专利名称：一种多烯磷脂酰胆碱静脉制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及以多烯磷脂酰胆碱为主要原料的静脉制剂(输液和冻干)，尤其是一
种多烯磷脂酰胆碱木糖醇注射液及其制备方法。
背景技术：
多烯磷脂酰胆碱为大豆提取物_大豆磷脂的进一步提取物，在化学结构上与重要 的内源性磷脂一致。 现代药理研究表明，多烯磷脂酰胆碱够降低肝细胞的脂肪浸润；降低炎症反应； 通过增加RNA和蛋白质的合成和糖原含量而促进肝细胞再生；通过抑制胶原生成、降低胶 原/DNA比率和肝脏羟脯氨酸生成而降低结缔组织形成；多烯磷脂酰胆碱可保护肝窦内皮 细胞和肝细胞生物膜免受损伤、修复膜损伤、促进膜再生。本品可使肝细胞膜组织再生，协 调磷脂与细胞膜组织之间的功能，因而可有效地使肝脏的脂肪代谢、合成蛋白质及解毒功 能等恢复正常。本品具有良好的亲脂性，其有效成分结构与细胞膜磷脂基本相同，并含有大 量不饱和脂肪酸，能保护肝脏细胞结构及对磷脂有依赖性的酶系统，防止肝细胞坏死及新 结缔组织增生，促进肝病康复。适用于各种类型的肝病，如肝炎、慢性肝炎、肝坏死、肝硬 化、肝昏迷(包括前驱肝昏迷)、脂肪肝(也见于糖尿病人)、胆汁阻塞、中毒、预防胆结石复 发、手术前后的治疗(尤其是肝胆手术)、妊娠中毒(包括呕吐)、银屑病、神经性皮炎和放 射综合症。 由于多烯磷脂酰胆碱本身为一种两性分子，常温下为半固体状态，多烯磷脂酰胆 碱纯品为白色腊状固体，低温下可结晶，不溶于丙酮、乙酸乙酯。可溶于甲醇、乙醇、乙醚和 氯仿。多烯磷脂酰胆碱暴露在空气中易氧化，色泽变为深褐，其高温、酸性、光照条件下易氧 化断键，因此均相澄明溶液的制成是静脉注射剂制备的研究重点，这里选择与多烯磷脂酰 胆碱相容性好且安全性好的相关辅料是处方组成的关键，是恰当的工艺技术成型制剂的关 键。 目前，市售相关注射剂只有水针，其制备处方一般以不同的增溶剂、辅助增溶剂、 表面活性剂等辅料以及一定量的溶剂组成，通过采用"胶体体系制备技术"的应用来制成澄 清液，之后制成相应剂型。其中增溶剂一般有胆酸盐类等，表面活性剂为磷脂类本身等，辅 助增溶剂和止疼剂有苯甲醇，溶剂有注射用水等。 这里，苯甲醇用量较大时可能会产生溶血现象，并对肌肉有剌激性，且有皮肤硬结 疤痕、一定的毒性和致死性的文献报道。因此，原处方存在安全性问题辅料的应用，且禁用 于儿童肝病患者。 除此之外，市售相关水针剂，虽成品本身具有良好的溶解性和稳定性，但在其使用 过程中，存在以下问题 —是水针需临用前稀释方可静脉注射的繁琐操作环节，由此易产生的药液污染。
二是水针是用葡萄糖溶液作稀释剂时，因其代谢利用需要胰岛素的参与，虽一方 面可为肝病患者提供热量，但另一方面可带来的高血糖的副作用。
综上所述，找到一种更安全的多烯磷脂酰胆碱处方组成和更好更适合的注射剂制
备技术和方法，对保证临床安全用药是十分必要的。 针对多烯磷脂酰胆碱水溶性难点的解决，国内有数篇不同方法的相关专利申 请。目前有关专利情况检索诸见于，申请号200710050223. 9，发明组合物含有多烯磷脂 酰胆碱、苯甲醇、甘氨胆酸或胆酸或吐温-80、乙醇或丙二醇或甘油、氢氧化钠或碳酸钠、 2，6-二叔丁基对甲酚、叔丁基-4-羟基茴香醚、维生素E组成；申请号200610009780. 1， 组合物由多烯磷脂酰胆碱、药理允许的碱性物质、助溶剂、赋形剂组成；申请号 200510124422. 0，其特征是由多烯磷脂酰胆减、增溶剂、注射用水、防腐剂及抗氧化剂组 成；申请号200510030631. 9，组合物包括多烯磷脂酰胆碱、胆酸盐及支架剂组成；申请号 200610088099. 0，组合物由多烯磷脂酰胆碱、磷脂、胆園醇、维生素、稳定剂、甘露醇或葡萄 糖组成；申请号200510021089. 0，组合物多烯磷脂酰胆碱与药学上可接受的增溶剂、支 架剂及其他附加成分组成；申请号200610003436. l，组合物由助溶剂、pH调节剂、多烯磷 脂酰胆碱、抗氧剂、适量赋形剂；申请号200510105183. 4，组合物由助溶剂、pH调节剂、多 烯磷脂酰胆碱、抗氧剂、配方量的营养剂溶液、助溶剂、等渗剂、几种维生素组成；申请号 200510094998. 7，组合物由多烯磷脂酰胆碱和增溶剂组成；申请号200510037429. 9，组合 物由多烯磷脂酰胆碱和药物上可接受的载体(助溶剂)组成；申请号200510021636. 5，组 合物由多烯磷脂酰胆碱、增溶剂和冻干保护剂在内组成；申请号200510057457. 7，组合物 由多烯磷脂酰胆碱、药用辅料组成；申请号200410056865. 6，组合物由多烯磷脂酰胆碱、 增溶剂、注射用水组成。 总之，经相关专利和现有技术文献检索结果显示，均未见本发明相同的内容报道。
发明内容
本发明的目的之一在于克服多烯磷脂酰胆碱注射剂现有组方的不足，为临床上本 类药物的使用提供一种疗效好且更安全、更可靠的注射剂组方；之二在于提供临床使用更 方便、更稳定的多烯磷脂酰胆碱输液和冻干剂型及其制备方法。 本发明是通过以下技术方案实现的多烯磷脂酰胆碱输液处方由主药多烯磷脂酰 胆碱、助溶剂、等渗调节剂组成，按照常规制备输液或经过冷冻干燥制成冻干制剂。
多烯磷脂酰胆碱难溶于水，考虑加入助溶剂，助溶剂的选择经过多方试验考察选 择为胆酸钠，胆酸钠与多烯磷脂酰胆碱形成胶体分散体系。胆酸钠的用量选择与主药的质 量比为O. 1 2. 5 : l，优选为O. 5 2 : 1。 等渗调节剂或冻干支撑剂选择木糖醇，木糖醇热稳定性较好，pH范围比葡萄糖注 射液的pH范围宽(4. 5 7. 0)，化学性质也比葡萄糖稳定。 本发明的制备方法为多烯磷脂酰胆碱、胆酸钠置于高速组织捣碎机内，加3/5注
射用水，在氮气流下搅拌直至成均匀的半透明胶体状分散体系。加活性炭吸附15min，在氮
气流下用3号垂熔滤器粗滤。加入木糖醇和适量注射用水，循环匀化数次，补加水至足量，
循环匀化均匀。用0.45ym的微孔滤膜滤过(取样检查)合格后，灌装，充氮，熔封，12rC，
15分钟灭菌，检验、包装，制成输液；或灌装，常规冻干，检验，包装，制成冻干。 本发明具有下列优点本发明组分采用木糖醇作等渗调节剂，使得处方组成更加
合理、临床应用更安全。所得成品制剂所含木糖醇在血液中转化为肝糖原较葡萄糖迅速，故
4在体内较葡萄糖易吸收利用；且其代谢利用不需要胰岛素的参与， 一方面可为肝病患者提 供热量，另一方面避免了采用葡萄糖溶液稀释剂带来的高血糖的副作用；用木糖醇代替原 市售水针的苯甲醇，避免了因苯甲醇带来的许多副作用；同时输液剂解决了水针需临用前 稀释方可静脉注射的繁琐操作环节，从而杜绝了由此产生的药液污染；所得输液剂成品临 床使用方便，且于低温贮藏或在临床使用时的稳定性较好，不会出现浑浊或乳化现象，产品 安全性能更好；冻干剂运输方便，稳定性好，临用使用时只需加入注射用水稀释即可。
具体实施例方式
实施例1 (规格100ml: 232. 5mg) 多烯磷脂酰胆碱250g、胆酸钠500g置于高速组织捣碎机内，加60000ml注射用水， 在氮气流下搅拌直至成均匀的半透明胶体状分散体系。加活性炭吸附15min，在氮气流下用 3号垂熔滤器粗滤。加入木糖醇5000g和20000ml注射用水，循环匀化数次，补加水至足量 100000ml，循环匀化均匀。用0.22ym的微孔滤膜滤过(取样检查)合格后，灌装，充氮，熔 封，12rC，15分钟灭菌。检验、包装。
实施例2 (规格250ml: 465. Omg) 多烯磷脂酰胆碱250g、胆酸钠350g置于高速组织捣碎机内，加150000ml注射用 水，在氮气流下搅拌直至成均匀的半透明胶体状分散体系。加活性炭吸附15min，在氮气流 下用3号垂熔滤器粗滤。加入木糖醇12500g和50000ml注射用水，循环匀化数次，补加水 至足量250000ml，循环匀化均匀。用0. 22 ii m的微孔滤膜滤过(取样检查)合格后，灌装， 充氮，熔封，12rC，15分钟灭菌。检验、包装。
实施例3 (规格500ml: 1162. 5mg) 多烯磷脂酰胆碱250g、胆酸钠250g置于高速组织捣碎机内，加300000ml注射用 水，在氮气流下搅拌直至成均匀的半透明胶体状分散体系。加活性炭吸附15min，在氮气流 下用3号垂熔滤器粗滤。加入木糖醇25000g和125000ml注射用水，循环匀化数次，补加水 至足量500000ml，循环匀化均匀。用0. 22 ii m的微孔滤膜滤过(取样检查)合格后，灌装， 充氮，熔封，12rC，15分钟灭菌。检验、包装。
实施例4 (规格100ml: 232. 5mg) 多烯磷脂酰胆碱250g、胆酸钠400g置于高速组织捣碎机内，加60000ml注射用水， 在氮气流下搅拌直至成均匀的半透明胶体状分散体系。加活性炭吸附15min，在氮气流下用 3号垂熔滤器粗滤。加入木糖醇5000g和20000ml注射用水，循环匀化数次，补加水至足量 100000ml，循环匀化均匀。用0.22ym的微孔滤膜滤过(取样检查)合格后，灌装，充氮，熔 封，12rC，15分钟灭菌。检验、包装。 实施例5 (规格232. 5mg/瓶(以多烯磷脂酰胆碱计)) 多烯磷脂酰胆碱250g、胆酸钠400g置于高速组织捣碎机内，加60000ml注射用水， 在氮气流下搅拌直至成均匀的半透明胶体状分散体系。加活性炭吸附15min，在氮气流下 用3号垂熔滤器粗滤。加入木糖醇5000g和20000ml注射用水，循环匀化数次，补加水至足 量100000ml，循环匀化均匀。用O. 22ym的微孔滤膜滤过(取样检查)合格后，灌装，充氮， 放置冻干机中，-3(TC预冻6小时，20小时内升温至3(TC，干燥4小时。加塞、压盖，检验，包 装。
5
根据实施例1和5得到的连续三批样品检测数据如下。 1、成品主要指标检测结果 含量测定主要为多烯磷脂酰胆碱PC，有关物质为溶血性磷脂LPC，检测结果见表 1。 表1成品主要指标检测结果
指标名称标准要求输液检测结果冻干检测结果
S080104S080105S080106D080107D080109D080110
输液无色或
淡黄色澄明淡黄色淡黄色淡黄色淡黄色淡黄色淡黄色
性状液体，冻干澄明液澄明液澄明液疏松块疏松块疏松块
淡黄色疏松体体体状物状物状物
块状物
pH值5. 5 7. 55. 916. 026.016. 035.896.12
澄明度符合规定符合规 定符合规 定符合规 定符合规 定符合规 定符合规 定
PC (%)90% 1腦99. 2599.1298. 3699.31101. 299.67
LPC (%)〈2.0%0. 360. 290. 790.870. 920. 46 结论相关指标检测结果均符合规定。
2、冻干成品加入稀释剂(注射用水)中各项指标检测结果方法取连续三批冻干样品，加入稀释剂后放置12个小时后观察检测，含量结果 以0小时为100%计算，结果见表2。 表2冻干成品加入稀释剂(注射用水)中各项指标检测结果
稀释剂时间澄明度PC (%)LPC (%)
Oh澄清液体100.00. 65
2h澄清液体99.350. 52
D0801076h澄清液体99.410. 92
8h澄清液体98. 391. 36
12h澄清液体98.541. 54
D080109Oh澄清液体100.00. 45
62h 澄清液体 99.12 0.95
^ 澄清液体 99.35
^ 澄清液体 98.16
澄清液体 98.23
澄清液体 100.0 ^ 澄清液体 ^
D080110 ^ 澄清液体 99.25 5777
^ "~澄清液体 98.05 57^
澄清液体 ^1 结论冻干成品加入注射用水后，在12小时内溶液保持澄清，含量有所降低，有关 物质有所增加，但都在合格范围内。 3、不同材质静脉输液器滴加过程中结晶现象观察结果 方法取连续三批样品，用不同材质静脉输液器滴加后观察。结果见表3。
表3不同材质静脉输液器滴加过程中现象观察结果
"\，液器材质 滴加时间^t^聚氯乙烯(PVC)输液器聚乙烯(PE)输液器S08010'S08010fso謝o(S08010'S08010fS08010(
30无乳化无乳化无乳化无乳化无乳化无乳化
60无乳化无乳化无乳化无乳化无乳化无乳化
90无乳化无乳化无乳化无乳化无乳化无乳化
120无乳化无乳化无乳化无乳化无乳化无乳化 结论不同材质静脉输液器滴加过程中无混浊或乳化情况。
权利要求
一种多烯磷脂酰胆碱静脉制剂(输液和冻干)及其制备，其特征在于以多烯磷脂酰胆碱为主药，包括助溶剂胆酸钠和木糖醇等辅料组成。
2. 根据权利要求1的所述的一种多烯磷脂酰胆碱静脉制剂(输液和冻干)，其特征在 于，助溶剂胆酸钠与多烯磷脂酰胆碱质量比为O. 1 2.5 : 1，优选为0.5 2 : 1。
3. 根据权利要求1的所述的一种多烯磷脂酰胆碱静脉制剂(输液和冻干)，其特征在 于，输液等渗调节剂选择木糖醇，木糖醇又可作为冻干剂的支撑剂。
4. 根据权利要求1的所述的一种多烯磷脂酰胆碱输液制剂，其特征在于制备方法为 将多烯磷脂酰胆碱、胆酸钠置于高速组织捣碎机内，加3/5注射用水，在氮气流下搅拌直至 成均匀的半透明胶体状分散体系。加活性炭吸附15min，在氮气流下用3号垂熔滤器粗滤。 加入木糖醇和适量注射用水，循环匀化数次，补加水至足量，循环匀化均匀。用0. 22iim的 微孔滤膜滤过(取样检查)合格后，灌装，充氮，熔封，12rC，15分钟灭菌。检验、包装。
5. 根据权利要求l的所述的一种多烯磷脂酰胆碱冻干制剂，其特征在于制备方法为 将多烯磷脂酰胆碱、胆酸钠置于高速组织捣碎机内，加3/5注射用水，在氮气流下搅拌直至 成均匀的半透明胶体状分散体系。加活性炭吸附15min，在氮气流下用3号垂熔滤器粗滤。 加入木糖醇和适量注射用水，循环匀化数次，补加水至足量，循环匀化均匀。用0. 22ym的 微孔滤膜滤过(取样检查)合格后，灌装，充氮，常规冻干，检验、包装。
全文摘要
本发明涉及一种多烯磷脂酰胆碱静脉制剂(包括输液、冻干)及其制备方法。其原料是由多烯磷脂酰胆碱、胆酸钠和药剂学上可接受调节渗透压的木糖醇组成。工艺为将处方量的多烯磷脂酰胆碱、胆酸钠，先在工艺要求的条件下形成胶体状分散体系，然后通氮气下活性炭脱色后粗滤，再加入处方量的木糖醇溶液中，制备成浓溶液备用。加注射用水定容，再经过滤、灌装、加塞、压盖、灭菌、检漏等工序加工，即得输液；或加注射用水定容，再经过滤，灌装，冻干，加塞，压盖，灭菌，即得冻干制剂。所得输液剂成品临床使用方便，且于低温贮藏或在临床使用时的稳定性较好，不会出现浑浊或乳化现象，产品安全性能更好。
文档编号A61K47/28GK101756895SQ20091007985
公开日2010年6月30日 申请日期2009年3月13日 优先权日2009年3月13日
发明者安英, 张慧英, 张玲玲 申请人:北京瑞伊人科技发展有限公司;安英