专利名称：ω-(N取代-氨基烷基)辛酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的烷基酰胺、其制备方法以及该化合物作为药物的应用，尤其是作为肾素抑制剂。肾素-血管紧张素系统(RAS)在调节血压与体液平衡中起重要作用，RAS抑制剂如血管紧张素抑制剂(ACEI)与血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)已广泛应用于高血压、心血管及肾脏疾病治疗，但这些药物只能部分抑制RAS，且长期应用可引起血浆肾素活性(PRA) 反馈性升高。肾素是肾素-血管紧张素系统上游的限速酶，抑制肾素活性被认为能更彻底的抑制RAS系统活性。阿利克仑(Aliskiren)是首个上市的肾素抑制剂类抗高血压药物， 临床试验证实阿利克仑具有与氯沙坦等常规降压药物相当的降血压活性，且具有与血管紧张素抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂类药物相同的靶器官保护作用(Hypertension， 2003,42 :1137-1143)；阿利克仑与氢氯噻嗪等其他类抗高血压药物联用，能起到显著的协同降压作用，其与氢氯噻嗪的复方制剂“Tekturna HCT”，与缬沙坦的复方制剂“Valturna”， 与氨氯地平的复方制剂“Tekamlo”都已经批准上市，长期临床显示药物联用能更好实现的血压调控，同时表现出良好的耐受性(Curr Med Res Opin, 2010, 26 (12) :2841-9)。以阿利克仑为代表的肾素抑制剂为高血压和相关疾病的治疗提供了新的选择方案，同时也使已有治疗方案更为有效和成熟。寻找活性更高，药效学特性更好的抑制剂分子是当下肾素抑制剂类药物研究的主要方向。
发明内容
用作药物的烷基酰胺是已知的，例如从EP 0678503中是已知的，本文设计和合成了新的烷基酰胺肾素抑制剂，具有特殊的“N取代-氨基烷基”连接片段，活性测试表明较现有抑制剂有更高的肾素抑制活性。本发明提供了通式(1)化合物
权利要求
1.通式I的化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中，X为低级烷基、环烷基、烷基-代环烷基、烷基-环烷基-烷基，以及各自独立的被以下基团取代任意的卤素取代或多卤素取代，游离的或脂肪族酯化的或醚化的羟基取代，游离的或脂肪族酯化的或醚化的硫代羟基取代，或者氰基取代。
3.根据权利要求1的化合物或其盐，其中，R1为烷基酰基、硫代烷基酰基、烷基硫酰基、 烷基亚硫酰基、氨基硫酰基、氨基甲酰基、烷基氧甲酰基，各自独立的被以下基团取代氢， 任意的卤素或多卤素取代，低级烷基、环烷基、低级烷基-环烷烃，卤代或多卤代的低级烷基、环烷基、低级烷基-环烷烃，游离的或脂肪族酯化的或醚化的羟基，游离的或脂肪族酯化的或醚化的硫代羟基，氰基，酰胺基，羧基，游离的或烷基化、酰胺化、磺酰化、亚硫酰化、 氨基磺酰化、氨基甲酰化、烷基氧甲酰化的氨基，游离的或脂肪族酯化的或醚化的羟基-烷基，游离的或脂肪族酯化的或醚化的硫代羟基-烷基，氰基-烷基，酰胺基-烷基，羧基-烷基，游离的或烷基化、酰胺化、磺酰化、亚硫酰化、氨基磺酰化、氨基甲酰化、烷基氧甲酰化的氨基-烷基，苯基或取代苯基，杂芳基或取代杂芳基，苯基或取代苯基-烷基，杂芳基或取代杂芳基-烷基；或与R2取代基一同构成饱和或不饱和氮杂环、取代的饱和或不饱和氮杂环。
4.根据权利要求1的化合物及其盐，其中，R1为氨基硫酰基、N-烷基化的氨基硫酰基、 任意取代的N-烷基化的氨基硫酰基。
5.根据权利要求1的化合物及其盐，其中，X为取代或非取代的C2-C5-烷基、环烷基、C1-C3-烷基-环烷基、C1-C3-烷基-环烷基-C1-C3-烷基；R1为C1-C6-烷基酰基、 C1-C6-烷基硫代酰基、C1-C6-烷基硫酰基、C1-C6-烷基亚硫酰基、氨基硫酰基、C1-C6-氨基甲酰基、C1-C6-烷基氧甲酰基，各自独立的被以下基团取代氢，任意的卤素或多卤素取代，C1-C6-低级烷基、环烷基、C1-C6-低级烷基-环烷烃，卤代或多卤代的C1-C6-低级烷基、环烷基、C1-C6-低级烷基-环烷烃，游离的或脂肪族酯化的或醚化的羟基，游离的或脂肪族酯化的或醚化的硫代羟基，氰基，苯基或取代苯基，杂芳基或取代杂芳基，苯基或取代苯基-C1-C6-烷基，杂芳基或取代杂芳基-C1-C6-烷基；或与R2取代基一同构成饱和或不饱和氮杂环、取代的饱和或不饱和氮杂环；R2是氢、或与R1取代基一同构成饱和氮杂环、不饱和氮杂环；R各自独立地是选自以下的1-4个基团氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C 1-C4-烷氧基和C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基。
6.权利要求1所述的化合物，其特征化合物可以是下列任一化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(2S, 4S，5S，7S) -5-氨基-N- (3-氨基-2，2- 二甲基丙基)_4_羟基-2-异丙基-7- (4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-8-甲基壬酰胺；(2S, 4S，5S，7S) -N- (3-乙酰氨基-2，2- 二甲基丙基)-5-氨基-4-羟基_2_异丙基-7-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-8-甲基壬酰胺；(2S，4S，5S，7S) -5-氨基-N- O，2- 二甲基-3- (2，2，2-三氟乙酰氨基)丙基)_4_羟基-2-异丙基-7- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苄基)-8-甲基壬酰胺；(2S, 4S，5S，7S) -5-氨基_N_ O，2- 二甲基-3-丙酰胺基丙基)-4-羟基_2_异丙基-7- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苄基)-8-甲基壬酰胺；05，45，55，75)-5-氨基4-(3-丁酰基-2，2-二甲基丙基)_4_羟基-2-异丙基-7- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苄基)-8-甲基壬酰胺；(25，45，55，7幻-5-氨基4-(2，2-二甲基-3-(3-甲基丁酰基)丙基)_4_羟基-2-异丙基-7-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-8-甲基壬酰胺；OS，4S5S，7S)-5-氨基-N-(3-己酰基_2，2_ 二甲基丙基)_4_羟基-2-异丙基-7- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苄基)-8-甲基壬酰胺；(2S, 4S，5S，7S) -5-氨基-N- (2，2- 二甲基_3_ (4-甲基苯磺酰基)丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-8-甲基壬酰胺；(2S, 4S，5S，7S) -5-氨基_N_ O，2- 二甲基-3-特戊酰基丙基)-4-羟基_2_异丙基-7- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苄基)-8-甲基壬酰胺；乙基(3- ((2S, 4S，5S，7S) -5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苄基)-8-甲基壬酰胺)-2，2_ 二甲基丙基)氨基甲酸酯；N- (3- ((2S, 4S，5S，7S) -5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苄基)-8-甲基壬酰胺)_2，2-二甲基丙基)苯甲酰胺；N- (3- ((2S, 4S，5S，7S) -5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苄基)-8-甲基壬酰胺)_2，2- 二甲基丙基)-4-甲氧基苯甲酰胺；(2S，4S，5S，7S) -5-氨基-N- (2，2- 二甲基-3- (2-苯乙酰氨基)丙基)_4_羟基-2-异丙基-7- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苄基)-8-甲基壬酰胺；·05，45，55，75)-5-氨基4-(2，2-二甲基-3-(甲磺酰基)丙基)_4_羟基-2-异丙基-7- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苄基)-8-甲基壬酰胺；(2S，4S，5S，7S) -5-氨基-N- (3- (3，3- 二甲基脲基)-2,2- 二甲基丙基)_4_ 羟基-2-异丙基-7-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-8-甲基壬酰胺；(2S，4S，5S，7S) -5-氨基-N-(2，2- 二甲基-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基)-4-羟基-2-异丙基-7- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苄基)-8-甲基壬酰胺；(2S，4S，5S，7S)-5-氨基_N_(2，2- 二甲基_3_(氨磺酰基)丙基)_4_羟基-2-异丙基-7- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苄基)-8-甲基壬酰胺；(2S，4S，5S，7S) -5-氨基-N-(3-(乙基磺酰基)-2,2- 二甲基丙基)_4_羟基-2-异丙基-7-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-8-甲基壬酰胺。
7.权利要求1所述的化合物其制备使用到中间体(II)或其盐，
8.根据权利要求1的式(I)化合物用于制备预防、控制、或治疗高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、再狭窄或中风的人用药物的应用，或作为相关疾病的诊断试剂。
9.预防、控制、或治疗高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、再狭窄或中风的方法，其中使用治疗有效量的权利要求1的通式(I)化合物。
10.包含权利要求1的通式(I)化合物和常用赋形剂的药物制剂。
11.制剂形式或由各个组分组成的药盒形式的药物组合，包含a)权利要求1的通式 (I)化合物，和b)至少一种其活性成分具有心血管作用的药物形式。
全文摘要
ω-(N取代-氨基烷基)辛酰胺，本发明涉及其中取代基R1、R2、和R各自如权利要求1中定义的通式(I)化合物，该化合物具有肾素抑制活性，可以用作药物，特别是作为肾素抑制剂。
文档编号A61K31/18GK102161627SQ201110044429
公开日2011年8月24日 申请日期2011年2月24日 优先权日2011年2月24日
发明者吴勇, 吴晓明, 孙宏斌, 孙晓伟 申请人:中国药科大学