专利名称：氯吡格雷的固体制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及制药领域，特别是氯吡格雷的固体制剂及制备方法。
背景技术：
氯吡格雷(Clopidogrel)JP(+) _ (S) - a - (2_ 邻氯苯基)_6，7_ 二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)_乙酸甲酯，是一种诱导性的血小板凝集抑制剂，选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与其血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。在临床上主要用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。氯吡格雷是一种粘稠的油状物，通常氯吡格雷以盐的形式在制剂中使用，如硫酸氢氯吡格雷以及苯磺酸氯吡格雷等。然而，氯吡格雷盐的性质不稳定，在湿热条件下，氯吡格雷右旋异构体容易转变为没有生物活性的左旋异构体。目前,市售的氯批格雷制剂主要为片剂,例如Sanofi Winthrop Industrie生产的商品名为Plavix 的硫酸氢氯吡格雷片，以及由赛诺菲(杭州)制药有限公司出产的商品名为波立维 的硫酸氢氯吡格雷片等。在这些现有氯吡格雷的制剂技术中，主要采用硬脂酸、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂酸镁、硬脂酸锌、富马硬脂酸钠、甘油棕榈酸硬脂酸酯中的一种或几种润滑剂与其他赋形剂组成的组合物用于氯吡格雷固体制剂的制备。例如，US5520928公开 了用硬脂酸代替硬脂酸镁作为润滑剂的处方以解决氯吡格雷降解的问题。CN1935119中公开了使用甘油棕榈酸硬脂酸酯及微粉硅胶代替硬脂酸镁来提高固体制剂的稳定性。CN101951891A公开了将氯吡格雷通过热熔技术分散在聚合物中形成固态分散体的工艺。CN101390856采用P -环糊精包裹氯吡格雷硫酸盐的工艺，CN101766577将氯吡格雷硫酸盐与其他赋形剂湿法制粒的工艺以改善氯吡格雷硫酸盐制剂的稳定性。然而，所述公开中的技术没有根本上改善压片成型过程中存在的粘冲现象和氯吡格雷硫酸盐构型转化降解的问题。此外，由于氯吡格雷湿热稳定性差，采用上述工艺对生产设备和生产过程的控制要求高，且生产过程中氯吡格雷受热易发生降解。综上，本领域还需要同时具有优异的氯吡格雷溶出性和稳定性的固体药物制剂及其制备方法。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有优异的氯吡格雷溶出性和稳定性的固体药物制剂及其制备方法。针对以上目的，本发明人进行了深入的研究，最终发现通过使用与氯吡格雷具有良好相容性的润滑剂，可以防止压片成型中存在的粘冲现象，并提高氯吡格雷固体制剂的稳定性，从而完成了本发明。因此，本发明的第一方面提供了一种氯吡格雷固体制剂，其包含氯吡格雷、其药学上可接受的盐，或其水合物，和蔗糖脂肪酸酯。
本发明所述的“固体制剂”包括本领域已知的各种口服固体药物制剂，包括但不限于片剂、散剂(即颗粒剂)、胶囊等。本发明所述“粘冲现象”是指所述固体制剂的物料被粘结在成型装置冲头的表面，从而导致固体制剂表面受损，造成固体制剂表面粗糙不平或有凹痕的现象。粘冲现象还将导致冲头无法继续工作。粘冲现象影响产品质量，给生产厂家带来或多或少的经济损失。本发明通过选择蔗糖脂肪酸酯作为润滑剂，抑制了氯吡格雷的固体制剂成型中存在的粘冲现象。本发明所述的“蔗糖脂肪酸酯”是指蔗糖和脂肪酸经酯化反应生成的产物。本发明所述的“脂肪酸”可具有4 36个碳原子的链长，例如4 24个碳原子，优选8 24个碳原子的链长，包括Cl C6的短链脂肪酸，C6 C18的中链脂肪酸，或者C18 C24的长链脂肪酸。用于本发明的脂肪酸包括饱和脂肪酸，例如但不限于己酸(6:0)、庚酸(7:0)、辛酸(8:0)、壬酸(9:0)、癸酸(10:0)^^一烷酸(11:0)、月桂酸(12:0)、十三烷酸(136:0)、肉豆蘧酸(14:0)、棕榈酸(16:0)和硬脂酸(18:0);和不饱和脂肪酸，例如但不限于棕榈油酸(16:1)、油酸(18:1)、反式油酸(18:1)、亚油酸(18:2)、亚麻酸(18:3)、花生四烯酸(20:4)。由于具有8个羟基，因此蔗糖在经酯化后可形成蔗糖脂肪酸单酯到蔗糖脂肪酸八酯的系列产物。根据蔗糖酯化羟基数量的不同，蔗糖脂肪酸酯可具有不同的HLB值。本发明所述的“HLB值”是指具有亲水基团和亲油基团的分子中，亲水基和亲油基之间的大小和力量平衡程度的量，即亲水亲油平衡值(hydrophilic lipophilicbalance)。HLB值越大，分子的亲水性越强；HLB值越小，分子的亲油性越强。各种蔗糖脂肪酸酯的HLB值是本领域技术人员公知的。本领域技术人员也可以根据本领域已知的方式，例如Griffis公式确定具体化合物的HLB值。
本发明人经大量的试验发现，蔗糖脂肪酸酯的润滑效果与其HLB值相关。当使用高HLB的蔗糖棕榈酸酯(例如，HLB= 15)时，即使增加其用量，也易发生粘冲现象。因此，用于本发明的蔗糖脂肪酸酯优选具有I 11的HLB值，更优选I 6的HLB值。如下文实施例所证实，具有上述HLB值的蔗糖脂肪酸酯能够提高氯吡格雷固体制剂的稳定性，并且防止氯吡格雷构型转化降解。本领域技术人员可以根据具体需要选择适合的脂肪酸，通过常规的酯化反应生成或通过商购途径获得用于本发明固体制剂的蔗糖脂肪酸酯。可用于本发明的蔗糖脂肪酸酯包括蔗糖硬脂酸酯，例如购自日本三菱化学食品株式会社的蔗糖硬脂酸酯Ryoto SugarEster S_1170 (HLB = 11)、鹿糖硬脂酸酯 Ryoto Sugar Ester S-570 (HLB = 5);鹿糖油酸酯，例如购自日本三菱化学食品株式会社的鹿糖油酸酯Ryoto Sugar Ester B-370F(HLB=3)，蔗糖混合脂肪酸酯，例如购自日本第一工业制药株式会社的蔗糖混合脂肪酸酯DKESTERF-20ff(HLB = 2)，但不限于此。在一个实施方式中，所述蔗糖脂肪酸酯占所述氯吡格雷固体制剂总重量百分比为0.3 % 10 %，优选I % 8 %。如果所述含量小于0.3%，则达不到很好的润滑效果。相反，如果所述含量大于10%，则崩解后疏水性太强，不利于片剂的溶出。在蔗糖脂肪酸酯之外，本发明的氯吡格雷固体制剂还可以包含其他润滑剂，例如选自氢化植物油、硬脂酸、聚乙二醇中的至少一种。所述氢化植物油、硬脂酸、聚乙二醇可以与蔗糖脂肪酸酯共同作为所述氯吡格雷固体制剂的润滑剂以防止压片成型过程中存在的粘冲现象，并且提高所述氯吡格雷固体制剂的稳定性，从而有利于通过简单的压片方法获得所述氯吡格雷固体制剂。因此，在一个实施方式中，本发明提供了一种氯吡格雷的固体制齐U，其包含氯吡格雷和蔗糖脂肪酸酯，以及氢化植物油、硬脂酸、聚乙二醇中的至少一种。在一个具体实施方式
中，所述聚乙二醇的分子量为4 6kDa。在一个实施方式中，所述蔗糖脂肪酸酯和所述其他润滑剂合计占所述氯吡格雷固体制剂总重量百分比为0.3% 10%，优选I % 8%。如果所述含量小于0.3%，则达不到很好的润滑效果。相反，如果所述含量大于10%，则崩解后疏水性太强，不利于片剂的溶出。在一个实施方式中，本发明的氯吡格雷固体制剂包含氯吡格雷和蔗糖脂肪酸酯，以及氢化植物油、硬脂酸、聚乙二醇中的至少一种其他润滑剂，其中所述蔗糖脂肪酸酯与所述其他润滑剂的质量比例大于1: 10，例如大于1: 8，大于1: 5，大于1: 2，大于2: 1，大于5: 1，大于8:1或大于10: I。本领域技术人员可以根据实际需要选择适合的所述质量比例。如果所述蔗糖脂肪酸酯与所述其他润滑剂的质量比例小于1: 10，则无法获得有蔗糖脂肪酸酯带来的抗粘冲效果。在一个具体实施方式
中，也可以使用蔗糖脂肪酸酯作为本发明的氯吡格雷固体制剂唯一的润滑剂。本领域技术人员可以理解，本发明的氯吡格雷固体制剂还可以包含其他辅料，包括但不限于填充剂和崩解剂。本领域技术人员可以根据具体应用，例如具体的固体制剂选择适合的辅料。所述填充剂可以选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的至少一种，但不限于此。所述崩解剂可以选自低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠中的至少一种，但不限于此。在一个实施方式中，所述填充剂占所述氯吡格雷固体制剂总重量百分比为30 % 60%。在一个实施方式中，所述崩解剂占所述氯吡格雷固体制剂总重量百分比为3% 20%。第二方面，本发明提供了所述氯吡格雷固体制剂的制备方法。所述方法包括将氯吡格雷、蔗糖脂肪酸酯和任选的其他辅料粉碎，过筛，混合均匀后制备成所述固体制剂。可用于制备本发明所述固体制剂的方法是本领域公知的，例如，但不限于直接压片法。本领域技术人员可以根据具体需要选择适合的制剂方法。在一个实施方式中，所述辅料任选地包括氢化植物油、硬脂酸、聚乙二醇中的至少一种润滑剂，任选的填充剂和/或任选的崩解剂。在一个实施方式中,将上述原料成分粉碎并过35目筛。本发明所述氯吡格雷固体制剂能够产生以下优点:1、选用的润滑剂与氯吡格雷的相容性好，能提高氯吡格雷固体制剂的稳定性，防止氯吡格雷构型转化降解；2、选用的 润滑剂能防止压片过程中出现的粘冲现象；3、可应用于工艺简单的直接压片法，生产过程主药的稳定性不会受到湿热因素的影响。
具体实施例方式以下将通过具体实施方案描述本发明，但应当理解，本发明不限于所述的具体实施方案。实施例权利要求
1.一种氯吡格雷固体制剂，其包含氯吡格雷、其药学上可接受的盐或其水合物，和蔗糖脂肪酸酯。
2.如权利要求1所述的氯吡格雷固体制剂，其包含氯吡格雷硫酸盐或氯吡格雷苯磺酸盐，和蔗糖脂肪酸酯。
3.如权利要求1或2所述的氯吡格雷固体制剂，其中所述蔗糖脂肪酸酯具有I 11的HLB 值。
4.如权利要求3所述的氯吡格雷固体制剂，其中所述蔗糖脂肪酸酯具有I 6的HLB值。
5.如权利要求1 4中任一项所述的氯吡格雷固体制剂，其中所述蔗糖脂肪酸酯选自蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯和/或蔗糖混合脂肪酸酯。
6.如权利要求1 5中任一项所述的氯吡格雷固体制剂，其还包含其他润滑剂，其中所述其他润滑剂选自氢化植物油、硬脂酸、聚乙二醇中的至少一种。
7.如权利要求6所述的氯吡格雷固体制剂，其中所述蔗糖脂肪酸酯和所述其他润滑剂共计占所述氯吡格雷固体制剂总重量百分比为0.3% 10%。
8.如权利要求7所述的氯吡格雷固体制剂，其中所述蔗糖脂肪酸酯和所述其他润滑剂共计占所述氯吡格雷固体制剂总重量百分比为1% 8%。
9.如权利要求6 8中任一项所述的氯吡格雷固体制剂，其中所述蔗糖脂肪酸酯与所述其他润滑剂的质量比例 大于1: 10。
10.如权利要求1 9中任一项所述的氯吡格雷固体制剂，其还包含填充剂和崩解剂，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的至少一种，所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠中的至少一种。
全文摘要
本发明涉及一种氯吡格雷固体制剂，其包含氯吡格雷、其药学上可接受的盐或其水合物，和蔗糖脂肪酸酯。本发明还涉及所述氯吡格雷固体制剂的制备方法。所述氯吡格雷固体制剂具有改进的氯吡格雷稳定性和改进的抗粘冲性。
文档编号A61K31/4365GK103181885SQ20111045337
公开日2013年7月3日 申请日期2011年12月30日 优先权日2011年12月30日
发明者陈海建, 万英, 杨慧君, 成仁基 申请人:北京韩美药品有限公司