专利名称：皮质激素碱金属磷酸盐组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种皮质激素制剂，特别是一种喷雾干燥皮质激素碱金属磷酸盐组合物。
背景技术：
糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病，如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。由于糖皮质激素多为难溶的有机化合物，因此为了便于制备成注射剂，多制备成为易溶于水的糖皮质激素碱金属磷酸盐，常见的有皮质激素碱金属磷酸盐，如倍他米松磷酸钠、泼尼松龙磷酸钠等，可以制成注射液或者是粉针剂，采用注射液剂型由于需要在灌装后进行高温灭菌，高温容易引起产品成品率降低。皮质激素碱金属磷酸盐如地塞米松磷酸盐在水溶液中易发生降解反应，首先是水解，析出，而后地塞米松C21位-CH2OH氧化， 溶液变黄。放置一段时间后，出现的杂质较多，会超出符合2010版药典对杂质的要求。中国专利申请200810053768. X公开了一种地塞米松磷酸钠原料药及其生产工艺，在该申请中采用了喷雾干燥工艺生产地塞米松无菌原料药，然而采用该申请工艺制备的无菌原料药，在制备注射剂时，与普通原料药相比所需要的配制步骤基本相同，并无明显的优势。中国专利申请200410016686. x公开了一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂，采用了亚硫酸氢钠亚硫酸钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸等做为稳定剂，甘露醇、乳糖、山梨醇做为冻干支持剂。然而，该申请制备的冻干粉针剂，在60°C 10天的高温加速实验中产生出较高的有关物质。中国专利申请200910250340. 9也公开了一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂，然而我们发现，按照该申请说明书中公开的工艺，在制备粉针剂时一次冷冻干燥(加热升华)时的温度4-6°C低于该药液的共熔点，根据《药剂学》(奚念朱，人民卫生出版社，1995年4月第三版，208-211)指出，在加热升华阶段温度不能超过共熔点，否则容易出现喷瓶等问题，说明在高于于共熔点的情况下因此无法进行冻干粉针的制备。即使将该部温度降低，在其他工艺条件不变的情况下，制得的粉针剂外观也较差，并且在高温加速实验时产生的有关物质也较高。
发明内容
为克服皮质激素碱金属磷酸盐制备的注射剂的缺陷，我们提供了一种皮质激素碱金属磷酸盐组合物，我们惊奇的发现，当在制备皮质激素碱金属磷酸盐组合物时，加入磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠(磷酸氢二钠与磷酸二氢钠在本发明中可以统称为磷酸盐)，共同溶于溶剂后进行喷雾干燥，可以显著的提高组合物中皮质激素碱金属磷酸盐的含量稳定性。可选的，在加入磷酸盐的基础上再加入环糊精或其衍生物，可以更加显著的提高组合物中皮质激素碱金属磷酸盐的含量稳定性。本发明提供了一种含有式(I)化合物的组合物，其特征是所述的组合物以喷雾干燥方法制备，以含有Ig式(I)化合物的组合物计，还含有如下辅料赋形剂O-IOOg ；磷酸氢二钠0. 01_59g、磷酸二氢钠0-0. 5g。所述的通式(I)化合物为皮质激素碱金属磷酸盐如下
权利要求
1.一种含有式(I)化合物的组合物，其特征是所述的组合物以喷雾干燥方法制备，以含有Ig式(I)化合物的组合物计，还含有如下辅料 赋形剂O-IOOg ； 磷酸氢二钠0. 01-59g、磷酸二氢钠0-0. 5g ；
2.如权利要求I所述的组合物，其特征是所述的式(I)化合物，选自倍他米松磷酸钠、泼尼松龙磷酸钠、地塞米松磷酸钠中的一种或几种。
3.如权利要求I或2任一所述的组合物，其特征是所述的赋形剂选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷中的一种或几种。
4.如权利要求I所述的组合物，其特征是所述赋形剂含量，以每含有Ig式(I)化合物的组合物计，优选为0-56. 9g。
5.如权利要求1-4任一所述的组合物，其特征是所述磷酸盐含量，以每含有Ig式(I)化合物的组合物计，优选为磷酸氢二钠0. l_16g、磷酸二氢钠0-0. 3g。
6.如权利要求1-5任一所述的组合物，其特征是每含有Ig式(I)化合物的组合物，优选还含有如下辅料环糊精或其衍生物0. 01-60go
7.如权利要求6任一所述的组合物，其特征是所述的环糊精或其衍生物包括￠-环糊精或其衍生物，a-环糊精或其衍生物，Y-环糊精或其衍生物中的一种或几种。
8.如权利要求6所述的组合物，其特征是所述的环糊精或其衍生物优选羟丙基-环糊精、羟丙基-Y -环糊精、Y -环糊精、磺丁基醚-Y -环糊精、磺丁基醚-0 -环糊精、a -环糊精中的一种或几种。
9.如权利要求6所述的组合物，其特征是所述的环糊精或其衍生物优选2-羟丙基-￠-环糊精。
10.如权利要求1-9任一所述的组合物，采用喷雾干燥方法制备，进行喷雾干燥时需要将式(I)化合物和辅料溶于溶剂中，所述溶剂的配方以含有Ig式(I)化合物的产品计，为注射用水10-600ml，乙醇0-90mL，溶剂中乙醇含量彡40%。
全文摘要
皮质激素碱金属磷酸盐组合物，所述的组合物以喷雾干燥方法制备，以含有1g式(I)化合物的组合物计，还含有如下辅料赋形剂0-100g；磷酸氢二钠0.01-59g、磷酸二氢钠0-0.5g。
文档编号A61K9/14GK102743396SQ20111010129
公开日2012年10月24日 申请日期2011年4月22日 优先权日2011年4月22日
发明者卢彦昌, 李静, 韩昆颖 申请人:天津金耀集团有限公司