专利名称：衍生自生长抑素的新八肽化合物及其治疗用途的制作方法
衍生自生长抑素的新八肽化合物及其治疗用途 本发明涉及新的八肽化合物。由于这些产品对于某些亚型的生长抑素受体具有良好的亲和性，它们尤其可用于治疗涉及一种(或多种)生长抑素受体的病理学状态或疾病。 此外，这些化合物的理化性质使之能够以多种方案用于药物的配制，例如作为可药用的支持物。本发明还涉及含有所述产品的药物组合物以及其在制备药物中的用途。生长抑素(SST)是一种环十四肽，其作为抑制生长激素的物质首次从下丘脑分离得到(Brazeau P.等人，Science 1973，179，77-79)。它还作为脑的神经递质起作用 (Reisine T.等人，Neuroscience 1995,67, 777-790 ;Reisine 等人，Endocrinology 1995, 16,427-442)。生长抑素生物学功能的异质性和其肽类似物的构效关系导致了 5种膜受体亚型的发现(Yamada 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A, 89, 251-255,1992 ；Raynor, K.等人，Mol. Pharmacol.，44，385-392，1993)。分子克隆显示生长抑素的生物活性直接依赖于这 5种受体亚型。这些受体的功能作用现被广泛的研究。2型和5型的选择性激活已经与生长激素 (GH)(肢端肥大症)、促甲状腺激素(TSH)和催乳素在分泌所述激素的腺瘤中的阻抑相关； 但各种亚型的确切作用还有待确定。可被提及的与生长抑素有关的病理学障碍(Moreau J. P.等人，Life Sciences 1987，40，419 ；Harris A. G.等人，The European Journal of Medicine，1993，2，97-105)例如有肢端肥大症、垂体腺瘤、库欣病、促性腺激素瘤和催乳素瘤、糖皮质激素的分解代谢副作用、糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病肾病、甲状腺功能亢进、巨人症、包括类癌综合征的内分泌胃肠胰肿瘤、舒血管肠肽瘤、胰岛素瘤、胰岛细胞增生症、高胰岛素血症、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤和佐-埃二氏综合征、生长激素释放因子瘤和食管静脉曲张急性出血、胃食管反流、胃十二指肠反流、胰腺炎、伴腹泻的肠瘘和胰脏瘘、获得性免疫缺陷综合征的顽固性腹泻、慢性分泌性腹泻、与肠易激综合征相关的腹泻、与胃泌素释放肽有关的障碍、肠内移植的继发疾病、肝硬化患者的门静脉高血压以及血管曲张出血、胃肠道出血、胃十二指肠出血、克罗恩病、全身性硬化症、倾倒综合征、小肠综合症、低血压、硬皮病和髓甲状腺癌、与细胞过度增殖有关的疾病，例如癌症，更具体是乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌以及胰腺癌和结肠直肠癌，纤维化，更具体是肾纤维化、肝纤维化、肺纤维化、皮肤纤维化、中枢神经系统纤维化和鼻纤维化，化疗诱导的纤维化，和其他治疗领域，例如头痛，包括垂体肿瘤相关的头痛、疼痛、恐慌发作、化疗、伤口愈合、发育迟缓导致的肾功能不全、肥胖和肥胖相关的延缓发育、子宫延缓发育、骨骼发育不良、努南综合征、睡眠呼吸暂停综合征、格雷夫斯病、多囊卵巢病、胰腺假囊肿和腹水、白血病、脑膜瘤、癌性恶病质、抑制幽门螺杆菌、银屑病以及阿尔茨海默病。还可提及骨质疏松症。近来，对生长抑素受体具有亲和性的肽正受到越来越多的关注。因此，已深入研究了兰瑞肽在治疗与生长激素有关的疾病中的用途(Cendros JM, Peraire C，Troconiz IF, Obach R. Pharmacokinetics and population pharmacodynamic analysis of lanreotide Autogel. Metabolism. 2005 Oct,54(10)，1276—81.)因此，需要寻找现有解决方案的替代品是一个主要的挑战。本发明根据此背景而来。申请人:从而提出了新的八肽化合物，其具有对生长抑素受体良好的亲和性和/或理化性质，所述理化性质使之能够以多种方案用于药物的配制。本发明的化合物具有多种优点，尤其是至少一种以下性质-其对于生长抑素受体的亲和性，-其流变学允许与注射舒适度相关的粘度范围，-其用作制剂支持物的能力，-其以可变和单分散直径纳米管形式的自装配能力，-其以纤维形式的自装配能力，-其在水中的不同溶解度。因此，本发明的一个主题是通式(I)的八肽化合物或该化合物的可药用盐H-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-AA4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 (I)
其中AA4代表与氨基酸Tyr3和Lys5连接的氨基酸残基，用下式表示
权利要求
1.通式(I)的八肽化合物或该化合物的可药用盐 H-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-AA4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 (I) 其中AA4代表与氨基酸Tyr3和Lys5连接的氨基酸残基，用下式表示
2.根据权利要求1的通式(I)的八肽化合物，其特征在于η4代表0-2的整数，R4代表烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自芳基偶氮基、卤素、硝基、羟基、芳基和0R41 ；R41代表一^H^o^^R42残基，其中R42代表烷基，η和m代表2。
3.根据权利要求1或2之一的通式(I)的八肽化合物，其中π4代表O或1，R4代表氢原子或烷基。
4.根据权利要求3的通式(I)的八肽化合物，其中π4代表0，R4代表烷基。
5.根据权利要求3或4的化合物，其特征在于所述烷基代表甲基。
6.根据权利要求1或2之一的通式(I)的八肽化合物，其中术语芳基代表选自苯基、萘基、蒽基和芴基的基团。
7.根据权利要求1、2或6之一的通式(I)的八肽化合物，其中术语杂芳基代表选自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、巧i唑基、苯并唑基、异唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基的基团。
8.根据权利要求1、2、6或7之一的通式(I)的八肽化合物，其中术语杂芳基代表选自噻吩基、苯并噻吩基和咪唑基的基团。
9.根据权利要求1或2之一的通式(I)的八肽化合物，其中术语烷基代表选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基的基团；并且术语环烷基表示环己基。
10.根据权利要求1的通式(I)的八肽化合物，其中AA4代表选自下列的氨基酸 Trp、Ala、β -(3-苯并噻吩基)-Ala、β -(2-噻吩基)-Ala、β -(9-蒽基)-Ala、β-(2-^ 基)-Ala、His、Val、I-Nal、2-Nal、苯基-Gly、Homo-Phe> p-Br-Phe、p-F-Phe、m-F-Phe、 o-F-Phe、m-Br-Phe、o-Br-Phe、p_N02_Phe、3，5- 二氟-Phe>4-苯基-Phe、Tyr、ρ-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)_Phe 环己基)-Ala、p_苯基偶氮基-Phe。
11.根据权利要求1-10之一的通式(I)的八肽化合物，其特征在于氨基酸残基AA4是 D构型。
12.根据权利要求11的通式⑴的八肽化合物，其特征在于氨基酸2-Nal1和AA4是D 构型，其余氨基酸是L构型。
13.根据权利要求1-10之一的通式(I)的八肽化合物，其特征在于氨基酸残基AA4是 L构型。
14.根据权利要求13的通式⑴的八肽化合物，其特征在于氨基酸2-Nal1和AA4是L 构型，其余氨基酸是D构型。
15.根据权利要求10-14之一的通式⑴的八肽化合物，其特征在于AA4是氨基酸Ala。
16.根据权利要求1的通式(I)的八肽化合物，其特征在于其是选自下列的化合物H-D-2-Nal1- 环 S5-Val6-CyS7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal-环(Cys2-Tyr[-β-(2-噻吩基)-D--AlaS5-Val6-CyS7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal-环(Cys2-Tyr3-D--His4-Lys5-Vale-Cys7)-Thrs-NH2H-D-2-Nal-环(Cys2-Tyr3-D--Ala4-Lys5-Vale-Cys7)-Thrs-NH2H-D-2-Nal-环(Cys2-Tyr3-D--Val4-Lys5-Vale-Cys7)-Thrs-NH2H-D-2-Nal-环(Cys2-Tyr-β-(i-奈基)-D--Ala4-Lys5--ValS7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal-环(Cys2-Tyr-β-(2-奈基)-D--Ala4-Lys5--ValS7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal-环(Cys2-Tyr-β-(9-基)-D--Ala4-Lys5--ValS7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal S7) -Thr8-NH2(Cys2-Tyr3-β-(3- 苯并噻吩基)-D-Ala4-LyH--D--2--Nal-环Cys2--Tyr3--Ph-D-Gly4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H--D--2--Nal-环Cys2--Tyr3--homo-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H--D--2--Nal-环Cys2--Tyr3--P-Br-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H--D--2--Nal-环Cys2--Tyr3--P-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H--D--2--Nal-环Cys2--Tyr3--D-Tyr4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H--D--2--Nal-环Cys2--Tyr3--Iii-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H--D--2--Nal-环Cys2--Tyr3--O-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H--D--2--Nal-环Cys2--Tyr3--3，5- 二氟-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H--D--2--Nal-环Cys2--Tyr3--Iii-Br-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H--D--2--Nal-环Cys2--Tyr3--O-Br-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H--D--2--Nal-环Cys2--Tyr3--P-硝基-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H--D--2--Nal-环Cys2--Tyr3--P-Ph-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H--D--2--Nal-环(Cys-Tyr3-p-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)Ys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H-2-Nal1-环(D-Cys2-D-Tyr3-Trp4-D-Lys5-D-Val6-D-Cys7) -D-Thr8-NH2 H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β -( 环己基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-p- 苯基偶氮基-D-Wie4-Lys 5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2或所述化合物的可药用盐。
17.根据权利要求16的通式(I)的八肽化合物，其特征在于其是选自下列的化合物 H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β - (3- 苯并噻吩基)-D-Ala4-LYs5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β - (2-噻吩基)-D-Ala4-LYs5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-D-His4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2 H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β - (1_萘基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β - (2_芴基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-Br-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Tyr4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 H-D-2-Nal1-环(CyS2-Tyr3I-F-D-Wie4-LyS5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-O-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 H-D-2-Nal1-环(Cys2_Tyr3_3，5- 二氟-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-m-Br-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-硝基-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-D-Phe4-Ly S5-Val6-CyS7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-苯基偶氮基-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2。
18.根据权利要求16的通式(I)的八肽化合物，其特征在于其是选自下列的化合物 H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-Ph-D-Gly4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2 H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β -(环己基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cy S7) -Thr8-NH2。
19.根据权利要求16的通式(I)的八肽化合物，其特征在于其是选自下列的化合物 H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Val4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β - (2_ 萘基 )-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys 7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal1- 环 (Cys2-Tyr3-β - (9_ 蒽基 )-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-homo-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-p-Ph-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2
20.根据权利要求16的通式(I)的八肽化合物，其特征在于其是下列化合物 H-D-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH20
21.包含根据权利要求1-20任意一项所述的通式(I)的化合物的药物。
22.包含作为活性成分的根据权利要求1-20中任意一项所述的通式(I)的化合物以及至少一种可药用赋形剂的治疗性组合物。
23.包含作为可药用赋形剂的根据权利要求1-20中任意一项所述的通式(I)的化合物以及至少一种活性成分的治疗性组合物。
24.根据权利要求1-20中任意一项所述的通式(I)的八肽化合物在制备药物中的用途。
25.根据权利要求M的用途，其特征在于所述药物用于治疗选自与生长激素有关的疾病的病症。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的新的八肽化合物H-2-Nal1-环(Cys2-Tyr3-AA4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2。由于这些产品对于某些亚型的生长抑素受体具有好的亲和性，它们尤其可用于治疗涉及一种(或多种)生长抑素受体的病理学状态或疾病。此外，这些化合物的理化性质使之能够以多种方案用于药物的配制，例如作为可药用的载体。本发明还涉及含有所述产品的药物组合物以及其在制备药物中的用途。
文档编号A61K38/04GK102171246SQ200980138353
公开日2011年8月31日 申请日期2009年9月29日 优先权日2008年9月30日
发明者B·鲁索, C·瓦莱里, F·阿尔茨纳, J-C·桑特拉, M·艾塞尔斯蒂恩, M-T·帕泰诺斯特, R·谢里夫-谢赫, S·鲁 申请人:原子能与替代能源委员会, 益普生制药股份有限公司, 科学研究国家中心