专利名称：一种吡咯[1,2-b]哒嗪衍生物及其作为hif调节剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及能够减少HIF羟化酶活性从而增加诱导缺氧因子(HIF)的稳定性和/ 或活性的新化合物、方法及组合物。
背景技术：
缺氧诱导因子(HIF)是一种碱性螺旋-环-螺旋(bHLH) PAS (Per/Arnt/Sim)转录激活剂，其调控针对细胞氧浓度的变化而反应的基因表达的变化。HIF是一种含有一个由氧调节的α亚单位(HIFa)和一个组成性表达的β亚单位(HIFii)的杂二聚体，也被称为芳烃受体核转运蛋白(ARNT)。在氧合(常氧)细胞中，HIFa亚单位通过涉及视网膜血管瘤(von Hippel-Lindau tumor)抑制蛋白(pVHL)E3连接酶复合物泛素化的机制迅速降解。在缺氧条件下，HIFa不降解，且一种活性HIFa/β复合物在细胞核中累积并激活若干基因的表达，包括糖酵解酶、葡萄糖转运、红细胞生成素(EPO)和血管内皮细胞生长因子 (VEGF)。(Jiang 等人.(1996) J. Biol. Chem. 271 17771-17778 ;Iliopoulus 等人.(1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA,93 :10595-10599 ；Maxwell 等人· (1999)Nature 399 :271-275 ； Sutter 等人.U000)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97 :4748-4753 ；Cockman 等人.UOOO) J. Biol. Chem. 275 :25733-25741 ；and Tanimoto 等人· O000)EMB0 J. 19 :4298-4309.)在大多数细胞中，HIFa的含量随缺氧而升高，且如果当动物贫血或缺氧，其体内会诱导出HIFa。HIFa的含量在缺氧开始后的几个小时内升高，并引致许多有利于细胞的过程，包括细胞保护作用、红细胞生成的增加、及对局部缺血或缺氧状态的生理性适应。 HIFa的诱导亦可能有利于如急性心肌缺血、早期梗塞、肺高压、炎症及贫血的症状。很多模拟缺氧的因素都可以增加HIFa水平，包括铁螯合剂例如去铁敏(DFO)和二价金属盐例如CoCl2。另外，之前被鉴定为原骨胶原脯氨酰羟化酶抑制剂的化合物被发现可以稳定HIF a。这些化合物的例子见于，例如Majamaa等人.(1984) Eur. J. Biochem. 138 239-245 ；Majamaa 等人.(1985)Biochem. J. 229 :127-133 ；Kivirikko, Myllyharju (1998) Matrix Biol. 16 :357-368 ；Bickel 等人· (1998) Hepotology 28 :404-411 ；Friedman 等人.(2000)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97 :4736-4741 ；Franklin (1991) Biochem. Soc. Trans. 19 :812-815 ；Franklin 等人· (2001)Biochem. J. 353 :333-338.另外，抑制 HIF 羟化酶的化合物也被描述于，例如国际专利公告号WO 03/049686，WO 02/074981，WO 03/080566， WO 2004/108681, WO 2006/094292, WO 2007/038571, WO 2007/070359, WO 2007/090068, WO 2007/103905, WO 2007/115315, WO 2007/136990, WO 2007/150011, WO 2008/076425, WO 2008/076427, WO 2008/089051, WO 2008/089052, WO 2008/130600, WO 2008/130508， WO 2008/137084， WO 2008/137060， WO 2009/039321， WO 2009/039322，WO 2009/039323, WO 2009/049112, WO 2009/070644, W02009/073497, WO 2009/073669, WO 2009/073669, WO 2009/086044.目前仍需要能有效治疗和预防与HIF相关的症状和失调的化合物，这些症状和失调包括由局部缺血和/或缺氧引起的贫血和组织损伤。本发明提供的化合物能够抑制HIF 羟化酶活性，从而增加缺氧诱导因子(HIF)的稳定性和/或活性，并能够用来治疗和预防与 HIF相关的症状和失调。
发明内容
本发明涉及能够抑制HIF羟化酶活性从而增加缺氧诱导因子(HIF)稳定性和/或活性的新化合物，及其使用的方法。本发明的一个方面提供由化学式I表示的化合物
权利要求
1. 一种由化学式I表示的化合物
2. 一种由化学式II表示的化合物
3. 一种由化学式III表示的化合物
4.权利要求1所述的化合物，其中q是1。
5.权利要求1所述的化合物，其中R1是羟基。
6.权利要求1所述的化合物，其中R1是羟基及R2是氢。
7.权利要求1所述的化合物，其中R1是羟基；R2和R3都是氢。
8.权利要求1所述的化合物，其中R1是羟基；R2和R3和R4都是氢。
9.权利要求1所述的化合物，其中每一个R5独立选自以下群组氢、卤素和芳基。
10.权利要求1所述的化合物，其中每一个R5是氢、氯或苯基。
11.权利要求1所述的化合物，其中R9是氢。
12.权利要求1所述的化合物，其中R9选自以下群组氢、烷基、-CH2-芳基、-CH2-经取代的芳基、-CH2-环烷基、-CH2-经取代的环烷基、-CH2-杂环、-CH2-经取代的杂环、-CH2-杂芳基和-CH2-经取代的杂芳基。
13.权利要求1所述的化合物，其中R9是-CH2-芳基或-CH2-经取代的芳基。
14.权利要求12所述的化合物，其中经取代的芳基是以氟、氯、三氟甲基或甲氧基取代。
15.权利要求1所述的化合物，其中，R10 是-0R13，及R13选自以下群组氢、未取代烷基及由一个或多个取代基取代的烷基，所述取代基选自环烷基、杂环、芳基及杂芳基。
16.权利要求1所述的化合物，其中，R1是羟基；R2和R3都是氢；及每一个R5独立地选自以下群组氢、卤素、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、 烷氧基、经取代的烷氧基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、杂芳基及经取代的杂芳基。
17.权利要求1所述的化合物，其中， q是1 ；R1是羟基； R2和R3都是氢；每一个R5独立地选自以下群组氢、卤素、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、杂芳基及经取代的杂芳基；及Rltl是-0R13，其中R13是氢或烷基。
18.权利要求1所述的化合物，其中， q是0 ；R1是羟基； R2和R3是氢；R4选自以下群组氢、甲基和乙基；R9是氢、烷基、-CH2-芳基、-CH2-经取代的芳基或-CH2-杂芳基；及 Rltl是OR13;其中R13是氢或烷基。
19.一种选自以下群组的化合物[(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2- 二氢-吡咯[1， 2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苄基-5，6，7-三氯-4-羟基-2-氧代-1，2- 二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[1- (4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1， 2-二氢-吡咯[l，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；[(4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[l，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]乙酸；{[1-(2-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[l，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；{[1-(2，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[l，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-(2-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[l，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-(3-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[l，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；[(4-羟基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[l，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸；114-羟基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)_1，2- 二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-(4-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[l，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；{[4-羟基-1- (4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1，2- 二氢-吡咯 [1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-2-氧代-1- (3-三氟甲基-苄基)-1， 2-二氢-吡咯[l，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；{[1-(3-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[l，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；{[1-(2，6-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2- 二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}_乙酸；{[4-羟基-2-氧代-1-(2-三氟甲基-苄基)-1，2_ 二氢-吡咯[l，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸； [(1- 丁基-4-羟基-2-氧代-1，2- 二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-3，4-二氢-4，4a-二氮基-芴-2-羰基]-氨基}乙酸； 2-⑶-{[4- (4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-3，4- 二氢-4，4a- 二氮基-芴_2_羰基]-氨基}_丙酸；[(1-己基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[l，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[7-氟-4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-3，4-二氢-4，4a-二氮基-芴-2-羰基]-氨基}乙酸；{[6-氯-4-羟基-2-氧代-1- (4-三氟甲基-苄基)-1，2- 二氢-吡咯 [l，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；2-(S)-{[6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2_二氢-吡咯[l，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丙酸；2-(S)-{[4-羟基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2_ 二氢-吡咯[l，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丙酸； 2-(S)-{[4-羟基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪_3_羰基]-氨基}_ 丁酸；{[6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-氟-苄基)-1，2_ 二氢-吡咯[l，2-b] 哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；2-⑶-{[6-氯-1- (4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2- 二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}丙酸；{[6-氯-1- (4-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-I，2- 二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；2-⑶-{W-氯-1- (4-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2- 二氢-吡咯[l，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丙酸； 2- (S) - {[6-氯-1- (4-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2- 二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}_ 丁酸；{[6-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1， 2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸；2-⑶-{[6-氯-1- (4-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[l，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丙酸；2-(S)-{[6-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2- 二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基} - 丁酸； 2- (S) - {[6-氯-1- (4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2- 二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基} - 丁酸；2- (S) - [ (1-联苯-4-基甲基-6-氯-4-羟基-2-氧代-1，2- 二氢-吡咯[l，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-丙酸；2-(R)-{[6-氯-1-(4-苯基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2- 二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丙酸；{[4-羟基-2-氧代-6-苯基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2_ 二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(6-氯-4-羟基-2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-1，2- 二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸；2- (S) - [ (6-氯-4-羟基-2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-1，2- 二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-丙酸；[(6-氯-4-羟基-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，2-二氢-吡咯[l，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸；2-⑶-[(6-氯-4-羟基-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，2-二氢-吡咯[l，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-丙酸；{[6， 7-二氯-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[l，2-b]哒嗪_3_羰基]-氨基}-乙酸；{W-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-6-三氟甲基-3，4- 二氢-4，4a- 二氮基-芴-2-羰基]-氨基}-乙酸；及2-⑶-{W- (4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-6-三氟甲基-3，4- 二氢-4，4a- 二氮基-芴-2-羰基]-氨基}-丙酸；或其医药上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯、互变异构体或前药。
20.一种医药组合物，其包含一种或更多种权利要求1所述的化合物和一医药学上可接受的赋形剂。
21.权利要求20所述的组合物，其进一步包含至少一种额外治疗试剂，其中所述治疗试剂选自维生素B12、叶酸、硫酸亚铁、重组人红细胞生成素和一红细胞生成刺激蛋白 (ESP)。
22.—种治疗、预先治疗一至少部分由缺氧诱导因子(HIF)介导的症状，或延缓其发病的方法，所述方法包括给患者施用一有效治疗量的权利要求20的组合物。
23.权利要求22所述的方法，其中所述的至少部分由HIF介导的症状是与局部缺血或缺氧相关的组织损伤。
24.权利要求23所述的方法，其中所述局部缺血与选自以下群组的事件有关心肌梗塞、肺栓塞、肠梗塞、缺血性中风、失血性再灌注肾损伤。
25.权利要求23所述的方法，其中所述局部缺血与选自以下群组的事件有关心源性肝硬化、黄斑部退化、短暂性脑缺血发作、外周动脉疾病、慢性肾功能衰竭及充血性心力衰竭。
26.一种治疗、预先治疗一至少部分由红细胞生成素(EPO)介导的症状，或延缓其发作或发病进程的方法，所述方法包括给患者施用一有效治疗量的权利要求20的组合物。
27.一种治疗、预先治疗贫血，或延缓其发作或发病进程的方法，所述方法包括给患者施用一有效治疗量的权利要求20的组合物。
28.—种抑制HIF羟化酶活性的方法，所述方法包括使所述HIF羟化酶与一抑制有效量的权利要求1的化合物接触。
29.权利要求观所述的方法，其中所述HIF羟化酶是天冬酰胺酰羟化酶
30.权利要求四所述的方法，其中所述天冬酰胺酰羟化酶是HIF抑制因子(FIH)。
31.权利要求观所述的方法，其中所述HIF羟化酶是脯氨酰羟化酶。
32.权利要求31所述的方法，其中所述脯氨酰羟化酶选自人EGLN1、EGLN2和EGLN3。
全文摘要
本发明涉及通过抑制至少一种HIF羟化酶活性能够调节缺氧诱导因子(HIF)稳定性和/或活性的新化合物。
文档编号A61P9/00GK102264740SQ200980141198
公开日2011年11月30日 申请日期2009年8月20日 优先权日2008年8月20日
发明者何文斌, 李·A·弗利平, 邓绍江 申请人:菲布罗根有限公司