、哌立索唑、苯基-乙酰基-水杨酸酯(salicylate)、保泰松、水杨酸苯酯、茶碱、吡拉唑酸、吡罗昔康、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、瑞帕霉素、罗非考昔、醋水杨胺、水杨酰胺-O-乙酸、水杨酰硫酸酯、水杨苷、水杨酰胺、双水杨酯、舒林酸、柳氮磺吡啶、舒洛芬、琥布宗(suxibutazone)、替诺昔康、沙利度胺、四氟沙利度胺(tetrafluorthalidomide)、噻洛芬酸、噻拉米特、替诺立定、托芬那酸、托美丁、托莫普罗、托匹星、伐地考昔(Searle)、联苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬、佐美酸、扎鲁司特。
其它的一般NSAID结构和具体的NSAID化合物在美国专利6,297,260中公开，在此整个引入作为参考(尤其是在它的权利要求1的通式中和文中所包含的NSAIDs的具体列表的详述以及在权利要求3中，在国际专利申请WO 01/87890中公开的thiazulidene NSAIDs，同样在此整个引入作为参考。
优选的NSAIDs是乙酰水杨酸、吲哚美辛、萘普生、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、舒洛芬、氟尼辛、双氯芬酸钠、氟芬那酸、茶碱、甲氯芬那酸、甲芬那酸和托美丁。
可以在本发明中使用的式VII的具体共轭物是化合物1 化合物2 化合物3
化合物4 化合物5
化合物6 化合物7
化合物8 化合物9 化合物10
化合物11 化合物12 式VII的共轭物的合成通常，式VII的化合物可以用下列方法获得链L的一端首先与大环内酯亚单元M连接，然后该链的另一端与亚单元T连接；或者，链L的一端首先与亚单元T连接，然后该链的另一端与大环内酯亚单元M连接，或者最后，链L的一个部分与大环内酯亚单元M连接，而该链的另一部分与亚单元T连接，然后该链部分的端点化学连接以形成链L。
本领域熟练技术人员可以理解，在式VII化合物的制备过程中，使用被保护的中间体的衍生物是理想的。官能团的保护和脱保护可以通过本领域已知的方法进行。羟基或氨基可以用任何羟基或氨基保护基进行保护，例如，如Green T.W.；Wuts P.G.M.Protective Groups in Organic SynthesisJohnWiley and Sons，New York，1999中所述。氨基保护基可以通过常规技术除去。例如，酰基，如烷酰基、烷氧基羰基和芳酰基，可以通过溶剂解除去，例如，通过在酸性或碱性条件下进行的水解。芳基甲氧基羰基(例如，苄氧基羰基)可以通过在催化剂如钯/炭存在下的氢解来分开。
或者，式VII的共轭化合物可以通过国际公开号WO 02/055531、WO04/005310和WO 04/005309以及克罗地亚专利申请HR 20030324(及其美国同族专利，美国申请系列号10/830,858)中所述的方法进行制备，其每个在此整个引入作为参考。
定义下列定义用于说明和定义在描述本发明中所使用的各种术语的含义和范围。
包含在式中的粗体键在此表示纸平面上方的键；破折号所画的键表示在纸平面下方的键，而虚线表示可以在纸平面上方或在纸平面下方的化学键。平行的实线和虚线表示单键或双键。除在此另有明确说明外，下列术语被认为具有下面所述的含义″烷基″是指直链或支链的1-10个碳原子的饱和一价烃基，更优选1-6个碳原子，优选的直链或支链烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。甲基是最优选的。烷基可以被1-5个取代基取代，所述的取代基包括卤素(优选氟或氯)，羟基，烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)，酰基，酰胺基，氰基，氨基，N-(C1-C4)烷基氨基(优选N-甲基氨基或N-乙基氨基)，N，N-二(C1-C4-烷基)氨基(优选二甲氨基或二乙氨基)，芳基(优选苯基)或杂芳基，硫代羰基氨基，酰氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨酰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基碳酰氧基，芳基，杂芳基，芳氧基，芳氧基芳基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基取代的烷基，羧基-环烷基，羧基取代的环烷基，羧基芳基，羧基取代的芳基，羧基杂芳基，羧基取代的杂芳基，羧基杂环基，羧基取代的杂环基，环烷基，环烷氧基，杂芳氧基，杂环氧基和氧基羰基氨基。这些取代的烷基在本发明“烷基”的定义范围内。本发明的烷基定义适用于带烷基部分的其它基团如烷氧基。
″链烯基″是指直链或支链的2-10个碳原子、优选2-6个碳原子的具有至少一个碳-碳双键的一价烃基。链烯基可以被如烷基一样的相同基团取代，这些任选取代的链烯基包括在术语“链烯基”的范围之内。乙烯基、丙烯基、丁烯基和环己烯基是优选的。
″炔基″是指直链或支链的一价烃基，其具有2-10个碳原子，优选2-6个碳原子，并且含有至少一个并且优选不超过三个碳-碳三键。炔基可以被如烷基一样的相同基团取代，并且所述的取代基团在本发明的炔基定义范围之内。乙炔基、丙炔基和丁炔基是优选的。
″环烷基″是指具有3-8个碳原子并且具有任选与芳基或杂芳基稠合的单环的环状基团。所述的环烷基可以如下面″芳基″所指的那样被取代，并且所述的取代的环烷基在本发明的″环烷基″定义的范围之内。优选的环烷基是环戊基和环己基。
″芳基″是指具有6-14个碳原子的不饱和芳香族碳环基团，其具有一个单环如苯基或多稠合环如萘基。芳基可以任选进一步与脂肪族基团或芳基稠合，或者可以被一个或多个取代基取代，所述的取代基例如是卤素(氟、氯和/或溴)、羟基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基或芳氧基，C1-C7烷硫基或芳硫基，烷基磺酰基，氰基或伯氨基或非伯氨基。
″杂芳基″是指单环或双环芳香族烃环，其具有2-10个碳原子和1-4个杂原子，如O、S或N。所述的杂芳基环可以任选与另一个杂芳基、芳基或脂肪族环状基团稠合。这种类型的实例是呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吲哚、吡啶、_唑、噻唑、吡咯、吡唑、四唑、嘧啶、吡嗪和三嗪，其中呋喃、吡咯、吡啶和吲哚是优选的。该术语包括被如上面芳基所指定的相同取代基所取代的基团。
″杂环基″是指饱和或不饱和的、具有单或多环的基团，其具有1-10个碳原子和1-4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中在稠环体系中，所述的其它一个或多个环可以是芳基或杂芳基。杂环基可以被如烷基所规定的那些取代基所取代，因此取代的杂环基在本发明杂环基的范围之内。
″卤素″是指卤原子，其可以是氟、氯或溴(最优选氟或氯)。
术语″盐″可以包括酸加成盐或游离碱的加成盐。可以使用以制备药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括但不局限于衍生自无毒无机酸，如硝酸、磷酸、硫酸或氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸的盐，以及衍生自无毒有机酸，例如脂肪族单羧酸和脂肪族二羧酸，苯基取代的链烷酸，羟基链烷酸，烷二酸，芳香酸，脂肪族和芳香族磺酸，以及乙酸，马来酸，琥珀酸或柠檬酸的盐。这些盐的非限制性例子包括萘二磺酸盐、苯磺酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还可以考虑氨基酸如精氨酸等的盐，以及葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐(例如，参见BergeS.M.等人“Pharmaceutical Salts，”J.of Pharma.Sci.，1977；661)。
所述碱性化合物的酸加成盐通过如下制备将游离碱形式与足量的所需酸接触，以常规方式生成盐。游离碱形式通过如下进行再生所述盐形式与碱进行接触，然后以常规方式分离该游离碱。游离碱形式与它们各自的盐在某些物理性质上有些不同，例如在极性溶剂中的溶解度，但是对本发明的目的来说，所述盐在其它方面与它们的各种游离碱形式是相同的。
药学上可接受的碱加成盐是与金属或胺例如碱金属和碱土金属或有机胺形成的盐。用作阳离子的金属的实例是钠、钾、镁、钙等。合适的胺的实例是N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。
所述酸性化合物的碱加成盐通过如下制备将游离酸形式与足量的所需碱接触，以常规方式生成盐。所述的游离酸形式可以通过如下方法进行再生将该盐形式与酸接触，然后分离该游离酸。
在本发明的组合物中使用时，措词″药学上可接受的″是指这些组合物的分子实体以及其它组分，其在生理学上是可容许的，并且当给予哺乳动物(例如，人)时不会典型地产生不良反应。优选地，在此所使用的术语″药学上可接受的″是指通过联邦或州政府的管理机构所批准的，或者列于美国药典或其它通常认可的药典上的，供哺乳动物，更特别是人使用的。
在本发明的药物组合物中使用的术语″载体″是指稀释剂、赋形剂或介质，其与活性化合物一起给药。这些药物载体可以是无菌液体，例如水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液和油类，包括石油、动物油、植物油或合成油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。然而，由于美金刚是非常可溶的，因此水溶液是优选的。合适的药物载体描述在Remington’sPharmaceutical Sciences”by E.W.Martin，18th Edition中。本发明特别优选的是适合于立即释放的载体，即，在短时间如60分钟或更短时间内释放大多数或所有的活性组分，并且尽可能快速地将药物吸收。
本发明还包括式VII化合物的前药，即，当给予哺乳动物患者时，其在体内释放出式(VII)的活性母体药物的化合物。式VII的化合物的前药通过如下制备将存在于式VII化合物中的官能团以这样一种方法修饰，以致于这种修饰可以在体内被裂解以释放所述的母体化合物。前药包括这样的式VII化合物，其中式VII化合物的羟基、氨基或羧基与任何可在体内裂解以分别再生该游离的羟基、氨基或羧基的基团键合。前药的实例包括，但不局限于式VII化合物或任何其它衍生物的酯(例如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)，其当达到生理pH值时或通过酶作用被转化为活性母体药物。
本发明还包括式VII化合物的溶剂合物或它们的盐。优选的溶剂合物是水合物。
式VII的化合物具有一个或多个手性中心，并且根据各个取代基的性质，它们还可以具有几何异构体。在空间原子排列不同的异构体被称为″立体异构体″。彼此非镜像的立体异构体被称为″非对映异构体″，不能重叠的可彼此成为镜像的那些被称为″对映异构体″。当化合物具有一个手性中心时，一对对映异构体是可能的。对映异构体可以通过它的不对称中心的绝对构型进行表征，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序法则描述，或者通过这样的方式，其中该分子旋转平面偏振光并被称为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)来描述。手性化合物可以以单独的对映异构体或对映异构体的混合物的形式存在。含有相同比例对映异构体的混合物被称为″外消旋混合物″。本发明包括式VII化合物的所有各种异构体。在本发明的说明书和权利要求书中，具体化合物的描述或命名包括单独的对映异构体及其混合物、外消旋或非外消旋的。测定立体化学和拆分立体异构体的方法是本领域公知的。
本发明还包括顺式-反式的立体异构体，及其混合物，当遇到肟或相似的基团存在时。将与肟的末端双键连接的原子之一所连接的最高Cahn IngoldPrelog优选级(priority)的基团，与肟的羟基相比较。如果所述的肟羟基与最高优先级的基团位于通过C＝N双键的参考面的相同一侧，那么该立体异构体被称为Z(zusammen＝共同的)或顺式；另一个立体异构体被称为E(entgegen＝相反的)或反式。
″药学上可接受的赋形剂″是指可在制备药物组合物中使用的赋形剂，其通常是安全的、无毒的并且在生物学上以及其它方面没有不希望的副作用的赋形剂，其包括对兽医使用以及人药用可接受的赋形剂。在本申请中使用的″药学上可接受的赋形剂″包括一种和多种这样的赋形剂。
″低口服生物利用的″和″低口服生物利用度″是指式VII的共轭物在通过口服、肠内或其它粘膜递送给药后表现出的生物利用度，其导致小于10％，优选小于5％，以及最优选小于2％的所给予的药物通过胃粘膜吸收进入到血液或血浆中。
病状、疾病或病症的″治疗″包括(1)在受病状、疾病或病症所折磨或易受其感染的、但还没有遭受或表现出所述病状、疾病或病症的临床或亚临床症状的哺乳动物中预防或延迟病状、疾病或病症的临床症状的出现，(2)抑制病状、疾病或病症，即阻止、减少或延迟疾病的发生或其复发(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状，或(3)减轻疾病，即引起病状、疾病或病症或其至少一种临床或亚临床症状的退化。
所治疗患者的好处或者是统计上显著的或至少对患者或医生来说是看得见的。
有许多因素是不能很容易地被定义的。它们包括-疾病的类型，例如溃疡性结肠炎或克罗恩病-由临床参数定义的疾病的严重程度-遗传药理学的原因(例如，对糖皮质激素治疗有反应性)患者对治疗的反应性通过在急性期使用的所选药物是否引起如下所述的一种或多种临床征象和症状的减轻来进行评价。
在本发明的上下文中，″预防″是指用于预防所述疾病症状的复发或者是结肠炎症的任何测量(例如炎症的标记)而进行的维持治疗。例如，预防可在自发地形成IBD的动物(例如IL-10有缺陷的小鼠，TNFΔARE或SAMP1/Yit小鼠)中被说明，并包括所治疗动物中避免或延迟发病(与未经治疗的对照组相比)。
″减轻″亚临床症状的一种实例是，在治疗的个体中观察到分泌促炎细胞因子或淋巴因子的免疫细胞数目的减少或编码这些淋巴因子或细胞因子的mRNA的减少。
″维持治疗″是指对所述疾病、障碍或病症在下列期间的治疗，在所述疾病、障碍或病症的一种或多种症状得到缓解(全部或部分)后至直到所述疾病下一次突然发作为止。部分缓解是指通常与所述疾病状态有关的一种或多种症状的消失或减轻。急性期的标志包括症状如恶心、腹泻、呕吐、发烧、腹部压痛、疼痛、抽筋，在一些情况中包括贫血和营养不良病征。可能出现肛瘘。粪便可能是带血的或可能发生隐性出血，并可以通过试验确定。白细胞适度增加，沉降速率经常升高并且可以用于监测从活性期到减缓期的过渡。在急性期可能发生低钾血症、低清蛋白血症和低血钙症。腹部X-射线检查和钡灌肠法被用来查找粘膜损伤和发炎组织；CT扫描和超声可用于相同的目的。一旦异常症状预先确定，就开始进行维持治疗以恢复到正常值。急性期治疗通常持续2-6周，取决于患者和所使用的治疗。包括在维持阶段期间给予本发明化合物的维持治疗的期间长度典型地由诱导减缓一直持续到出现疾病突然发作为止或如果疾病被控制的话直到无限期为止。也许，在充分的疾病控制的几年后，也许可以停止给予本发明的化合物，但是应小心观察疾病症状的再现。
″反应者″是指患者，其预先对溃疡性结肠炎或克罗恩病的治疗有反应，该治疗包括给予特定数量的特定活性药物(或活性药物的组合)。
″患者″是指哺乳动物，优选人或家畜，更优选人。
″治疗有效量″是指化合物的数量，其当给予哺乳动物用于治疗病状、障碍或病症时，足以对这种治疗起作用。″治疗有效量″将随化合物、疾病及其严重程度以及所治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体状态和反应而改变。
胃肠道障碍和病症如乳糜泻和炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)的症状和病征包括疼痛、腹泻、便秘、直肠出血、发烧和关节疼痛、吸收不良、长期维生素和营养不足。
亚临床症状包括，但不限于，炎症的诊断标记，其可以在临床症状表现之前出现。亚临床症状的一种类型是免疫症状，例如在促炎淋巴样细胞的器官或组织中侵入或积蓄，或局部或外围存在活化的促炎淋巴样细胞和/或存在促炎淋巴因子或细胞因子分布，或释放其它炎症介质。虽然跟踪这些参数并不是常规临床实践的一部分，但是报道了呼出的氧化氮(Koek G.H.等人，Respir.Med.，2002，96530-5)，以及可以通过测量乳果糖和鼠李糖的尿排泄来检测的肠炎症诱导的渗透性增加来预测非活性克罗恩氏病的复发(Amott I.D.等人，Scan.J.Gastroentero.，2000，351163-9)。类似地，粪便α1-抗胰蛋白酶排泄物也被用来评价炎性肠病(Becker K.等人，Eur.J.Med.Res.，1998，365-70)。
药物组合物可以理解，本发明所使用的药物组合物可以以口服或肠内给药(或其它粘膜给药)的悬浮液、胶囊或片剂的形式存在，其可以以常规方式使用一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂进行配制。
最优选的口服组合物是减缓、延迟或定位释放(例如，肠尤其是结肠释放)的片剂或胶囊。这种释放曲线可以在不限于使用包衣的情况下获得，所述的包衣耐胃中的条件但是在已经被确认为损伤或炎症部位的结肠或胃肠道的其它部分中释放所述的物质。或者通过减缓崩解的包衣可以获得缓释。或者，通过选择一种或多种合适的包衣，两条(缓释和定位释放)曲线可以合并在一种单一的制剂中。这些制剂构成本发明的其它特点。
缓释和/或肠溶包衣的口服制剂的合适组合物包括片剂膜，其涂覆有耐水性的、pH敏感的、被肠液消化或乳化的或当润湿时以缓慢但有规律的速度脱落的材料。合适的包衣材料包括，但不局限于，羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、醋酞纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸及其酯的聚合物，及它们的组合。可以使用增塑剂例如，但不局限于聚乙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯和蓖麻油。还可以使用颜料来对该薄膜染色。通过使用载体如可可脂、栓剂基质如Suppocire C和Suppocire NA50(由GattefosséDeutschlandGmbH，D-Weil am Rhein，Germany提供)以及其它通过氢化棕榈油和棕榈仁油(C8-C18甘油三酸酯)的酯交换，甘油和特定的脂肪酸的酯化，或聚糖基化甘油酯和whitepsol(含添加剂的氢化植物油衍生物)获得的Suppocire型赋形剂。通过使用本发明合适的活性化合物以及用于悬浮液的溶剂或赋形剂，配制得到灌肠剂。悬浮液通过使用微粉化化合物以及合适的载体制备，该载体包含悬浮液稳定剂、增稠剂和乳化剂如羧甲基纤维素及其盐，聚丙烯酸及其盐，羧乙烯基聚合物(carboxyvinyl polymers)及其盐，海藻酸及其盐，藻酸丙二醇酯，壳聚糖，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，乙基纤维素，甲基纤维素，聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，N-乙烯基乙酰胺聚合物，聚甲基丙烯酸乙烯酯(polyvinyl methacrylate)，聚乙二醇，普卢兰尼克，明胶，甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物，可溶性淀粉，支链淀粉，和丙烯酸甲酯和2-乙基己基丙烯酸酯的共聚物，卵磷脂，卵磷脂衍生物，丙二醇脂肪酸酯，脂肪酸甘油酯，山梨糖醇酐脂肪酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，聚乙二醇脂肪酸酯，聚氧乙烯水合的蓖麻油，聚氧乙烯烷基醚，和普卢兰尼克以及合适的pH在6，5-8范围内的缓冲体系。使用防腐剂、掩蔽剂是合适的。微粉化颗粒的平均直径可以在1-20微米之间，或可以小于1微米。化合物还可以通过使用它们的水溶性盐形式混合到制剂中。
或者，材料可以混合到片剂的基质中，例如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或丙烯酸和丙烯酸甲酯的聚合物。这些后面的材料还可以通过压片包衣被用到片剂中。
药物组合物可以通过将治疗有效量的该活性物质与药学上可接受的载体混合制备，所述的药学上可接受的载体可以具有不同的形式，这取决于给药途径。药物组合物可以通过使用常规的药物赋形剂以及制备方法进行制备。口服给药形式可以是胶囊、粉剂或片剂，其中可以加入常规的固体载体包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露醇，以及常规的液体口服赋形剂包括，但不限于，乙醇、甘油和水。所有的赋形剂可以与崩解剂、溶剂、粒化剂、增湿剂和粘合剂混合。当固体载体被用于制备口服组合物时(例如，淀粉、糖、高岭土、粘合剂、崩解剂)，制剂可以是粉剂、含有颗粒或包衣颗粒的胶囊、片剂、硬胶囊或粒剂的形式，但是并不限于这些形式，并且固体载体的数量可以改变(在1mg-1g之间)。片剂和胶囊是优选的口服组合物形式。
对于用于该药物直肠或阴道给药的栓剂而言，其可通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂如可可脂和聚乙二醇混合进行制备，其在常温下是固体，但是在肛温下是液体，因此其在直肠中融化并释放出所述的化合物。
含有本发明化合物的药物组合物可以为适合于指定给药方法的任何形式，包括例如，溶液剂、悬浮剂或乳剂。液体载体典型地被用于制备溶液剂、悬浮剂和乳剂。可以在本发明中使用的液体载体包括例如，水、盐水、药学上可接受的有机溶剂、药学上可接受的油或脂肪等，以及这些的两种或多种的混合物。所述的液体载体可以含有其它合适的药学上可接受的添加剂如增溶剂、乳化剂、营养素、缓冲剂、防腐剂、助悬剂、增稠剂、粘度调节剂、稳定剂等。合适的有机溶剂包括，例如，一元醇，如乙醇，和多元醇，如乙二醇。合适的油包括，例如，大豆油、椰子油、橄榄油、红花油、棉子油等。对于肠胃外给药，所述的载体还可以是一种油酯例如油酸乙酯、十四烷酸异丙酯等。本发明的组合物还可以是微颗粒、微胶囊、脂质体包被(liposomalencapsulates)等，以及这些的任何两种或多种的组合。
本发明化合物的治疗有效量可以通过本领域已知的方法确定。由于本发明的化合物比单独相应的非共轭抗炎药物更有效地被释放至理想的作用位置(由于低的吸收)，因此原则上，在仍然获得同样的治疗效果的情况下，在摩尔基础上可以给予比非共轭的抗炎药物更少量的化合物。此外，由于该化合物的给药比相应的非共轭的抗炎药物的给药带来较低的副作用，因此，可以增加给予需要抗炎治疗位置的药物的数量。因此，下表仅用于作为参考。在摩尔基础上，所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其前药的治疗有效量的阈值通常等于或小于所述的甾族或非甾族抗炎药或共轭物的治疗有效量。所述的化合物、其药用盐、其溶剂合物或其前药的宽的(broad)和优选的有效量范围表示在下表中。
治疗炎性肠病和乳糜泻的剂量范围为约1-约500mg/日，这取决于患者的病症和疾病的严重程度。在该病的急性期，对于在此公开的糖皮质激素共轭物，日剂量是10-120mg/天每人，每日一次或两次，对于在此公开的NSAID共轭物，日剂量是50-500mg，每曰一次或两次。然而，在维持阶段，剂量可以减少一部分，例如，可降低至急性阶段治疗的50％或更低，和/或可以减少使用的次数，例如每两天或每三天一次，而不是每天一次或每天两次。剂量和给药次数将取决于临床征象，其可加强维持缓解期，减少或不存在急性期的至少一种或多种优选超过一种本领域熟练技术人员已知的临床征象。
治疗时间可持续数周至数月至数年，只要存在好处和/或副作用可以容忍。
剂量和给药方案可以进行调整，这取决于所治疗患者或哺乳动物的年龄、性别、给药时的身体状态和共轭物的好处和副作用，并由医生来决定，关于这一点，是本领域熟练技术人员可以理解的。
甾族共轭物的制备方法其中T是甾族的式VII的化合物通过下面方法制备使式IX的甾族亚单元与结构VIII的大环内酯亚单元的氨基反应，由此制得酰胺键。结构X的起始甾族亚单元可以通过相应的卤代烷酰氯(优选3-氯丙酰氯)在其中Rd是OH基团的式VII的甾族亚单元上的作用获得(Phillipps G.等人，J.Med.Chem.，1994，37，3717-3729)。
通常，式VII的化合物可用下列方法获得连接基链L的一端首先与大环内酯亚单元M相连，然后该链的另一端与甾族亚单元相连；或者，链L的一端首先与甾族亚单元T相连，然后该链的另一端与大环内酯亚单元M相连，或者最后，链L的一个部分与大环内酯亚单元M相连，而该链的另一部分与甾族亚单元T相连，然后该链部分的端点化学相连以形成链L。
根据上述，制备本发明化合物的更一般的方案对本领域熟练技术人员来说是显而易见的。式VII的化合物可以通过下列方法制备。
a)式VII的化合物，其中X2在连接基L中是-NH-，可以通过使(i)式XI表示的甾族抗炎亚单元 其中L1表示离去基团(例如羟基)，与(ii)式XII表示的大环内酯亚单元的游离氨基反应来制备 该反应通常用酸衍生物进行，其具有激活甾族抗炎亚单元的羧酸基团的能力，例如卤化物、混合酸酐以及尤其是碳化二亚胺(例如-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺(EDC))和苯并三唑。该反应在碱例如有机碱(如三乙胺)存在下，在室温下在惰性气氛如氮气或氩气中进行。该反应可能需要几小时至几天时间来完成。
例如，当L是-K-NH-(其中K是与大环内酯连接的L分子的一部分)时，式VII的化合物可以通过将大环内酯环上的NH基衍生化为-N-K-(NH2)-基，并将该衍生化的大环内酯与式IX表示的甾族抗炎亚单元反应来制备 当大环内酯中的该NH基团在糖环S1(即脱氧糖胺糖)的3’位处连接时，这种方法也可以进行。
或当大环内酯中的该NH基团在大环内酯的糖环S2的4位处连接时 b)式VII表示的化合物，其中X2是-OC(＝O)-，可以通过使式IX的化合物与式XIII表示的大环内酯亚单元的游离羟基反应来制备 该反应通常用酸衍生物进行，其具有激活羧酸基团的能力，例如卤化物、混合酸酐以及尤其是碳化二亚胺和苯并三唑。该反应典型地在室温下、在惰性气氛如氮气或氩气中进行。该反应可能需要几小时至几天时间来完成。
结构VIII的起始大环内酯亚单元是已知的化合物，或者可以根据类似化合物所述的方法获得，例如描述在Costa A.M.等，Tetrahedron Letters，2000，413371-3375中的那些，其在此整个引入作为参考。此外，参见Bright的美国专利号4,474,768和Bright，G.M.，等，J.Antibiot.，1988，411029-1047，这两篇文献在此整个引入作为参考。
例如，当连接L是-K-O-时，式VII的化合物可以通过(1)将大环内酯上的NH基团衍生化为N-K-OH基团以及(2)将衍生化的大环内酯与甾族T上的游离羧酸基团反应来制备
所述的连接基-K-OH可以连接于如下的大环内酯亚单元的仲氮原子上。所述的大环内酯亚单元与链烯酰基(alkenoyl)衍生物例如CH2＝CH(CH2)m，C(＝O)O-烷基(例如，丙烯酸甲酯)反应。然后，还原所述的酯基(即-C(＝O)O-烷基)，例如用金属氢化物(例如，LiAlH4)在无水有机溶剂中，以获得具有连接基-K-OH的大环内酯亚单元(即，M-K-OH)。所述的还原反应典型地在低温并且优选在0℃或更低的温度下进行。
当该NH基团在大环内酯中的糖环(例如在大环内酯的3位处的糖)的3’位处连接时，这种方法也可以进行。
c)式VII表示的化合物，其中X1是-OC(＝O)-，Q是-NH-以及X2是-NH-，可以通过由下式表示的大环内酯亚单元反应来制备， 例如当酰氧基在大环内酯亚单元的C/6或C/4″位处连接时，这种方法也可以在溶剂例如乙腈中，与由下式表示的甾族亚单元进行反应 以得到 该衍生的甾族(即S-C(＝O)-NH-K-NH2)可以通过使合适的胺(具有连接基-K-NH2)与式IX的甾族的羧酸基团或酯基反应进行制备。
d)式VII表示的化合物，其中X2是-NH-，可以通过使大环内酯亚单元与如下所示的具有游离氨基的衍生甾族亚单元反应进行制备。
e)式VII表示的化合物，其中X2是-NH-，可以通过使大环内酯亚单元与如下所示的具有游离(free)羧酸基团的甾族亚单元反应进行制备。
反应物大环内酯亚单元可以通过下列方法制备氧化相应的在克拉定糖的4″位上具有羟基取代基的大环内酯，在4″位上获得＝O取代基，将4″位上的 转化为环氧基 ，接着用合适的反应物裂解该环氧基，得到反应物大环内酯亚单元(M-O-C(＝O)-NH-K-NH2)。
f)式VII的化合物可以通过使具有离去基团L2(例如Br)的大环内酯亚单元与如下所示的甾族反应来制备。
所述的起始大环内酯亚单元可通过裂解连接在大环内酯环3-位上的糖基，接着使该大环内酯与其中L2是离去基团的式L2-L-L1的试剂反应来制备。
g)式VII的化合物可以通过使具有离去基团L2(例如Br)的大环内酯亚单元与如下所示的甾族反应来制备。
式VII表示的化合物的盐可以如下制备使用通常已知的方法，例如，使式VII的化合物与相应的碱或酸在合适的溶剂或溶剂的混合物例如醚(乙醚)或醇(乙醇、丙醇或异丙醇)中反应。
基于它们的苷元取代型式，所述的16-元环大环内酯惯例上被分为数个亚族(sub-family)。该家族的主要原型可由吉他霉素、螺旋霉素和泰洛星表示。
泰洛星是16-元大环内酯的代表，其具有高度取代的苷元，除了与5-羟基相连的二糖外，该高度取代的苷元具有两个双键(tylonolide)和第三个糖取代基(β-D-mycinose)。碳霉糖由二糖水解得到脱碳霉糖基-泰洛星(泰乐霉素)。
泰乐霉素中潜在位置的修饰
例如，16-元环大环内酯混合物可以通过还原性胺化C-20醛基来制备。
此反应还可以用于17-元氮杂内酯类如8a-氮杂-高泰乐霉素及其衍生物(例如二-和四氢化的衍生物)。
或者，16-元环大环内酯衍生化反应可以如下进行将双键转化(例如，通过环氧化反应)，接着用合适的反应物(例如二胺)裂解环氧基，得到反应物大环内酯亚单元(M-O-C(＝O)-NH-K-NH2)。
同样，位置9上的酮可以通过盐酸羟胺修饰，得到肟，然后还原成胺。
如果所述的甾族在17位是-S(O)n-RC，可以使用相同的连接方案。
甾族亚单元可通过具有这样一种基团的甾族中的21羟基与大环内酯连接。21-羟基甾族环状缩酮作为起始物与合适的羧酸卤化物或酸酐，优选在溶剂如二氯甲烷中，在叔胺碱或吡啶存在下，在(-50C-300C)的降低温度下反应。如此制得的中间体与H2N-L-M反应，形成式VII化合物。
所述的甾族亚单元还可以通过甾族亚单元上的17位与大环内酯连接。这样一种化合物的一种制备方法如下所示 例如，当L是-K-NH-(其中K是与大环内酯连接的L分子的一部分)时，式VII的化合物可以通过将大环内酯环上的NH基衍生化为-N-K-(NH2)-基并将该衍生化的大环内酯与式Sa表示的甾族抗炎亚单元反应来制备
当大环内酯中的NH基团在大环内酯的糖环S1(即脱氧糖胺)的3’位处连接时，这种方法也可以进行 或糖环S2的4″位 式VII表示的化合物，其中X2是-NH-，可以通过大环内酯亚单元和如下所示的具有-C＝C-键的甾族亚单元反应进行制备。
在与NH2-L-M反应之前，在起始甾族亚单元的17位处的羧酸基团可以被修饰。
在与NH2-L-M反应之前，起始甾族亚单元的17位处的羧酸基团还可以被保护，接着在与NH2-L-M反应或酯化步骤之后，可以进行脱保护。
式VII的化合物，其中T是非甾族抗炎亚单元，可以通过大环内酯中间体与非甾族抗炎中间体按照本领域已知的方法反应合成。
方案I 根据方案I，具有羟基的NSAID化合物可以在琥珀酸酐的作用下、在吡啶存在下被衍生化，接着将由此制得的中间体与三乙胺、4-吡咯并吡啶在二氯甲烷中反应，制备具有游离羧酸基团的NSAID(Huang C.M.等人Chem.&Biol.2000，7，453-461，Hess S.等人Bioorg.&Med.Chem.2001，9，1279-1291)。如此制得的NSAID衍生物可以与连接基大环内酯化合物如式XII偶联或直接与大环内酯偶联。
方案II 根据方案II，具有氨基的NSAID化合物可以在氢化钠和碘代乙酸叔丁酯的作用下在N，N-二甲基甲酰胺中被衍生化，制得该NSAID的丁氧基羰基衍生物，然后将其与三氟醋酸在二氯甲烷中反应，制得具有游离羧酸基团的NSAID(Hess S.等人，Bioorg.& Med.Chem.，2001，91279-91)。如此制得的NSAID衍生物可以与连接基大环内酯化合物如式XII偶联或直接与大环内酯偶联。
方案III
或者，具有氨基的NSAID化合物可以根据方案III在琥珀酸酐的作用下在二甲基氨基吡啶、N，N′-二异丙基乙胺存在下在二甲基甲酰胺中被衍生化，制得具有游离羧酸基团的NSAID(Pandori M.W.等人，Chem.& Biol.，2002，9567-73)。如此制得的NSAID衍生物可以与连接基大环内酯化合物如式XII偶联或直接与大环内酯偶联。
在NSAID化合物含有磺酰胺基团的情况中，它们可以根据专利申请US2003/0055012A1中所述的方法使用氯-和溴乙酸的酯衍生物如溴乙酸甲酯进行衍生化。这样的酯可以在碱性条件中，例如用产生游离酸的LiOH进行水解，其可以与连接基大环内酯化合物如式XII偶联或直接与大环内酯偶联。
结构VIII的起始大环内酯亚单元的制备已经描述在PCT/HR02/00001中，该文献整个引入作为参考。此外，参见Bright的美国专利号4,474,768和Bright G.M.等人，J.Antibiot.，1988，411029-47，每个整个引入作为参考。
例如，当L是-K-NH-(其中K是与大环内酯连接的连接基分子L的一部分)时，式VII的化合物可以通过将大环内酯环上的＞NH基衍生化为＞N-K-NH2基，并将该衍生化的大环内酯与非甾族抗炎亚单元L1(C＝O)T根据方案IV进行反应来制备；其中L1是离去基团。
方案IV 当大环内酯中的NH基团在大环内酯的糖环S1(即脱氧糖胺)的3′位处连接时，根据方案V这种方法也可以进行方案V
当大环内酯中的NH基团在大环内酯的糖环S2的4″位处连接时，根据方案VI这种方法也可以进行方案VI 反应物大环内酯亚单元可以通过下面的方法制备氧化相应的在克拉定糖的4″位上具有羟基取代基的大环内酯，在4″位上获得＝O取代基，将4″位上的 转化为环氧基 ，接着用合适的反应物裂解该环氧基，得到反应物大环内酯亚单元(M-CH2-NH-K-NH2)。
b)式VII表示的化合物，其中X2是-OC(＝O)-，可以通过使非甾族抗炎亚单元与式XIII表示的大环内酯亚单元的游离羟基反应来制备 该反应通常用能激活非甾族抗炎亚单元的羧酸基团的酸衍生物来进行，例如卤化物(如EDC)、混合酸酐，尤其是碳化二亚胺。该反应典型地在室温下在惰性气氛如氮气或氩气气氛中进行。该反应可能需要几小时至几天时间来完成。
结构XIII的起始大环内酯亚单元是已知的化合物，或者可以根据类似化合物所述的方法获得，例如描述在Costa A.M.等人，Tetrahedron Letters，2000，413371-75中的那些，其在此整个引入作为参考。
例如，当连接L是-K-O-时，式VII的化合物可以通过(1)将大环内酯上的＞NH基团衍生化为＞N-K-OH基团以及(2)使衍生化的大环内酯与非甾族抗炎的亚单元T上的游离羧酸基团根据方案VII进行反应来制备方案VII 所述的连接基-K-OH可以连接于如下的大环内酯亚单元的伯或仲氮原子上。所述的大环内酯亚单元与链烯酰基衍生物例如CH2＝CH(CH2)mC(＝O)O-烷基(例如丙烯酸甲酯)反应。然后，还原所述的酯基(即，-C(＝O)O-烷基)，例如用金属氢化物(例如，LiAlH4)在无水有机溶剂中，以获得具有连接基-K-OH的大环内酯亚单元(即，M-K-OH)。所述的还原反应典型地在低温并且优选在0℃或更低的温度下进行。
当该NH基团在大环内酯中的糖环(例如在大环内酯的5位处的糖)的3’位处连接时，这种方法也可以进行。
c)式VII表示的化合物，其中X1是-OC(＝O)-，Q是-CH2-或NH，以及X2是-NH-，可以通过使下式表示的大环内酯亚单元 其中4″是糖S2例如克拉定糖上的4位，与具有游离氨基的由下式表示的衍生化的非甾族抗炎亚单元 在溶剂如乙腈中反应，得到
该衍生的非甾族抗炎亚单元(即，T-C(＝O)-NH-K-NH2)可以通过使合适的胺(具有连接基-K-NH2)与非甾族抗炎药物的羧酸基团反应来进行制备。
d)式VII表示的化合物，其中X1是-OC(＝O)NH-以及X2是-NH-，可以通过使大环内酯亚单元和如下所示的具有游离氨基的衍生化的非甾族抗炎的亚单元反应来进行制备。
e)式VII表示的化合物，其中X1是-OC(＝O)NH-以及X2是-NH-，还可以通过使大环内酯亚单元和如下所示的具有游离羧酸基团的非甾族抗炎的亚单元反应来进行制备。
f)式VII的化合物可以通过使具有离去基团L2(例如Br)的大环内酯亚单元和如下所示的非甾族抗炎药物反应来制备。
该起始大环内酯亚单元可以通过裂解连接于大环内酯环3-位上的糖基，接着使该大环内酯与其中L2是离去基团的式L2-L-L1的试剂反应来制备。
g)式VII的化合物可以通过使具有离去基团L2(例如Br)的大环内酯亚单元和如下所示的非甾族抗炎药物反应来制备。
h)式VII的化合物可以通过使具有离去基团L2(例如Br)的大环内酯亚单元和如下所示的非甾族抗炎药物反应来制备。
口服给药的片剂片剂可以通过本领域已知的方法例如直接压片法或湿制粒法来制备。所述活性组分可以与赋形剂混合，所述赋形剂例如但不局限于乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。使用合适的冲压机可以将所得混合物压成片剂。
其它强度(strength)的片剂可以通过改变活性组分与赋形剂的比值或压缩的重量和使用合适的冲压机来制备。
所述的片剂可以用薄膜包衣预混剂(film coating suspension)使用合适的薄膜包衣装置进行薄膜包衣，得到约5-约10mg的薄膜包衣。制剂的释放曲线可以通过选择合适的包衣和/或可降解的基质而改变。或者，所述的释放是制剂领域中已知的。
实施例下列实施例用于说明本发明，但不是限制本发明。
测定口服生物利用度的药物动力学方法 使用约220g体重的雄性Wistar Han大鼠。称重后，将每只大鼠做耳标记并投入笼中。将大鼠分成3组，一组15只大鼠进行静脉注射(i.v.)施用，一组5只大鼠(口服(p.o.))以便获得24小时内的血液，以及一组2只大鼠以便在给药24小时后收集粪便。在试验期间，将大鼠保持在12小时亮-暗循环中，并允许自由摄入食物(MUCEDOLA，Italy)和自来水。分组后，将大鼠关在放在架子上的笼中。将大鼠称重，并在通过口服(p.o.)给药前禁食12小时。
化合物1以0.125％羧甲基纤维素悬浮液的形式通过p.o.给药。
化合物1以它的磷酸盐在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的形式通过i.v.给药。
血浆和血样在给药后的下列时间点获得15、45、60、120、240、360、720和1440分钟。通过对尾部静脉穿刺，收集样品。在每个取样时间点收集250μL血液，将其中的50μL加入到含有100μL去离子水的eppendorf试管(1.5mL)中。根据方案中所述的时间点直到给药后24小时收集血液。给药后24小时(在最后一次收集血液后)，将大鼠放入CO2气氛中，切除大鼠的小肠和大肠，清洗并把它们放入培养皿中。将样品保存在-20℃下直至进行分析。
化合物1在生物基质中的浓度通过使用乙腈和水(用0,1％甲酸酸化)梯度作为色谱介质的高效液相色谱方法串联质谱检测(HPLC/MS-MS)(Guidancefor Industry，Bioanalytical Method Validation，U.S.Department of Health andHuman Services，Food and Drug Administration，May 2001)来进行测定。
将生物样品通过用含内标的乙腈去蛋白进行制备。将上清液部分离心和蒸发后，将样品在加入0.1％甲酸的乙腈∶水中进行重新配制。
HPLC分离是在带有保护柱的反相C18分析柱(Phenomenex C18(2)m50×2mm(3μm)No 182700-5)上，维持在环境温度下，使用水∶乙腈
进行MS-MS检测以多分辨率模式(MRM)进行。
通过化合物1与罗红霉素内标的峰面积比，使用校准曲线和质量对照样品，来计算所给予的化合物在生物基质中的浓度。罗红霉素也是一种大环内脂类抗菌素(在实验室中合成)。罗红霉素商购自Sigma-Aldrich MilwaukeeWisconsin。
非区室化(Non-compartmental)分析用于在不同模型中的化合物的药物动力学分析(Jang等人Medred.Rev.2001；21382-96)。药物动力学参数使用PKsolutions 2.0软件进行计算(Summit Research Services，Pharmacokinetics andMetabolism Software)。
用于计算药物动力学参数的方程如下所示曲线下面积(AUC)AUC(0-t)=Σi=0n=1(ti+1-ti/2)(Ci+Ci+1),]]>其中n是数据点的数目AUC∞＝AUC(0-t)+Cn/λz，其中Cn是最后的浓度以及λz是消除速度常数(由血浆/血液浓度对时间曲线的后面部分进行计算)。
在静脉内给药后测定下列参数CLs[ml/min/kg]药物从体内的消除速率(全身清除率或器官清除率(organ clearance))标准化(normalize)为它在合适的参照体液如血浆中的浓度。这按照下面计算CLs＝剂量/AUC(0-∞)Vd[L/kg]基于血浆中的药物浓度在未期(terminal phase)的表观分布容积。此如下计算Vd＝剂量/AUC∞*λz，由动物体重标准化t1/2[h]在血浆/血液药物浓度-时间曲线的未期期间的药物半衰期。此如下计算t1/2＝0.693*Vd/CLs口服给药后Cmax[ex.μg/ml]观察的最高药物血浆浓度。
Tmax[ex.h]达到Cmax的时间F(％)生物利用度F＝(AUC p.o.(0-∞)/AUC i.v.(0-∞))/(Di.v./Dp.o.)在血浆和血液中检测到的化合物1的数量在检测极限(LLOQ)以下并因此不能计算药物动力学参数。这些结果证实化合物1的口服生物利用度是不可测量的，并且当给药于人时具有低的生物利用度。
为了确定化合物1在结肠中的局部数量，将完整的小肠和大肠一起除去并在24小时内收集粪便。此后，将组织和粪便称重，与九份乙腈和内标罗红霉素一起匀化，以3000/g离心7分钟。分离上清液并测定化合物的总浓度。给药后24小时，分析匀浆中的药物，与小肠(0.060±0.042μg/g每克组织样品)相比，化合物1在大肠(0.25±0.23μg/g)中的浓度约高4-倍。观察粪便中化合物1的最高浓度，从两只动物中在24小时内收集，并发现为54.4±4.6μg/g。这与化合物的低吸收一致。
测试式VII的共轭物在治疗IBS和克罗恩病中有效性的动物模型。
式VII化合物治疗炎性肠病(IBD)的效力可以如下测定使用不同的体内模型，例如甾族治疗对三硝基苯磺酸(TNBS)-诱导的大鼠炎性肠病中的炎性参数作用(Yue G.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1996，276265-70；Palmen M.J.等人，Dig.Dis.Sci.，1998，432518-25；Nakase H.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2001，2971122-8；Kankuri E.等人，Inflammation，2001，25301-10)，对TNBS-诱导的小鼠IBD的作用(Fiorucci S.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，2002，9915770-75)，对乙酸诱导的大鼠急性化学结肠炎的作用(Kim Y.S.等人，Arch.Pharm.Res.，1999，22354-60)，对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠结肠炎的作用(van Meeteren M.E.等人，Scand.J.Gastroenterol.，2000，35517-21，Nakase H.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2000，29215-21)，对SAMP1/Yit小鼠疾病的作用，该小鼠自发地形成类似于克罗恩病的慢性末端回肠炎(Matsumoto S.等人，Gut，1998，4371-78，Rivera-Nieves J.等人，Gastroenterology，2003，124972-82)，对克罗恩病的TNFΔARE模型的作用(Kontoyiannis D.等人，Immunity，1999，10387-98，Pizarro T.T.等人，Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.，2000，278G665-9)，以及对IL-10缺陷的小鼠的结肠炎的作用(Farmer M.A.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2001，9813820-25，Rennick D.M.and M.M.Fort，Am.J.Physiol.Gastrointest.LiverPhysiol，2000，278G829-33)。
结肠炎的IL-10-缺陷的小鼠模型缺失白细胞介素-10(IL-10)基因的小鼠纯合子支持对肠菌丛的失调免疫应答可以引发IBD的假说(Kuhn R.等人，Cell，1993，75263-74)。这些未经治疗的小鼠总是形成了IBD，因此此模型不仅特别适于测试化合物对形成IBD的预防作用，而且还可以用于测试对已经形成的疾病的治疗作用。结肠炎的严重程度取决于近交品系背景(background)，其中缺失(disrupted)基因位于那里(Berg D.J.等人，J.Clin.Invest.，1996，981010-20)。C3H/HeJBir(C3H)菌株是具有对IBD的几种实验性诱导形式高度敏感的遗传背景。在缺失白细胞介素-10(IL-10)基因10次回交后结肠损伤在C3H小鼠中比C57BL/6J(B6)小鼠中要更严重许多(Farmer M.A.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2001，9813820-25)。盲肠和结肠的严重损伤可以早在4周龄时就在C3H.IL10-/-小鼠中检测到，而B6 IL10-/-小鼠形成轻度损伤，其不会发展成更严重。小鼠年龄达到6周时，进行尸体解剖收集组织并分析与结肠炎进展正相关的各种表型。此模型的优点在于在C3H遗传背景中具有缺失IL-10基因的所有小鼠将最终发展为具有相似强度的严重炎性肠病。甾族共轭物(sterolides)的有效性通过将它们以1-100mg/kg的起始剂量口服给药四周龄的小鼠进行测试，接着对发病率和严重程度的影响进行测定。它们的活性应该与标准甾族的活性相比。
肉眼观察和组织学评价用来确定结肠炎症的程度。评价肉眼观察损伤的标准和数字评定分数如下所示0，没有溃疡，没有炎症；1，没有溃疡，局部充血；2，溃疡没有充血；3，溃疡和仅在一个部位有炎症；4，两个或多个部位有溃疡和炎症；以及5，溃疡超过2cm。显微组织切片上的炎症程度如下分级0，没有白细胞浸润；1，低程度的白细胞浸润；2，中度的白细胞浸润；3，高血管密度和结肠壁变厚；以及4，透壁的白细胞浸润，杯形细胞损失，高血管密度，和结肠壁变厚。
葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠结肠炎将葡聚糖硫酸钠(2-5％w/v)在饮用水中给予小鼠。方案如下所示
1.将化合物溶于DMSO(最终浓度高达2％)和0.125％羧甲基纤维素中，开始通过p.o.以2和10mg/kg/天施用7天。阳性对照组仅接受载体。同时，DSS溶液作为饮料提供，并在第8天处死小鼠。
2.DSS溶液以饮用水的形式给予7天。化合物在第0天开始给药并继续至第14天、第21天或第28天，并在第15天、第22天或第29天处死小鼠。
3.DSS溶液以饮用水的形式给予7天。化合物在第8天开始给药并继续至第14天、第21天或第28天，并在第15天、第22天或第29天处死小鼠。
结肠炎的严重程度使用疾病活性指数(DAI)评价，基于体重减轻、粪便稠度和出血来计算(Cooper H.S.等人，Lab.Invest.，1993，69238-49；Hartman G.等人，J.Pharm.Exp.Ther.，2000，29222-30)。没有体重减轻被评为0分，体重减轻1-5％被评为1分，体重减轻5-10％被评为2分，体重减轻10-20％被评为3分，以及体重减轻＞20％被评为4分。对于粪便粘度，0分为形状良好的球状物(pellets)，2分为不与肛门粘合的糊状和半成形粪便，以及4分为与肛门粘合的液体粪便。对于出血情况，潜血检测试纸中没有血被评为0分，2分为阳性潜血检测试纸，以及4分为大出血。疾病活性指数为体重减轻、粪便稠度和出血的总分数之和除以3，得到在0.0(健康的)-4.0(结肠炎最大活性)范围内的DAI。在整个结肠的福尔马林固定的组织样品中评价组织学评分。切片用苏木精/曙红染色，并由病理学家在不知道所使用的治疗的情况下进行评分。炎症细胞浸润、组织损伤和小囊(crypt)评分主观地由单独的和联合的评分进行评价。对于炎症细胞的浸润，在固有层中稀少的炎症细胞被评为0；炎症细胞的数目增加被评为1；炎症细胞融合发展到粘膜下层被评为2；以及浸润的透壁性延伸被评为3。对于组织损伤，没有粘膜损伤被确定为0，个别的淋巴上皮损伤被确定为1，表面粘膜糜烂被确定为2以及广泛的粘膜损伤被确定为3。小囊评分如下进行0，完整的小囊；1，小囊底部三分之一损失；2，小囊底部三分之二损失；3，具有表面上皮细胞完整无损的整个小囊损失；4，整个小囊和表面上皮细胞损失(侵蚀)。这些改变以由所涉及的疾病过程的百分比来定量1，1-25％；2，26-50％；3，51-75％，和4，76-100％的所检查的表面积。每片组织用分数和所涉及的面积百分比进行评分，二者乘积为小囊评分。
在此模型中，临床改善由下列一种或多种确定DAI改善，炎症细胞浸润减少，组织损伤降低和小囊评分减少。这些参数与阳性对照组(载体治疗的小鼠)和用标准甾族治疗的动物的数值相比。
三硝基苯磺酸(TNBS)-诱导的大鼠炎性肠病通过结肠内给予10-50mg在0.25ml 50％乙醇中的TNBS，在雄性Wistar大鼠中诱导结肠炎。在给予TNBS之前两天，动物用不同剂量的sterolide(最初0.5-10mg/kg的化合物在磷酸盐缓冲盐水和1％DMSO中的0.125％羧甲基纤维素中)或载体对照组(0.125％羧甲基纤维素在磷酸盐缓冲盐水和1％DMSO中)治疗或在给予TNBS之后用标准的甾族例如布地奈德(1mg/kg)治疗14天。处死大鼠，采取血样(在使用TNBS后的第7天和第15天)，获得血清样品，接着肉眼观察和组织评价，确定结肠炎症的程度。由病理学家盲目地(blindly)对组织损伤进行肉眼观察和组织学评价。评价肉眼观察损伤和数字评定分数的标准如下所示0，没有损伤；1，局部充血和/或水肿；2，线状溃疡＜结肠宽度的一半；3，线状溃疡＞结肠宽度的一半；4，小圆形溃疡(＜1cm)；5，1至2cm之间的圆形溃疡；6，＞2cm的圆形溃疡。各个动物的得分加在一起并除以动物的数目，得到平均的肉眼观察损伤。对于结肠损伤的组织学评价，每个结肠盲目地根据下列标准进行评分A)溃疡0，没有溃疡，上皮形成；1，小溃疡＜3mm；2，大溃疡＞3mm；B)炎症0，没有炎症；1，轻度；2，中度；3，严重；C)损伤的深度0，无；1，粘膜下层；2，固有肌层；3，浆膜；D)坏死0，无；1，轻度；2，严重；E)肉芽肿没有，没有肉芽肿；有，存在肉芽肿。最高分(被定义为在此评分体系中所有各个分数的总和)是10+肉芽肿。在一些实验中，白细胞三烯B4(LTB4)和血清α1酸性糖蛋白还作为炎性活性的补充指标(additional indicator)进行测定。同样，在所选的实验中，来自与溃烂部位相邻的发炎组织的完全厚度样品进行髓过氧物酶(MPO)活性测量。
在此实验中的改善通过在sterolide治疗中以及在阳性对照组(仅接收载体的动物)中平均肉眼观察的损伤降低和组织学评分降低，以及LTBB4、血清α1酸性糖蛋白和MPO活性的降低来确定。
图1A描述了在患有TNBS诱导的结肠炎的大鼠模型中结肠的肉眼观察到的损伤评分(Mann-Whitney试验)。结肠的肉眼观察的损伤评分被定义为0-没有损伤；1-局部充血和/或水肿；2-线状溃疡＜结肠宽度的一半；3-线状溃疡＞结肠宽度的一半或小溃疡(＜1cm)，4-圆形溃疡＜1cm；5-在1至2em之间的圆形溃疡；以及6-圆形溃疡＞2cm。化合物1、2和3与作为治疗对照组的布地奈德[用于治疗人克罗恩病的已知药物]和作为没有治疗对照组的仅为载体进行比较。没有治疗对照组得到4的分数，而治疗对照组，布地奈德，在1mg/kg的剂量下得到2的分数。在TNBS诱导的结肠炎的大鼠模型中，表明化合物1(2mg/kg)；2(2mg/kg)和3(10mg/kg)都比标准的甾族布地奈德(1mg/kg)具有可比较的或优越的效力。
图1B描述了在患有TNBS诱导的结肠炎的大鼠中共轭物对组织学损伤评分的作用(Mann-Whitney试验)。组织学损伤评分根据下列标准进行确定A)溃疡0，没有溃疡，上皮形成；1，小溃疡＜3mm；2，大溃疡＞3mm；B)炎症0，没有炎症；1，轻度；2，中度；3，严重；C)损伤深度0，无；1，粘膜下层；2，固有肌层；3，浆膜；D)坏死0，无；1，轻度；2，严重；E)肉芽肿没有，没有肉芽肿；有，存在肉芽肿。最高分(被定义为在此评分体系中所有各个分数的总和)是10+肉芽肿。化合物1、2和3与作为治疗对照组的布地奈德[用于治疗人克罗恩病的已知药物]和作为没有治疗对照组的仅为载体进行比较。没有治疗对照组得到7，6的分数，而治疗对照组，布地奈德，在1mg/kg的剂量下得到4，5的分数。在TNBS诱导的结肠炎的大鼠模型中，表明化合物1(2mg/kg)；2(2mg/kg)和3(10mg/kg)都比标准的甾族布地奈德(1mg/kg)具有可比较的或优越的效力。
图2表示在患有TNBS诱导的结肠炎的大鼠模型中化合物1的不同剂量的作用(Mann-Whitney试验)。肉眼观察损伤评分如图1A中，治疗和没有治疗对照组。与标准甾族布地奈德(1mg/kg)相比，在4mg/kg-0.5mg/kg剂量范围的化合物1表现出可比较的或优越的效力。
三硝基苯磺酸(TNBS)-诱导的小鼠炎性肠病预防TNBS-诱导的结肠炎的有效性将TNBS以1-2.5mg每只小鼠的量给予BALB/c和雄性Swiss Albino小鼠(6-8周龄)。小鼠用sterolide(1-10mg/kg化合物在磷酸盐缓冲盐水和1％DMSO中的0.125％羧甲基纤维素中)、载体对照(0.125％羧甲基纤维素在磷酸盐缓冲盐水和1％DMSO中)或标准甾族如布地奈德(1-10mg/kg)或泼尼松龙(1-10mg/kg)治疗7天。小鼠监测腹泻的出现、体重减轻和总死亡率。在实验结束时，处死存活的小鼠，切除一段结肠进行肉眼观察和显微镜损伤评价。这种动物模型适合于显示再发或复发的预防或延迟。如果未治疗，那么损伤将持续大于30天，然而如果在开始时进行治疗(如上所述)，那么将不会出现复发。
治疗已确诊的结肠炎在TNBS给药后，在第21天至第35天，小鼠用甾族或载体对照组治疗。TNBS注射后第35天，处死动物。
对于组织学检查，获得位于肛管上2cm的结肠组织样品，固定在10％缓冲福尔马林磷酸盐中，嵌入石蜡，切片，用苏木精/曙红染色。显微横切面上的炎症程度半定量地按照下列由0至4进行分级0，没有炎症病征；1，非常低水平的炎症；2低水平的白细胞浸润；3，高水平的白细胞炎症，高的血管密度，和结肠壁变厚；以及4，透壁的浸润，杯形细胞的损失，高血管密度，和结肠壁变厚。在此模型中，改善被定义为更低水平的肉眼观察的损伤和炎症以及由组织学评分所定义的损伤，然后在阳性对照组中(仅接收载体的动物)。
cottontop小绢猴中的溃疡性结肠炎cottontop小绢猴是一种小的新世界灵长目动物，其在IBD的动物模型中是独特的，因为它形成结肠炎的自发形式，其与人的溃疡性结肠炎病症表现出许多相似性。动物在临床上存在慢性腹泻和体重减轻并且如果未治疗的话，有可能死于该病症。它们的病理以及对用5-氨基水杨酸化合物和在一些情况中组合皮质甾类一起进行治疗的反应，都表现出与人病症的紧密相似性。在cottontop小绢猴中，该疾病的独特特点是形成继发性并发症，即阵挛性腺癌和硬化性胆管炎，其同样可以在人溃疡性结肠炎中看到。此外，该cottontop小绢猴之前已被用来评价用以治疗溃疡性结肠炎，包括布地奈德等的潜在的治疗方案(Watkins P.E.等，Gut，1997，40628-33在此整个引入作为参考)。因此，这个模型已经被证实在人体中用于预测药物的效力。
临床上表现出溃疡性结肠炎(腹泻和体重减轻)并被结肠内窥镜检查连同直肠活检标本的组织病理学检查一起证实为溃疡性结肠炎的Cottontop小绢猴被用于此研究。将粪便样品从动物中取出进行培养，以消除引起这些症状的已知粪便的病原体。
本发明共轭物的有效性通过将它们通过p.o.以1-10mg/kg的剂量给予多达2个月来进行测试。
在cottontop小绢猴中，疾病进展的标准指示物(indicators)被用来评价对治疗的反应。这些是在第14天、第28天、第42天和第56天采集的临床征象、体重和直肠活检标本的组织病理学检查。样品由病理学家根据炎症细胞渗透、小囊结构和粘膜破坏(表1)从0(正常)到5(严重的活动性疾病)进行评分。
表1.组织评分体系
使用Friedman非参数重复测量试验，比较共轭物治疗前后活组织检查得分和体重。当p＜0.05时，被认为存在显著差异。
用本发明化合物治疗的Cottontop小绢猴表现出至少1的改善，基于表1中的急性或慢性病状的组织学评分系统。
本发明不受在此所述的具体实施方案的范围的限制。本发明的各种改进，除在此所述的那些外，根据上述描述对本领域熟练技术人员来说是显而易见的。这些改进落入本发明所附的权利要求的范围内。
在此所引用的所有专利、申请、出版物、试验方法、文献以及其它材料在此整个引入作为参考，就像在本说明书中充分阐述一样。
权利要求
1.胃肠道的炎性疾病、障碍或病症的维持治疗的方法或延迟或预防所述疾病、障碍或病症复发的方法，所述方法包括以口服剂型形式给药于需要的人或非人哺乳动物有效量的低口服生物利用度的式VII的共轭化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂合物， 其中M是大环内酯亚单元，选自12-、14-、15-、16-、17-和18-元内酯环分子；其中″元″是指内酯环中碳原子或杂原子的数目，所述的大环内酯具有在介导炎性免疫应答的哺乳动物免疫系统细胞内蓄积的性质；T是甾族或非甾族抗炎亚单元；L是连接基分子，每个M和T与其共价连接，其中所述的式VII的共轭物表现出小于10％的口服生物利用度。
2.根据权利要求1的方法，其中所述的式VII的共轭物表现出小于5％的口服生物利用度。
3.根据权利要求1的方法，其中所述的式VII的共轭物表现出小于2％的口服生物利用度。
4.根据权利要求1的方法，其中M具有在免疫系统细胞内蓄积的性质，该免疫系统细胞在患者内介导炎性免疫反应。
5.根据权利要求1的方法，其中M表示式VIII的基团 其中(i)Z和W独立地是 或化学键，其中Rt和Rs独立地是氢或烷基；RM是羟基、烷氧基、取代的烷氧基或ORp；RN是氢、Rp、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基或-C(＝X)-NRtRs；其中X是＝O或＝S；条件是Z和W不能同时是 或化学键，(ii)U和Y独立地是氢、卤素、烷基或羟烷基；(iii)R1是羟基、ORp、-O-S2或＝O；(iv)S1是氢或下式的C/5位的糖部分 其中R8和R9两个都是氢或一起形成化学键，或R9是氢和R8是-N(CH3)Ry，其中Ry是Rp、Rz或-C(＝O)Rz，其中Rz是氢或烷基或链烯基或炔基或环烷基或芳基或杂芳基或被C2-C7-烷基、C2-C7-链烯基、C2-C7-炔基、芳基或杂芳基取代的烷基；R10是氢或Rp；(v)下式的S2糖部分 其中R3’是氢或甲基；R11是氢、Rp，或O-R11是与R12以及与C/4″碳原子一起形成＞C＝O或环氧基的基团；R12是氢、烷基、烷基-Rp、Rp、或R12是与O-R11以及与C/4″碳原子一起形成＞C＝O或环氧基的基团；(vi)R2是氢、羟基、ORp基团、C1-C4烷氧基或取代的烷氧基；(vii)A是氢或甲基；(viii)B是甲基或环氧基；(ix)E是氢或卤素；(x)R3是羟基、ORp、烷氧基，或R3是与R5以及与C/11和C/12碳原子一起形成环状碳酸酯或氨基甲酸酯的基团，或如果W或Z是＞N-RN，则R3是与W或Z一起形成环状碳酸酯的基团；(xi)R4是C1-C4烷基；(xii)R5是氢、羟基、ORp、C1-C4烷氧基、或R5是与R3以及与C/11和C/12碳原子一起形成环状碳酸酯或氨基甲酸酯的基团；(xiii)R6是氢或C1-C4烷基；其中M具有连接部位，M通过该连接部位与亚单元T通过连接基团L连接；条件是所述的连接部位是下列的一个或多个a)位于大环内酯环上的任何活性羟基、氮、或环氧基，糖部分S1，糖部分S2，或当S1和/或S2裂开时是苷元氧或氮；b)位于Z或W上的活性＞N-RN或-NRtRs或 基团；c)位于R1、R2、R3和R5任何一个处的活性羟基；d)可以首先被衍生化成羟基或-NRtRs基团的任何其它基团，和Rp是羟基或氨基保护基。
6.根据权利要求5的方法，其中S1是H以及R1是OH。
7.根据权利要求1的方法，其中L表示式IXA或式IXB的基团IXAX1-(CH2)m-X2IXBX1-(CH2)m-Q-(CH2)n-X2其中X1选自-CH2-、-CH2NH-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、＝N-O-、-OC(＝O)NH-和-C(＝O)NH-；X2是-NH-、-CH2-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)-、-O-或-OC(＝O)-；Q是-NH-或-CH2-，其中每个-CH2-或-NH-基团可以任选被C1-C7-烷基、C2-C7-链烯基、C2-C7-炔基、C(＝O)Rx、C(＝O)ORx、C(＝O)NHRx取代，其中Rx可以是C1-C7-烷基、芳基或杂芳基；m和n独立地是0-8的整数，条件是如果Q是NH，则n不能是0。
8.根据权利要求1的方法，其中T表示式IX的甾族亚单元 其中Ra、Rb独立地表示氢或卤素；Rc是羟基、烷氧基、烷基、硫代氨甲酰基、氨基甲酰基，或与链L的X2连接的化合价键；Rd和Re独立地表示氢、羟基、甲基或C1-C4-烷氧基，或Rd和Re中的每个基团与另一个基团或与链L的X2连接的化合价键形成1，3-二氧戊环；Rf是氢、羟基、氯或与它所连接的碳原子一起形成酮基；和Rj是氢或卤素。
9.根据权利要求1的方法，其中T表示NSAID亚单元，其选自醋氯芬酸、阿西美辛、对乙酰氨基酚、醋氨沙洛、乙酰基-水杨酸、乙酰水杨酰-2-氨基-4-甲基吡啶-酸、5-氨基乙酰基水杨酸、阿氯芬酸、氨洛芬、氨芬酸、阿尼利定、硫唑嘌呤、苄达酸、苯_洛芬、柏莫洛芬、α-没药醇、溴芬酸、5-溴水杨酸乙酸盐、溴水杨醇、布氯酸、布替布芬、卡洛芬、CC 1088、CC 5013、CDC 801、塞来考昔、色甘酸盐、桂美辛、西潘茶碱、环氯茚酸、氯吡酸、COX-189、环孢霉素A、双氯芬酸钠、二氟尼柳、地他唑、苯乙氨茴酸、依托度酸、依托芬那酯、艾托考昔、联苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非诺洛芬、芬替酸、非普地醇、FK-506、氟芬那酸、氟尼辛、氟诺洛芬、氟比洛芬、安胃灵、水杨酸羟乙酯、异丁芬酸、布洛芬、异丁普生、吲哚美辛、吲哚洛芬、三苯唑酸、伊索克酸、伊索昔康、JTE-522、酮洛芬、酮咯酸、L-745337、来氟米特、氯诺昔康、洛索洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、美沙拉秦、美沙拉秦、甲氨蝶呤、甲嗪酸、莫苯唑酸、孟鲁司特、麦考酚酸、萘普生、尼氟酸、奥沙拉秦、奥沙西罗、奥沙普秦、羟布宗、帕沙米特、哌立索唑、苯基-乙酰基-水杨酸酯、保泰松、水杨酸苯酯、茶碱、吡拉唑酸、吡罗昔康、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、瑞帕霉素、罗非考昔、醋水杨胺、水杨酰胺-O-乙酸、水杨酰硫酸酯、水杨苷、水杨酰胺、双水杨酯、舒林酸、柳氮磺吡啶、舒洛芬、琥布宗、替诺昔康、沙利度胺、四氟沙利度胺、噻洛芬酸、噻拉米特、替诺立定、托芬那酸、托美丁、托莫普罗、托匹星、伐地考昔(Searle)、联苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬、佐美酸、扎鲁司特。
10.根据权利要求1的方法，其中式VII的化合物具有下列结构
11.根据权利要求1的方法，其中式VII的化合物具有下列结构
12.根据权利要求1的方法，其中式VII的化合物具有下列结构
13.根据权利要求1的方法，其中式VII的化合物具有下列结构
14.根据权利要求1的方法，其中式VII的化合物具有下列结构
15.根据权利要求1的方法，其中式VII的化合物具有下列结构
16.根据权利要求1的方法，其中式VII的化合物具有下列结构
17.根据权利要求1的方法，其中式VII的化合物具有下列结构
18.根据权利要求1的方法，其中式VII的化合物具有下列结构
19.根据权利要求1的方法，其中式VII的化合物具有下列结构
20.根据权利要求5的方法，其中式VII的化合物具有下列结构
21.根据权利要求1的方法，其中式VII的化合物具有下列结构
22.根据权利要求1的方法，其中所述的胃肠道的炎性疾病、障碍或病症是炎性肠病。
23.根据权利要求22的方法，其中所述的炎性肠病是克罗恩病、溃疡性结肠炎或乳糜泻。
24.包含适量的式VII的共轭化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物的药物组合物 其中M是大环内酯亚单元，其选自12-、14-、15-、16-、17-和18-元内酯环分子；其中″元″是指内酯环中碳原子或杂原子的数目，所述的大环内酯具有在介导炎性免疫应答的哺乳动物免疫系统细胞内蓄积的性质；T是甾族或非甾族抗炎亚单元；L是连接基分子，每个M和T与其共价连接，其中式VII的共轭物表现出小于10％的口服生物利用度，所述的适量在治疗胃肠道的疾病、障碍或病症中是有效的，其特征在于在所述疾病、障碍或病症的部分缓解或完全缓解阶段期间出现炎症。
25.根据权利要求1的方法，其中所述的患者预先已经被确定为对用包含亚单元T作为其活性部分的活性组分治疗是有反应的。
26.胃肠道的炎性疾病、障碍或病症的维持治疗的方法或延迟或预防所述疾病、障碍或病症复发的方法，所述方法包括以口服剂型形式给药于需要的人或非人哺乳动物有效量的低口服生物利用度的式VII的共轭化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂合物， 其中M表示式XIV的基团 其中(i)Z和W一起是 其中RM是羟基、烷氧基、取代的烷氧基或ORp；RN是氢、Rp或烷基；(ii)R1为羟基、ORp或-O-S2；(iii)S1是氢或下式位置C/5处的糖部分 其中Ry是H、烷基或Rp；(iv)S2是下式的糖部分 其中R12是氢、烷基、烷基-Rp或Rp；和Rp是羟基或氨基保护基；其中M具有一个连接部位，M由该连接部位通过连接基团L与亚单元T相连；条件是该连接部位是下列的一个或多个a)位于大环内酯环上的任何活性羟基、氮、或环氧基，糖部分S1，糖部分S2，或当S1和/或S2裂开时是苷元氧或氮；b)位于Z和W上的活性＞N-RN或 基团；和T是甾族或非甾族抗炎亚单元；L是连接基分子，每个M和T与其共价连接，其中L表示式IXA或式IXB的基团IXAX1-(CH2)m-X2IXBX1-(CH2)m-Q-(CH2)n-X2其中X1选自-CH2-、-CH2NH-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、＝N-O-、-OC(＝O)NH-和-C(＝O)NH-；X2是-NH-、-CH2-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)-、-O-或-OC(＝O)-；Q是-NH-或-CH2-，其中每个-CH2-或-NH-基团可以任选被C1-C7-烷基、C2-C7-链烯基、C2-C7-炔基、C(＝O)Rx、C(＝O)ORx、C(＝O)NHRx取代，其中Rx可以是C1-C7-烷基、芳基或杂芳基；m和n独立地是0-8的整数，条件是如果Q是NH，则n不能是0；其中所述的式VII的共轭物表现出小于10％的口服生物利用度。
27.根据权利要求26的方法，其中其中M表示式XV的基团 其中(i)RN是氢、Rp或烷基；(ii)R1是羟基或-O-S2；(iv)S1是氢或下式位置C/5处的糖部分 (v)S2是下式的糖部分 其中Rp是氨基保护基；和其中M具有一个连接部位，M由该连接部位通过连接基团L与亚单元T相连；条件是该连接部位是通过连接基团L连接的活性＞N-RN。
全文摘要
本发明涉及胃肠道炎性疾病、障碍和病症的预防和治疗的方法，通过给予需要这种治疗的患者具有低口服生物利用度的式(VII)的共轭化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物其中M表示具有在炎症细胞中蓄积性质的大环内酯亚单元，T表示抗炎亚单元，其可以是衍生自具有抗炎、止痛和/或退热活性的非甾族药物(NSAID)的甾族或非甾族(非甾族部分)，L表示共价连接M和T的连接基。本发明还涉及含有具有低口服生物利用度的式(VII)的共轭化合物的药物组合物。
文档编号A61P1/00GK101043907SQ200580034852
公开日2007年9月26日 申请日期2005年8月10日 优先权日2004年8月12日
发明者姆拉登·默塞普, 米兰·梅西奇, 琳达·托马斯科维克, 斯特里伯·马科维克 申请人:葛兰素伊斯特拉齐瓦基森塔萨格勒布公司