专利名称：液体胶囊制剂、其制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体而言，本发明涉及一种含活性成分甘草次 酸-30-酰胺类衍生物的液体胶囊制剂、其制备方法及用途。甘草酸和甘草次酸具有抗炎、镇痛、抗过敏、抗溃疡、抗病毒、提高机体免疫力、保 护肝脏等诸多方面的作用。目前，在临床上，甘草酸类的注射制剂大量应用于肝炎的治疗； 甘草次酸琥珀酸单钠盐和甘草酸锌用于胃溃疡的治疗；甘草次酸注射剂用于阿狄森病的治 疗。由于甘草次酸与肾上腺皮质激素化学结构部分相近，临床上使用时常伴有激素类药物 的副作用，如主要是拟醛固酮样作用，引起钠潴留、钾排泄量增加，导致水肿、高血压、低血 钾等一系列的副作用。另外，甘草次酸还有明显理化性质和结构上的不足，导致溶解性能 差、吸收差，给药物制剂及治疗上带来诸多不利之处。为了克服甘草次酸的不足，本申请人经过研究制备出在专利申请CN1948332A中 公开的甘草次酸-30-酰胺类衍生物，该类化合物的具有以下通式 经药理研究证明，该类衍生物具有良好的抗炎、保肝、抗溃疡、治疗肠炎的作用，没 有明显的激素样的副作用，与现有的抗炎相比没有引起胃溃疡和肝损伤的作用，是具有良 好前景的新型抗炎药。但是，由于该类化合物本身结构上的特点，导致其溶解和吸收较差。在专利申请CN101229182A中，进一步公开了含甘草次酸-30-酰胺类衍生物活性 成分的固体分散物及其制备方法和用途，所公开的是甘草次酸-30-酰胺类衍生物的固体 口服制剂，虽然在一定程度上使甘草次酸-30-酰胺类衍生物成为更适合于临床使用的药 物，但是，其稳定性和生物利用度都还有待进一步提高。
发明内容
因此，本发明的目的在于，提供一种稳定性好、生物利用度高的甘草次酸-30-酰 胺类衍生物液体胶囊制剂。本发明的另一个目的在于，提供上述甘草次酸-30-酰胺类衍生物液体胶囊制剂 的制备方法
背景技术：
本发明的又一个目的在于，提供上述甘草次酸-30-酰胺类衍生物液体胶囊制剂 的用途。本发明的目的是采用以下技术方案来实现的。一方面，本发明提供一种甘草次 酸-30-酰胺类衍生物液体胶囊制剂，该液体胶囊制剂中的活性成分甘草次酸-30-酰胺类 衍生物或其药学上可接受的盐与药用赋形剂的质量配比为2 1 1 50，更优选为1 9 1 50。
80，优选为1 2-甘草次酰胺；
3-对羟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺 3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺 3-对氟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺 3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺 3-对甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]_甘草次酰胺； 3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]_甘草次酰胺； 3-甲基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
3-对三氟甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺； 3-苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺； 3-对羟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺 3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺 3-对氟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺 3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺 3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺； 3-甲基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-间氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺； N[(3-对乙酰基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺； 18- α,Ν[(3-邻氯苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺； 更优选为Ν[ (3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺t 优选地，其中所述的甘草次酸-30-酰胺类衍生物粒径为20 μ m以下。优选地，其中所述的药用赋形剂包括稀释剂、助溶剂、混悬剂或表面活性剂；优选地，其中所述的稀释剂选自植物油、不饱和脂肪酸、中链脂肪酸甘油酯、低分 子量PEG、聚山梨醇酯和甘油中的一种或几种，所述植物油优选选自玉米油、大豆油和茶油 等中的一种或几种；所述的助溶剂选自乙醇、丙二醇、甘油、异丙醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油 RH40、聚乙二醇羟基硬脂酸酯和水中的一种或几种；所述的混悬剂选自蜂蜡、虫蜡、聚氧乙 烯蓖麻油35、聚氧乙烯月桂醇酯、甲基纤维素和交联羧甲基纤维素中的一种或几种；所述 的表面活性剂选自泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、大豆磷脂、PEG、聚山梨醇酯中的一种或几 种；更优选地，其中所述的稀释剂选自玉米油、大豆油、PEG-400、聚山梨醇酯-80和甘 油中的一种或几种；所述的助溶剂选自乙醇、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、甘油和水中的一种或 几种；所述的混悬剂选自蜂蜡和交联羧甲基纤维素；所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、大豆磷脂和聚山梨醇酯-80。优选地，该制剂为口服胶囊制剂，包括软胶囊或硬胶囊。另一方面，本发明提供一 种制备上述液体胶囊制剂的方法，该方法包括以下步骤(1)将稀释剂、表面活性剂和混悬 剂溶解或制成均勻的混悬液；和(2)将助溶剂加入到甘草次酸-30-酰胺类衍生物中使其溶 解或分散后，通过物理方法将其与步骤(1)所制得的混悬液混合制备而成。优选地，其中所述的甘草次酸-30-酰胺类衍生物选自N[(3-对羟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；N[(3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；N[(3-对氟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；N[ (3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]_甘草次酰胺；N[(3-对甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；N[ (3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]_甘草次酰胺；N[(3-甲基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；18- α ,N[(3-对氯基苯基-异噁唑_5_基)甲基]-甘草次酰胺；N[(3-对三氟甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；N[(3-苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；N[(3-对羟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；N[(3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；N[ (3-对氟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；N[ (3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；N[ (3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；N[ (3-甲基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；N[ (3-间氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；N[ (3-对乙酰基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；18- α ,N[(3-邻氯苯基-异噁唑_5_基)甲基]_11_脱氧-甘草次酰胺；更优选为N[ (3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺。优选地，该方法还包括先将甘草次酸-30-酰胺类衍生物微粉化的步骤，使甘草次 酸-30-酰胺类衍生物粒径为20 μ m以下。优选地，该方法还包括将所述制剂包装到胶囊中制成胶囊制剂的步骤，所述胶囊 包括软胶囊或硬胶囊。又一方面，本发明还提供了上述液体胶囊制剂在制备抗炎、抗过敏、抗病毒、镇痛、 镇咳和保护肝脏的药物中的用途。综上所述，本发明克服了现有技术中甘草次酸-30-酰胺类衍生物制剂生物利用 度较低的缺陷，通过液体制剂技术来提高该类制剂的生物利用度。本发明一方面提供了甘 草次酸-30-酰胺类衍生物的液体胶囊稳定的组合物。该组合物中包括微粉化的活性成分 甘草次酸-30-酰胺类衍生物，和其它药用赋形剂。药用赋形剂包括稀释剂、助溶剂、混悬剂 及表面活性剂等。所述的稀释剂包括油性基质和水性基质。油性基质包括玉米油、大豆油、 茶油等植物油或不饱和脂肪酸，中链的脂肪酸甘油酯，以及一种或几种混合油类；优选地玉 米油或大豆磷脂。水性基质包括PEG-400、PEG-600等低分子量的液体PEG系列；以及聚山梨醇酯-80、聚山梨醇酯-40等系列以及甘油一种或几种混合物；优选地PEG-400或聚山梨醇 酯-80或甘油。所述的助溶剂包括乙醇、丙二醇、甘油、异丙醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40、 聚乙二醇羟基硬脂酸酯、水等一种或几种的混合物。优选地乙醇或甘油或水。所述的混悬 剂包括蜂蜡、虫蜡、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯月桂醇酯、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素 等一种或几种的混合物。优选地蜂蜡或交联羧甲基纤维素。所述表面活性剂包括泊洛沙姆 188、十二烷基硫酸钠、大豆磷脂、PEG系列、聚山梨醇酯-80、聚山梨醇酯-40系列等一种或 几种的混合物。优选地十二烷基硫酸钠或大豆磷脂或聚山梨醇酯-80。本发明另一方面提供了一种含活性成分甘草次酸-30-酰胺类衍生物的液体胶囊 的制备方法，更优选为含活性成分甘草次酸-30-酰胺类衍生物的软胶囊或混悬液体硬胶 囊的制备方法。具体制备方法如下1、软胶囊的制备a 囊壳的制备处方明胶42% ；甘油18% ；水38% ；大豆磷酯0.75% ；玉米油；以及尼泊金 0. 25%。制备方法将大豆磷酯、尼泊金加水适量置于化胶筒中，加热40-60°C搅拌使之完 全溶解，在搅拌下加入明胶、甘油、玉米油，再经高速搅拌分散器16000-20000rpm下搅拌约 1-5分钟，制成均勻的乳状胶液。备用。b:内容物制备处方甘草次酸-30-酰胺类衍生物1-30% ；稀释剂1-80% ；助溶剂0. 1-20% ；混 悬剂0.01-3%以及表面活性剂0. 1-30%。制备方法(1)微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物制备称取甘草次酸-30-酰胺类衍生物适量置于球磨机中，加入重量相等的纯化水搅 拌使之均勻。在3000-5000rpm转速下研磨4_6小时后，取少量于显微镜下观察使平均粒径 为20 μ m以下，取成品于55°C通风烘箱条件下干燥2-3小时，除去水分小于2%。过100目 筛后备用。(2)内容物的制备先将稀释剂与表面活性剂、混悬剂置于配料灌中，加热40-60°C搅拌使溶解或制成 均勻的混悬液，微粉化的甘草次酸-30-酰胺类衍生物加入助溶剂适量溶解或分散后，加入 到上述混悬液中搅拌均勻后。再经高速分散器在16000-20000rpm下搅拌约1_5分钟，静置 与室温备用。c 胶丸制备将囊壳乳胶液制成胶板，含药内容物置于两块胶板之间，用钢模压制而成。压制出 的胶丸，先冷却去油固定，再用乙醇洗涤去油，干燥、检丸、包装即得成品。2、液体硬胶囊的制备处方甘草次酸-30-酰胺类衍生物1-30% ；稀释剂1-80% ；助溶剂0. 1-30% ；混 悬剂0.01-3% ；表面活性剂0.01-20%。制备方法先将微粉化的甘草次酸-30-酰胺类衍生物加入助溶剂适量，加热 40-60°C溶解或分散后，加入稀释剂与表面活性剂、混悬剂搅拌使溶解或制成均勻的混悬液。再经高速分散器16000-20000rpm下搅拌约1_5分钟，静置室温后，测定中间体含量，装 入硬胶囊中。去油后，包装即可。对本发明制备的液体胶囊进行稳定性的试验，包括加速30°C，RH75% 6个月和室 温留样12个月外观、崩解时限、含量、有关物质与0月比较均无显著的变化，测定结果表明 本发明所提供的液体制剂非常稳定。对本发明制备的液体胶囊进行大鼠的体内药代动力学 试验，表明体内吸收与原料相比，明显提高了生物利用度。本发明所提供的液体制剂具有抗 炎、镇痛、抗过敏、镇咳、保护肝脏和抗病毒性能的作用，由于该液体制剂稳定且生物利用度 高，更加适合于炎症、免疫和感染等相关疾病的临床使用。
以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，其中图IA和图IB为本发明实施例所制备的液体制剂的粒子分布图(放大400倍显微 镜图)；图2为本发明实施例9、11所制备的液体制剂的的绝对生物利用度测试结果图。图3为本发明实施例9所制备的液体制剂的大鼠体内血药时间曲线图。
具体实施例方式实施例1 本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的软胶囊的制备本实施例为含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的软胶囊的处方(10000粒)及其制备 方法，具体如下(1)制备软胶囊的囊壳a.囊壳的处方明胶840g甘油 360g水760g大豆磷酯 15g玉米油 20g尼泊金 5gb.囊壳的制备方法将大豆磷酯、尼泊金加水适量置于化胶筒中，加热50°C搅拌 使之完全溶解，在搅拌下加入明胶、甘油、玉米油，再经高速搅拌分散器16000-20000rpm下 搅拌约3分钟，制成均勻的乳状胶液。备用。(2)制备微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物a.微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方N[ (3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺200g纯化水200gb.微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的制备方法称取N[ (3-邻氯基苯基_异 噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺适量置于球磨机中，加入重量相等的纯化水搅 拌使之均勻。在3000-5000rpm转速下研磨4_6小时后，取少量于显微镜下观察使平均粒径 为20 μ m以下，取成品于55°C通风烘箱条件下干燥2-3小时，除去水分小于2%。过100目筛后，制成微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物备用。其它甘草次酸-30-酰胺类衍生物的微粉化方法同上。(3)制备软胶囊的内容物a.内容物的处方微粉化N[ (3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺IOgPEG-400160g甘油30g甲基纤维素0.02gPEG-4000Igb.内容物的制备方法先称取处方量的PEG-400、PEG-4000、甲基纤维素置于物料 筒中，加热50°C搅拌混勻；将微粉化的N[ (3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱 氧_甘草次酰胺加入甘油中搅拌均勻分散后，加入到上述混悬液中搅拌均勻。再经高速分 散器16000-20000rpm下搅拌约3分钟，静置，制成软胶囊的内容物。(4)制备软胶囊将⑴中制备的囊壳乳胶液制成胶板，将(3)中制备的内容物置于两块胶板之间， 用钢模压制而成。压制出的胶丸，先冷却去油固定，再用乙醇洗涤去油，干燥、检丸、包装即 得成品约1000粒，每粒含活性成分10mg。实施例2 本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的软胶囊处方在本实施例中，软胶囊的内容物处方为微粉化N[(3-对羟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺 2.5g聚山梨醇酯-80125gPEG-60035g甘油40g交联羧甲基纤维素0. Ig其他囊壳的处方及其制备方法，微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其 制备方法以及软胶囊的内容物和最后软胶囊的制备方法，均与实施例1相同。最终制得成 品约1000粒，每粒含活性成分2. 5mg。实施例3 本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的软胶囊处方在本实施例中，软胶囊的内容物处方为微粉化N[ (3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺20g聚山梨醇酯-80160g甘油20g聚氧乙烯月桂醇酯5g其他囊壳的处方及其制备方法，微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其 制备方法以及软胶囊的内容物和最后软胶囊的制备方法，均与实施例1相同。最终制得成 品约1000粒，每粒含活性成分20mg。实施例4 本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的软胶囊处方在本实施例中，软胶囊的内容物处方为微粉化N[ (3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺5g油
妒油蜡
玉甘蜂 _-_ _-_ _-_
9 O 1 2 3 3
010101
___ ___ ___
I20g 80g Ig 2g 十二烷基硫酸钠其他囊壳的处方及其制备方法，微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其 制备方法以及软胶囊的内容物和最后软胶囊的制备方法，均与实施例1相同。最终制得成 品约1000粒，每粒含活性成分5mg。实施例5 本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的软胶囊处方在本实施例中，软胶囊的内容物处方为微粉化N[ (3-间氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺120g玉米油120g水20g聚氧乙烯蓖麻油35IOgPEG-40030g其他囊壳的处方及其制备方法，微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其 制备方法以及软胶囊的内容物和最后软胶囊的制备方法，均与实施例1相同。最终制得成 品约2000粒，每粒含活性成分10mg。采用日本01ympusBX51型生物显微镜测定本实施例中制备的液体制剂的粒子分 布，结果如图IA所示(放大400X)。实施例6 本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的软胶囊处方在本实施例中，软胶囊的内容物处方为微粉化N[(3_邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺25g大豆油IOOg水30g虫蜡5g聚山梨醇酯-8050g其他囊壳的处方及其制备方法，微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其 制备方法以及软胶囊的内容物和最后软胶囊的制备方法，均与实施例1相同。最终制得成 品约1000粒，每粒含活性成分25mg。实施例7 本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的软胶囊处方在本实施例中，软胶囊的内容物处方为微粉化N[ (3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺 80g茶油IOOg水30g虫蜡0. 5g聚山梨醇酯-8070g其他囊壳的处方及其制备方法，微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其 制备方法以及软胶囊的内容物和最后软胶囊的制备方法，均与实施例1相同。最终制得成 品约2000粒，每粒含活性成分40mg。
实施例8 本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的软胶囊处方在本实施例中，软胶囊的内容物处方为微粉化N[ (3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次 5g酰胺其他囊壳的处方及其制备方法，微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其 制备方法以及软胶囊的内容物和最后软胶囊的制备方法，均与实施例1相同。最终制得成 品约1000粒，每粒含活性成分5mg。实施例9 本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的软胶囊处方在本实施例中，软胶囊的内容物处方为微粉化N[ (3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次 IOg酰胺玉米油150g甘油IOg蜂蜡2g大豆磷酯30g其他囊壳的处方及其制备方法，微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其 制备方法以及软胶囊的内容物和最后软胶囊的制备方法，均与实施例1相同。最终制得成 品约1000粒，每粒含活性成分10mg。本实施例中制备的液体制剂粒子分布如图IB所示(放大400X)。实施例10 本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的软胶囊处方在本实施例中，软胶囊的内容物处方为微粉化N[ (3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次15g酰胺玉米油IOOg聚乙二醇羟基硬脂酸酯50g聚氧乙烯月桂醇酯5g泊罗沙姆30g其他囊壳的处方及其制备方法，微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其 制备方法以及软胶囊的内容物和最后软胶囊的制备方法，均与实施例1相同。最终制得成 品约1000粒，每粒含活性成分15mg。实施例11 本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的硬胶囊的制备本实施例为含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的硬胶囊的处方及其制备方法，具体 如下(1)制备硬胶囊的囊壳囊壳一般采用市售的胃溶性胶囊壳(购自苏州胶囊有限公司)，要求防水性隔气玉米油水虫蜡聚山梨醇酯-80
120g 30g 0. 5g 50g性能好。(2)制备微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物，同实施例1。(3)制备硬胶囊的内容物a.内容物的处方微粉化N[ (3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次IOg酰胺聚山梨醇酯-80450g乙醇150g聚氧乙烯蓖麻油355gb.内容物的制备方法先将微粉化的N[(3_邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲 基]-11-脱氧-甘草次酰胺加入乙醇60°c加热溶解，再加入聚山梨醇酯-80与聚氧乙烯蓖 麻油35搅拌使溶解或制成均勻的混悬液。再经高速分散器16000-20000rpm下搅拌约1_2 分钟静置室温后，测定活性成分的含量，装罐胶囊。(4)制备硬胶囊将(3)中制备的内容物装入(1)中的囊壳中，封口，加封口胶密封胶囊接口处，包 装即得成品约2000粒，每粒含活性成分5mg。实施例12 本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的硬胶囊处方在本实施例中，硬胶囊的内容物处方为微粉化N[ (3-甲基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺 IOgPEG-400400g异丙醇IOOg聚氧乙烯蓖麻油355g其他微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其制备方法以及胶囊的内容物 和最后胶囊的制备方法，均与实施例11相同。最终制得成品约1000粒，每粒含活性成分 IOmg0实施例13 本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的硬胶囊处方在本实施例中，硬胶囊的内容物处方为微粉化18-α，N[ (3-对氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草IOg次酰胺玉米油400g丙二醇150g甲基纤维素5g聚山梨醇酯-8050g其他微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其制备方法以及胶囊的内容物 和最后胶囊的制备方法，均与实施例11相同。最终制得成品约4000粒，每粒含活性成分 2. 5mg0实施例14 本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的硬胶囊处方在本实施例中，硬胶囊的内容物处方为微粉化N[ (3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次IOg
酰胺玉米油无水乙醇聚氧乙烯蓖麻油35
450g 150g 50g其他囊壳的处方及其制备方法，微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其 制备方法以及胶囊的内容物和最后软胶囊的制备方法，均与实施例11相同。最终制得成品 约2000粒，每粒含活性成分5mg。实施例15 本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的硬胶囊处方在本实施例中，硬胶囊的内容物处方为微粉化N[ (3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次 20g酰胺玉米油450g聚乙二醇羟基硬脂酸酯50g水50g其他囊壳的处方及其制备方法，微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其 制备方法以及胶囊的内容物和最后软胶囊的制备方法，均与实施例11相同。最终制得成品 约1000粒，每粒含活性成分20mg。实施例16 本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的硬胶囊处方在本实施例中，硬胶囊的内容物处方为微粉化N[ (3-间氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草酰胺IOg玉米油450g聚氧乙烯蓖麻油RH4050g水50g其他囊壳的处方及其制备方法，微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其 制备方法以及胶囊的内容物和最软胶囊的制备方法，均与实施例11相同。最终制得成品约 2000粒，每粒含活性成分5mg。实施例17 本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的液体胶囊制剂的活性成分与 药用赋形剂配比考察试验本实施例对不同活性成分与药用赋形剂配比进行了考察，结果如表1所示。表1活性成分与药用赋形剂配比考察试验结果 实施例18 本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的液体胶囊制剂的稳定性试验(1)软胶囊的稳定性试验将按照实施例9中的处方制备的液体胶囊制剂，进行加速留样6个月(30°C， RH75% )的稳定性实验，结果如表2所示。表2含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的液体制剂软胶囊的加速留样6个月稳定性
试验结果 (2)硬胶囊的稳定性试验将按照实施例12中的处方制备的液体胶囊制剂，进行室温留样12个月(25°C，
14RH60% )的稳定性实验，结果如表3所示。表3含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的液体制剂硬胶囊室温留样12个月稳定性试
验结果 以上结果表明，本发明的液体制剂稳定性好，生产工艺稳定。在上述的稳定性试验中，有关物质及含量采用HPLC测定，具体条件为固定相 ODSC-18柱(柱温30°C )，IOu填料，200X4. 6匪；流动相甲醇水乙酸=90 8 2 ；检 测UV230nm。实施例19 本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的液体制剂的生物利用度试验本实施例将按照实施例9和实施例11中的处方分别制备出的液体制剂，在大鼠体 内进行生物利用度试验，并做出大鼠体内血药时间曲线图，具体如下(1)给药方法雄性wistar大鼠，随机分为三组。每组5只，给药剂量10mg/kg，采 血时间点0. 1,0. 25,0. 5,1. 0,2. 0,3. 0,5. 0,8. 0、12、24、32、48、56、72、96h 取血进行测定。(2)血浆样品处理方法在1. 5ml塑料离心管中准确加入待测血浆样品100 μ 1，加入乙腈300 μ 1，漩涡振 荡30秒后离心5分钟，取上清液300 μ IN2吹干，100 μ 1流动相复溶进样，进样20 μ 1。(3)校正曲线样品和质控样品的处理方法校正曲线样品取100μ 1大鼠空白血浆，分别加入甘草次酸-30-酰胺类衍生物系 列溶液100 μ 1、乙腈200 μ 1，使甘草次酸-30-酰胺类衍生物在血浆中的浓度分别为10、20、 50、200、500和1000ng/ml。漩涡振荡30秒后离心5分钟，取上清液300 μ IN2吹干，100 μ 1 流动相复溶，进样20 μ 1。质控样品取100μ 1大鼠空白血菜，分别加入甘草次酸-30-酰胺类衍生物系列溶 液100 μ 1、乙腈200 μ 1，使甘草次酸-30-酰胺类衍生物在血浆中的浓度分别为50、200和 500ng/ml。漩涡振荡30秒后离心5分钟，取上清液300 μ IN2吹干，100 μ 1流动相复溶，进 样 20 μ 1。(4)液相色谱_质谱分析色谱柱WatersSymmetryC8柱，5 μ m，100X4. 6讓(LX ID)，柱温30°C，流动相乙 腈2% 甲酸=90 10，流速0. 8ml/min。使用ThermoFinniganLCQMAX型液质联用仪，配有APCI源，正离子方式检测，SIM扫
15描方式，采集离子为甘草次酸-30-酰胺类衍生物[M+H]+m/z = 647. 2。(5)定量计算以待测物的血浆浓度为横坐标，待测物的峰面积为纵坐标，用加权最小二乘法进 行回归计算，求得的直线回归方程即为校正曲线。根据校正曲线，分别求算出各血浆样品中 甘草次酸-30-酰胺类衍生物的浓度。(6)结果如表4所示。表明按照实施例9 (液体胶囊制剂1)和实施例11 (液体胶 囊制剂2)中的处方分别制备出的液体胶囊制剂，其生物利用度与原料相比较明显提高，大 鼠体内绝对吸收百分率矩形图如图2所示。表4不同样品的吸收程度(AUC)结果 本发明实施例9所制备的液体制剂的大鼠体内血药时间曲线图如图3所示。
权利要求
一种甘草次酸 30 酰胺类衍生物液体胶囊制剂，其特征在于，该制剂中的活性成分甘草次酸 30 酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐与药用赋形剂的质量配比为2∶1～1∶80，优选为1∶2～1∶50，更优选为1∶9～1∶50。
2.根据权利要求1所述的液体胶囊制剂，其特征在于，所述的甘草次酸-30-酰胺类衍生物选自N(3-对羟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；N(3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]_甘草次酰胺；N(3-对氟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；N(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；N(3-对甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]_甘草次酰胺；N(3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]_甘草次酰胺；N(3-甲基_异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；18-α，Ν[ (3-对氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；N(3-对三氟甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]_甘草次酰胺；N(3-苯基_异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；N(3-对羟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；N(3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；N(3-对氟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；N(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；N(3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；N(3-甲基_异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；N(3-间氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；N(3-对乙酰基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；18-α，Ν[ (3-邻氯苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺优选为N[ (3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺。
3.根据权利要求1或2所述的液体胶囊制剂，其特征在于，所述的甘草次酸-30-酰胺 类衍生物粒径为20 μ m以下。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的液体胶囊制剂，其特征在于，所述的药用赋形剂 包括稀释剂、助溶剂、混悬剂或表面活性剂；优选地，所述的稀释剂选自植物油、不饱和脂肪 酸、中链脂肪酸甘油酯、低分子量PEG、聚山梨醇酯和甘油中的一种或几种，所述植物油优选 选自植物油玉米油、大豆油和茶油；所述的助溶剂选自乙醇、丙二醇、甘油、异丙醇、聚氧乙 烯氢化蓖麻油RH40、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、和水中的一种或几种；所述的混悬剂选自蜂 蜡、虫蜡、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯月桂醇酯、甲基纤维素和交联羧甲基纤维素中的一 种或几种；所述的表面活性剂选自泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、大豆磷脂、PEG、聚山梨醇酯 中的一种或几种；更优选地，所述稀释剂选自玉米油、大豆油、PEG-400、聚山梨醇酯-80和 甘油；所述助溶剂选自乙醇、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、甘油和水；所述混悬剂选自蜂蜡和交 联羧甲基纤维素；所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、大豆磷脂和聚山梨醇酯-80。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的液体胶囊制剂，其特征在于，该制剂为口服胶囊 制剂，包括软胶囊或硬胶囊。
6.一种制备权利要求1至5中任一项所述液体胶囊制剂的方法，其特征在于，该方法包 括以下步骤(1)将稀释剂、表面活性剂和混悬剂溶解或制成均勻的混悬液；和(2)将助溶剂加入到甘草次酸-30-酰胺类衍生物中使其溶解或分散后，通过物理方法 将其与步骤(1)所制得的混悬液混合制备而成。
7.根据权利要求6所述液体制剂的制备方法，其特征在于，所述的甘草次酸-30-酰胺 类衍生物选自N[3-对羟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；N[3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]_甘草次酰胺；N[3-对氟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；N[3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；N[3-对甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]_甘草次酰胺；N[3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]_甘草次酰胺；N[3-甲基_异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；18-α，Ν[ (3-对氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；N[3-对三氟甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]_甘草次酰胺；N[3-苯基_异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；N[3-对羟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；N[3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；N[3-对氟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；N[3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；N[3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；N[3-甲基_异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；N[3-间氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；N[3-对乙酰基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；18--α，Ν[ (3-邻氯苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺优选为N[ (3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺。
8.根据权利要求6或7所述液体胶囊制剂的制备方法，其特征在于，该方法还包括先 将甘草次酸-30-酰胺类衍生物微粉化的步骤，使甘草次酸-30-酰胺类衍生物粒径为20 μ m 以下。
9.根据权利要求6至8中任一项所述液体胶囊制剂的制备方法，其特征在于，该方法还 包括将所述制剂包装到胶囊中制成胶囊制剂的步骤，所述胶囊包括软胶囊或硬胶囊。
10.权利要求1至4中任一项所述液体胶囊制剂在制备抗炎、抗过敏、抗病毒、镇痛、镇 咳和保护肝脏的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了一种甘草次酸-30-酰胺类衍生物液体胶囊制剂、其制备方法和用途。在本发明所提供的甘草次酸-30-酰胺类衍生物液体制剂中，所包括的活性成分微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐与药用赋形剂的质量配比为2∶1～1∶80。该液体胶囊制剂优选制备成软胶囊或硬胶囊。本发明提供的液体胶囊制剂可用于作为抗炎、抗过敏、抗病毒、镇痛、镇咳和保护肝脏等适应症的口服制剂，具有性能稳定、生物利用度高且制备方法简单稳定的优点，是一种更适合于临床使用的甘草次酸-30-酰胺类衍生物药物。
文档编号A61P31/12GK101897680SQ200910069070
公开日2010年12月1日 申请日期2009年6月1日 优先权日2009年6月1日
发明者任晓文, 司端运, 徐为人, 李洪起, 汤立达, 王平保, 王景阳, 田义红, 罗振福, 连潇嫣, 邹美香 申请人:天津药物研究院