专利名称：：一种新型取代哌嗪基烷氧基联苄类化合物、制备方法及医药用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种新型取代哌嗪基垸氧基联苄类化合物，本发明还公开了其制备方法，含其的药物组合物，以及用于治疗血栓栓塞性疾病的用途。
背景技术：
：血栓栓塞性疾病是一类严重危害人类健康和生命的疾病，包括心血栓、脑血栓、肺栓塞和末梢动静脉血栓等常见疾病；据估计，全世界每年死于心脑血栓疾病的就高达1500万人。在我国，血栓栓塞性疾病造成的损失也极为严重，尤其是随着人们生活水平和生活方式改变导致膳食中高脂肪、高蛋白的过量摄取和老龄化社会的到来，血栓栓塞性疾病已超过癌症和糖尿病成为第一大健康杀手，其发病率、致残率和死亡率都很高。抗血栓药物包括抗血小板药、抗凝血药和溶栓药，前两类药物主要用于预防血栓的形成和扩大，后一类药物能将已形成的血栓溶解和消除。抗血栓药物在临床上主要用于急性心肌梗死和中风栓塞的预防与治疗，可降低再梗塞率及死亡率；还可用于防止心脏瓣膜置换术术后血栓形成、外周闭塞性血管疾病、间歇性跛行、不稳定型心绞痛等疾病的治疗。盐酸沙格雷酯(sarpogrelatehydrochloride,安步乐克，SARP)，化学名为丁二酸单[2-(二甲胺基)-l-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基]酯盐酸盐，是日本三菱制药公司(MitsubishiTanabePharma)研发的5-HT2受体拮抗剂和血小板聚集拮抗剂，'1993年首次在日本上市，安步乐克(Anplag)片剂于2001年在中国上市。本品在外周血管性疾病如'厦性缺血性血管闭塞症、冠心病、神经系统疾病、血栓性疾病等方面具有重要的作用；近年来，在血管内皮保护、防止血管平滑肌增生、冠心病等方面的综合治疗研究中也受到很大关注。sarpogreatehydrochloride盐酸沙格雷酯是氨基烷氧基联苄类化合物，自上市以来，人们合成了一系列其结构类似物；在对氨基部分进行改造时，用五元或六元含氮杂环(如四氢吡咯环、哌啶环、吗啉环)取代二甲胺基，部分类似物活性较好(①KikumotoR,HaraH,NinomiyaK,Wa/.Synthesesandplateletaggregationinhibitoryandantithromboticpropertiesof[2-[(co國aminoalkoxy)phenyl]ethyl]benzenes[J].Cfem,1990，33(6):1818-1823.②TanakaN,GotoR,ItoR，e/a/.[2-(co-Phenylalkyl)phenoxy]alkylaminesII:synthesisandselectiveserotonin-2receptorbinding[J].C7zem户/a/7n5w//,2000,48(2):245-255.③TanakaN,GotoR,ItoR,Wa/.[2-(o>phenylalkyl)phenoxy]alkylaminesIII:synthesisandselectiveserotonin-2receptorbinding(2)[J].Cfem尸/wr附5w〃，2000,48(11):1729-1739.)。哌嗪衍生物具有镇痛、抗菌、抗心律失常、促进成骨细胞的增殖、肾脏保护、抗高血压等多种生理活性。哌嗪环类化合物可激活血管内皮细胞乙酰胆碱作用靶标而对抗血栓形成(①陈冬梅，张雁芳，杨日芳，等.吗啉环和哌嗪环类新衍生物对血管舒张功能的影响[J].中国药理学通报，2003，19(7):754-758.②陈冬梅，陈凯，汪海.吗啉环和哌嗪环类衍生物的抗血栓作用及其分子机制[j].药学学报,2003,38(9):641-645.);哌嗪环类化合物还可作为5-HT2受体拮抗剂，用于治疗与5-HT2受体相关的疾病(NilssonB,ScobleM.Piperazinylpyrazinescompoundsasantagonistsofserotonin5-HT2rec印tor:WO,2002040457[P].2002-05-23)。有文献报道在哒嗪酮类抗血小板聚集化合物中引入取代哌嗪环，绝大部分化合物具有抑制多种诱导剂(ADP，AA，PAF等)诱导的血小板聚集作用，部分衍生物抑制血小板聚集活性比先导化合物强(①吴秋业，张广明，廖洪利，等.6-[4-(取代哌嗉基)苯萄-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物的合成及抑制血小板聚集作用[J].中国药物化学杂志，1999,9(3):172-175，185.②吴秋业，倪瑾，姜远英，等.6-[4-(取代哌嗪基)苯基]-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物的合成及抑制血小板聚集作用[J].中国药物化学杂志，19的,9(4):259-263.)。根据药物化学中的拼合原理，设想用取代哌嗪环代替先导化合物(盐酸沙格雷酯)中的二甲胺基，影响药物与受体结合位点的结合，提高药物活性，降低药物的不良反应。基于这一设想，合成了一系列新型的取代哌嗪基烷氧基联苄类化合物。
发明内容本发明的目的在于提供一种新型的具有抗血小板聚集活性的取代哌嗪基烷氧基联苄类化合物。本发明的另一目的在于提供上述化合物的制备方法。本发明进一步的目的在于提供上述化合物在血栓栓塞性疾病中的应用。为此，本发明提供了结构式如通式(I)和通式(II)的新化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐的水合物。通式U)的化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐6的水合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中，R代表无取代、单取代或多取代的芳环、杂环，取代基可以是dC6烷基、dC6烷氧基、C2C6链烯基、C2C6炔基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、dC6烷巯基、dC6烷基磺酰基、硝基、酯基、dQ链烷酰氧基、氨基、羟基、羧基、氰基；X!代表O或S;m=26，n=26，m和n可相同或不同。通式(II)的化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐的水合物其中，R的定义同上；X2代表0、S或单键；r=06。根据本发明，R优选苯基、2-甲氧基苯基、3-甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2,3-二氯苯基；X!优选O;X2优选单键、0;m优选3;n优选2;r优选0、2。根据本发明，其药学上可接受的药用酸加成盐包括通式(I)、通式(II)化合物与下列酸形成的加成盐硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、己二酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、门冬氨酸、奈二磺酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、苹果酸、水杨酸、抗坏血酸、异烟酸、扁桃酸、丙酮酸或富马酸。其中优选的药用酸加成盐是通式(i)、通式(n)化合物的单盐酸盐或双盐酸盐。本发明部分优选的化合物如下l-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]丙基]-4-(2-苯氧基乙基)哌嗪盐酸盐(I!)1-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙蜀苯氧蜀丙基]-4_[2-(3-甲基苯氧萄乙基]哌嗪盐酸盐(12)1-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙蜀苯氧基]丙萄-4_[2-(2-氯苯氧基)乙蜀哌嗪盐酸盐(13)1-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙萄苯氧萄丙基]-4_[2-(3-氯苯氧萄乙萄哌嗪盐酸盐(I4),l-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]丙基M-[2-(2,3-二氯苯氧萄乙基]哌嗪盐酸盐(15)1-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯萄乙基]苯氧基]丙基]-4-[2_(2-甲氧基苯氧萄乙基]哌嗪盐酸盐(I6)(CH2);~X2Rl-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-3-[4-(2-氯苯萄哌嗪-l-基]丙烷-2-醇盐酸盐(H！)1-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇盐酸盐(112)1-[2-[2-(3-甲氧基苯萄乙基]苯氧基]-3-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇盐酸盐(113)1-[2-[2-(3-甲氧基苯萄乙基]苯氧基]-3-[4-(2-甲氧基苯萄哌嗪-1-基]丙烷-2-醇盐酸盐(114)1-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧蜀-3-[4-(2-苯氧基乙基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇盐酸盐(115)l-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-3-[4-[2-(3-甲基苯氧基)乙萄哌嗪-l-基]丙垸-2-醇盐酸盐(lis)本发明涉及的部分化合物结构式如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>本发明还公开了一种药用组合物，其中含有有效量本发明化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐的水合物和药学上可接受的载体。本发明的药物组合物的剂型可以是片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、栓剂、口服液、混悬剂、注射剂等药学上常用的剂型。口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂，可按照本领域中熟知的方法进行制备。含有本发明化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐的水合物的药物治疗剂量随病种、年龄、体重不同而变化，剂量范围为每天0.001-100mg/kg，优选剂量范围为每天0.1-50mg/kg，可根据疾病程度的不同和剂型的不同偏离此剂量范围。本发明还提供了通式(I)、通式(II)化合物的制备方法通式(I)化合物的制备方法通式Ia与通式Ib发生取代反应或通式Ic与通式Id发生取代反应。通式Ia与通式Ib直接发生取代反应；或通式Ia与通式Ib在碱性环境下发生取代反应。反应所使用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠、DBU、二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、二甲基吡啶、DMAP;所使用的溶剂包括氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、二甲基吡锭、二硫化碳、DMF、DMA、DMSO、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、丙酮、丁酮或乙腈。Ia与Ib物质的量的比为1:0.51.5，反应温度为室温至溶剂沸点，反应时间为220h。OCH.通式IC与通式Id直接发生取代反应；或通式IC与通式Id在碱性环境下发生取代反应。反应所使用的碱与溶剂同上。Ic与Id物质的量的比为1:0.51.5，反应温度为室温至溶剂沸点，反应时间为220h。其中R、m、n定义同上，Y代表卤素原子，优选氯或溴。通式(II)化合物的制备方法通式IIa与通式lib发生取代反应。通式IIa与通式IIb直接发生取代反应；或通式IIa与通式IIb在碱性环境下发生取代反应。反应所使用的碱与溶剂同上。IIa与IIb物质的量的比为1:0.51.5，反应温度为室温至溶剂沸点，反应时间为220h其中R、X2、r定义同上。化合物体外抗血小板聚集活性实验1.实验材料对照品盐酸沙格雷酯，化合物L、I2、I3、I4、I5、I6、II,、II2、II3、II4、II5、II6均由中国药科大学药物化学教研室提供。2.实验仪器LBY-NJ2型血液凝聚仪，北京普利生公司生产。3.实验方法采用Bom比浊法，健康志愿者肘静脉取血，3.8%枸橼酸钠抗凝(血:抗凝剂=9:1)，500r/min离心5min，取上清液，为富血小板血浆(PRP);再将余血以3000r/min离心10min，取上清液，得贫血小板血浆(PPP)。血液凝聚仪开机预热30min，以PPP调零，精密吸取PRP250ul于比色管中，分别加入不同浓度的药液20mJ，空白对照组加入等容积的溶剂对照，置于恒温孔中预热5min后加入诱导剂胶原20m1，测定在诱导剂加入5min后的血小板最大聚集率，计算给药后血小板聚集的抑制百分率，用回归法求得各目标化合物的IC50。4.实验结果表l化合物体外对血小板聚集的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>初步的体外药理实验结果表明(表1)，目标化合物都具有不同程度的抑制胶原诱导的血小板聚集活性，其中化合物l3、16的活性比对照品(盐酸沙格雷酯)强，化合物h和Il5的活性与对照品相当，化合物II4和II6也有较强的活性。具体实施方案实施例1:1-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]丙基]-4-(2-苯氧基乙基)哌嗪盐酸盐(10l-(2-苯氧基乙基)哌嗪(0.70g，3.40mmol)、碳酸钾(0.80g,5.80mmol)、碘化钾几粒加至乙腈(15ml)中，室温搅拌下滴加l-[2-(3-溴丙氧萄苯乙基]-3-甲氧基苯(1.00g,2.87mmo1)，滴加完毕后，加热回流4h，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩蒸除溶剂，得淡黄色油^t物，硅胶柱色谱分离，所得无色油状物溶于2ml乙醇巾，冰浴下滴加8ml饱和氯化氢的乙醇溶液，搅拌lh，抽滤，乙醇重结晶得白色粉末状固体1.05g，收率为67.0。％，mpl8719(TC。iHNMR(CDCl3)5:14.08(1H，brs,HC1)，13.77(1H,brs,HC1),6.657.34(13H,m，Ar-H),4.54(2H,t,-OCifcC-),4.18(2H,t，-OCg2CH2CH2-),3.76(2H,m,-OCH2CH2N-),3.74(3H,s,-OCH3),3.544.01(8H:m，piperazine),3.24(2H，m,-OCH2CH2Cg2-)，2.812.93(4H,m，ArCH2CH2-)2.34(2H，m，-OCH2C|i2CH2-)ESI-MS—):475[M+H]+IR:3409,2918,2406，2292，1601:1494,1454，1249-750，696实施例2:1-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]丙基]-4-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]哌嗪盐酸盐(12)类似合成化合物(h)的方法合成，得到白色粉末状固体1.17g，收率为72.8%,mpl82185。C。!HNMR(CDCl3)5:13.23(2H,brs，2xHCl),6.667.28(12H,m，Ar-H)，4.48(2H,t,-OCg2CH2N隱)，4J3(2H，t,-OCH2CH2CH2-),3.81(2H,m，-OCH2CH2N-),3.74(3H，s，-OCH3),3.574.00(8H,m,piperazine),3.28(2H,m,-OCH2CH2CH2-),2.822.90(4H,m,ArCH2CH2-)，2.32(2H,m,-OCH2CH"),2.32(3H,s,Ar-CH3)ESI-MS(m/z):489[M+H]+IR:3414,2926,2420，2292,1601,1495,1454,1246,753,695实施例3:l-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]丙萄-4-[2-(2-氯苯氧萄乙萄哌嗪盐酸盐(13)类似合成化合物(IO的方法合成，得到白色粉末状固体0.98g，收率为58.9%，mpl71174°C。1HNMR(CDC13)5:13.59(1H,brs,HC1),12.98(1H,brs，HCl)，6'757.42(12H，m,Ar-H),4.46(2H,t,-OCH2CH2N-)，4.11(2H,t,-OCH2CH2CHr)，3.83(2H,m,-OCH2Qi2N-),3'78(3H,s,-OCH3),3.233.73(8H,m，piperazine),3,06(2H,m,-OCH2CH2Qi2-)，2'842.97(4H,m，ArCH2CH2-)，2.54(2H,m,-OCH2C|i2CH2-)ESI-MS(w/z):509[M+H]+IR:3415,2919,2377，1598，1484,1454,1246,764,695实施例4:l-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧萄丙基]-4-[2-(3-氯苯氧基)乙基]哌嗪盐酸盐(I4)类似合成化合物(ID的方法合成，得到白色粉末状固体1.08g，收率为64.9%，mpl60162°C。iHNMR(CDCl3)5:13.88(1H,brs，HC1),13.09(1H,brs，HC1)，6J17.26(12H,m,Ar邻，4.39(2H,t，-OCH2CH2N-)，4.06(2H,t，-OCJi2CH2CH2-),3.79(2H，m,-。CH2Qi2N-),3.74(3H,s,-OCH3)，3.183.70(8H,m，piperazine),2'93(2H,m,-OCH2CH2CH2-),2.822.91(4H,m,ArCH2CH2-)，2.50(2H,m,-OCH2Qi2CH2-)ESI隱MS(w绅509[M+H]+IR:3414,2924，2352,1599,1495，1453,1246,943,761实施例5:l-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]丙基]-4-[2-(2，3-二氯苯氧基)乙基]哌嗪盐酸盐(I5)类似合成化合物(ID的方法合成，得到白色粉末状固体1.05g，收率为59.5%，mP170172°C。^MR(CDCl3)5:13.14(1H，brs，HC1),12.94(1H,brs,HC1),6.727.27(11H,m，Ar-H)，4.43(2H,t,-OCH2CH2N-),4.08(2H，.t,-OC￡bCH2CH2-),3.81(2H,m,-OCH2CH2N-),3.76(3H,s,-OCH3),3.213.70(8H，m,piperazine),3'04(2H,m,-OCH2CH2Qir),2'832.92(4H，m，ArCH2CH2-)，2.51(2H,m，-OCH2C|i2CH2-)ESI-MS(m/z):543[M+H]+IR:3416,2932,2422,1610,1493,1446,1247,789,758,695实施例6:l-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯萄乙基]苯氧蜀丙蜀斗P-(2-甲氧基苯氧萄乙基]哌嗪盐酸盐(")类似合成化合物(h)的方法合成，得到白色粉末状固体1.27§，收率为76.8%，mpl85188°C。!HNMR(CDCl3)5:13.83(1H,brs，HC1),13.01(1H,brs,HC1)，6.688,24(12H,m,Ar-H),5.32(2H，t,-OCH2CH2N-)，5.09(2H，t，-OCi|2CH2CH2-),4.26(2H，m,-OCH2CiJ2N-)，4.10(3H,s，-OCH3):3.78(3H，s,-OC恥3.564.43(8H,m,piperazine),3.32(2H,m，-OCH2CH2CH2_),2.862.95(4H,m,ArCH2CH2-),2.44(2H,m,-OCH2CH2CH2-)ESI-MS(ot/z):505[M+H]+IR:3460,2940,2299,1610,1494,454,1262,747,696实施例7:1-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]丙垸-2-醇盐酸盐(110l-(2-氯苯基)哌嗪盐酸盐(0.82g,3.52mmo1)、三乙胺(0.40g,3.92mmo1)加至异丙醇(15ml)中，室温搅拌下滴加[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷(0.84g,2.96mmo1)，滴加完毕后，加热回流6h，反应液减压浓縮蒸除溶剂，得淡黄色油状物，硅胶柱色谱分离，所得无色油状物溶于2ml乙醇中，冰浴下滴加8ml饱和氯化氢的乙醇溶液，搅拌lh，抽滤，乙醇重结晶得白色粉末状固体0.92g，收率为60.2%，mpl47148'C。!HNMR(CDCl3)S:11:96(1H，brs,HC1),6.717.39(12H,m,Ar歷H),5.44(1H,d,-OCH2-)，4.69(1H，d,-OCHr),4.14(1H,m,-CHOH),3.90(1H,brs,匿OH),3.73讽s,-OCH3),3.253.76(附,m，piperazine),3.18(1H，d,-NCH2CHOHCH2-)，3,01(1H,d,-NCH2CHOHCH2-),2.832.92(4H,m,ArCH2CH2-)ESI-MS—):481[M+H]+IR:3272,2939,2836,2438,1601，1494,1454,1246,758,690实施例8:1-[2-[2-(3-甲氧基苯萄乙基]苯氧基]-3-[4-(3-氯苯萄哌嗪-1-基]丙垸-2-醇盐酸盐(112)类似合成化合物(IlO的方法合成，得到白色粉末状固体0.96g，收率为62.8%，mpl42144°C。!丽MR(CDCl3)5:11.99(1H,brs，HC1),6.717,26(12H,m,Ar-H)，5.45(1H,d,-OCH2-)，4.69(1H,d，-OCH2-)，4.13(1H,m,-CHOH),3.90(1H,brs,隱OH),3.73(3H,s,-OCH3),3.243.77(8H,m,piperazine)，3.03(1H,d,-NCH2CHOHCH2-)，2.89(1H,d,-NCH2CHOHCH2-)，2.842.88(4H，m，ArCH2CH2-)ESI-MS(m/z):481[M+H]+IR:3281,2928，2834,2426，1596，1494,1453,1252,753,685实施例9:1-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-3-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇盐酸盐(II3)类似合成化合物(II,)的方法合成，得到白色粉末状固体1.08g，收率为66.2%，mpl58160°C。iHNMR(CDCl3)5:12.00(1H,brs,HC1),6.717.26(11H,m,Ar-H)，5.40(1H，d,-OCH2-),4.70(1H,d,-OCH2-),4.14(m,m，-QfOH),3.91(1H，brs,-OH)，3.74(3H，s,-OCH3),3.253.78(8H，m，piperazine)，3'17(1H，d,-NC|i2CHOHCH2-),3.01(1H,d，-NCHzCHOHCHr),2.832.92(4H,m，ArCH2CHr)ESI-MS(ot/2):515[M+H]+IR:3287，2945,2457,1609,1580,1494,1450，1245,789，757实施例10:l-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-基]丙垸-2-醇盐酸盐(114)类似合成化合物(Ih)的方法合成,得到白色粉末状固体1.14g，收率为75.2%，mpl65168°C。HNMR(CDC13)S:12.82(1H,brs，HC1),6.658.20(12H,m,Ar-H)，5.02(2H，m,-OCH2)，4.70(1H,m，隱CHOH),4.02(3H，s，-OCH3),3J4(3H,s,-OCH3),3曙564.46(8H,m，piperazine),3.37(2H,m,-NCH2CHOHCH2-)，2.802.89(4H,m,ArCH2CH2-)ESI-MS(附/z):477[M+H]+IR:3358,2953,2395,1602,1583，1490,1453,1248,753,696实施例11:1-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-3-[4-(2-苯氧基乙萄哌嗪-1-基]丙垸-2-醇盐酸盐(Ih)类似合成化合物(Ih)的方法合成，得到白色粉末状固体1.02g，收率为61.39^，mpl86188°C。HNMR(CDCl3)S:13.94(1H,brs，HCI)，12.79(1H，brs;HC1),6.647,34(13H,m,Ar-H)，4.60(1H,d,-OCH2CHOHCH2-)，4.13(1H，d:-OCHsCHOHCHr),4.50(2H,t,-OCH2CH2N-)，4.06(1H,m，-CiiOH)，3'73(3H,s,-OCH3),3'493.99(8H,m,piperazine),3'87(2H,m,-OCH2Qi2N-),3.25(2H，m,-NQi2CHOHCH2-)，2.812.卯(4H,m,ArCH2CHr)ESI-MS(m/z):491[M+H]+IR:3410,2956,2381,1600.1489:1454,1252，755,692实施例12:1-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-3-[4-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]哌嗪-1-基]丙烷-2-醇盐酸盐(116)类似合成化合物(Ih)的方法合成,得到白色粉末状固体1.09g，收率为63.9%，mpl73176°C。'服MR(CDCl3)S:13.42(1H,brs,HC1),12.30(1H,brs，HC1),6.657.26(12H,m,Ar隱H),4.60(1H，d,-OCMiCHOHCH2-),4.09(1H,d,-OQi2CHOHCHr)，4.41(2H，t，-OQ|2CH2N-)，4.05(1H，m,-QiOH),3.73(3H,s,-OCH3),3.474.02(8H，m,pip匿ine),3.即H,m,-OCH2CH2N-)，3.31(2H,m,-NCH2CHOHCH2-),2.812.87(4H,m,ArCH2CH2-)，2.30(3H,s,Ar-CH3)ESI-MS(w/力505[M+H]+IR:3410,2954,2392,1608,1494,1454,1262,795,760，692实施例13:根据本发明，片剂的实例I!100g微晶纤维素110g110g60g15g取上述配方，按照常规方法制成片剂，约1000片。实施例14:根据本发明，胶囊的实例淀,羧甲基淀粉钠微晶纤维素淀粉月桂醇硫酸钠100g110g120g20g20g取上述配方，按照常规方法制成胶囊，约1000粒。权利要求1、通式(I)的化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐的水合物其中，R代表无取代、单取代或多取代的芳环、杂环，取代基可以是C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、C1～C6烷巯基、C1～C6烷基磺酰基、硝基、酯基、C1～C6链烷酰氧基、氨基、羟基、羧基、氰基；X1代表O或S；m＝2～6，n＝2～6，m和n可相同或不同。2、通式(II)的化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐的水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>\其中，R的定义同权利要求l;Xz代表O、S或单键；r=06。3、权利要求12的化合物，其特征在于R代表苯基、2-甲氧基苯基、3-甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2,3-二氯苯基；X!代表O，m=3，n=2;X2代表单键或0，r-0或2。4、权利要求12的化合物，其药学上可接受的药用酸加成盐包括通式(I)化合物、通式(II)化合物与下列酸形成的加成盐硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、己二酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、门冬氨酸、奈二磺酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、苹果酸、水杨酸、抗坏血酸、异烟酸、扁桃酸、丙酮酸或富马酸。5、权利要求i2的化合物，其药学上可接受的药用酸加成盐可以是通式(i)化合物、通式(n)化合物的单盐酸盐或双盐酸盐。6、通式(I)化合物、通式(II)化合物及其药学上可接受的药用酸加成盐包括1-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯萄乙萄苯氧基]丙基]-4-(2-苯氧基乙萄哌嗪盐酸盐(I,)1-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]丙蜀-4-[2-(3-甲基苯氧萄乙基]哌嗪盐酸盐(I2)1-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]丙萄-4-[2-(2-氯苯氧蜀乙蜀哌嗪盐酸盐(I3)l-[3-[2-[2-(3-甲氧基苯蜀乙萄苯氧基]丙基]-4-[2-(3-氯苯氧基)乙萄哌嗪盐酸盐(I4)水合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>(II6)7、通式(I)化合物的制备方法其特征在于通式Ia与通式Ib发生取代反应或通式Ic与通式Id发生取代反应。通式Ia与通式Ib直接发生取代反应；或通式Ia与通式Ib在碱性环境下发生取代反应。反应所使用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠、DBU、二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、二甲基吡啶、DMAP;所使用的溶剂包括氯仿、二氯甲垸、四氯化碳、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、二甲基吡啶、二硫化碳、DMF、DMA、DMSO、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、丙酮、丁酮或乙腈。Ia与Ib物质的量的比为1:0.51.5，反应温度为室温至溶剂沸点，反应时间为220h。'通式Ic与通式Id直接发生取代反应；或通式Ic与通式Id在碱性环境下发生取代反应。反应所使用的碱与溶剂同上。Ic与Id物质的量的比为1:0.51.5，反应温度为室温至溶剂沸点，反应时间为220h。其中R、X"m、n的定义与权利要求l相同，Y代表卤素原子，优选氯或溴。8、通式(II)化合物的制备方法其特征在于通式IIa与通式IIb发生取代反应。通式IIa与通式IIb直接发生取代反应；或通式IIa与通式IIb在碱性环境下发生取代反应。反应所使用的碱与溶剂同权利要求7。IIa与IIb物质的量的比为1:0.51.5，反应温度为室温至溶剂沸点，反应时间为220h。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R、X2、r的定义与权利要求2相同。9、一种药物组合物，含有权利要求16中任意一项所述的化合物和药学上可接受的载体，其药物剂型包括片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、栓剂、口服液、混悬剂或注射剂。10、权利要求16中任意一项所述化合物在血栓栓塞性疾病中的应用。全文摘要本发明涉及通式(I)和通式(II)的化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐的水合物，其中，R、X<sub>1</sub>、X<sub>2</sub>、m、n、r的定义同说明书。本发明还公开了上述化合物的制备方法，含其的药物组合物，及用于治疗血栓栓塞性疾病的用途。文档编号A61K31/495GK101550115SQ20091002780公开日2009年10月7日申请日期2009年5月15日优先权日2009年5月15日发明者生王,陈国华申请人:中国药科大学