专利名称：氯吡格雷的制备方法
技术领域：
本发明涉及抗血小板剂和抗血栓形成剂，更具体地说，涉及氯吡格雷(1)[(S)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]-吡啶基)乙酸]甲酯的制备方法。
现有技术氯吡格雷(1)为具有抗血小板和抗血栓形成活性的化合物，最早由Aubert等提出(EP 0 099 802和US 4,529,596)，并且通过使4，5，6，7-四氢[2，3-c]噻吩并吡啶(2)和2-氯-2-(2′-氯苯基)乙酸甲酯(3)反应来合成(反应路线1)。
反应路线1 按照该方法，产物以外消旋混合物获得。两种对映异构体的分离可以采用公开于EP 0281 459中的光学拆分法，但这会造成收率的显著降低。
WO 98/51689提出了一种克服所述缺陷的方法，其中，使2-(2-噻吩基)-乙基胺(4)与邻氯苯甲醛(5)和氰化钠反应制备氯吡格雷。将形成的腈(6)转化成相应的酰胺(7)，随后转化成甲酯(8)。具有适于合成氯吡格雷的构型的中间体(8)可以通过将酰胺(7)或酯(8)用光学活性的酸进行光学分离来制备。最后，在酸性介质中用甲醛环化酯(8)的所需对映异体体，得到氯吡格雷。
反应路线2 或者，如EP 466569所述，中间体(8)可通过使2-氨基-(2-氯苯基)乙酸甲酯(9)与2-(2-噻吩基)乙醇衍生物(10)反应获得，其中，X为卤素或磺基(反应路线3)反应路线3 或者通过使2-卤代-(2-氯苯基)乙酸甲酯例如化合物(3)与2-(2-噻吩基)乙基胺(4)反应制得。
最后，WO99/18110公开了通过使四氢噻吩并吡啶(2)与(R)-2-氯扁桃酸磺酸酯(11)反应来制备氯吡格雷的方法。
反应路线4 然而，该方法仍然存在使用四氢噻吩并吡啶的缺陷，因为这种四氢噻吩并吡啶是一种低熔点固体，难以以纯形式获得。
发明详述业已发现，氯吡格雷(1)或其可药用盐可这样制备使N，N′-二-4，5，6，7-四氢-[3，2-c]-噻吩并吡啶基甲烷(12) 与式(13)的(R)-2-氯苯基乙酸衍生物反应 其中R为氢原子或直链或支链的C1-C4烷基，且X为卤素，选自氟、氯、溴和碘，优选溴或氯；OSO2R1，其中，R1为任选地被一个或多个卤原子取代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C8全氟烷基、任选地被一个或多个卤原子、直链或支链的C1-C4烷基或硝基取代的芳环；OCOR1酯基，其中，R1具有上述含义；-ONO2；OP(OR)2亚磷酸酯基或OPO(OR)2磷酸酯基，其中，R具有如上所述的含义；和，如果需要的话，使式(I)化合物成盐。
当R1为取代的烷基或芳环时，优选其被1-3个如上所述的取代基取代，各取代基可以相同或不同。
优选的式(13)化合物为(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)乙酸甲酯(13a)和(R)-2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯(13b)。
本发明的氯吡格雷的制备方法是在质子或非质子有机溶剂存在下进行的，并且在此情形下，在有机或无机碱性试剂的存在下进行。
更具体地，将式(13)的化合物加至中间体(12)在适宜的有机溶剂中的溶液或悬浮液中。质子或非质子有机溶剂选自例如酮，优选丙酮、甲乙酮和甲基异丁基酮，醇，优选C1-C4链烷醇，乙腈，芳烃，优选甲苯、二甲苯和氯代溶剂，优选二氯甲烷或它们的混合物。按照本发明的优选实施方案，溶剂为丙酮、乙腈或甲醇。相对于式(13)的中间体，式(12)化合物的摩尔用量范围为0.5∶1至3∶1，优选1∶1至2∶1。
当反应在有机碱性试剂存在下进行时，所述试剂优选选自式(12)化合物自身，即N，N′-二-4，5，6，7-四氢-[3，2-c]-噻吩并吡啶基甲烷、二异丙基-乙基-胺、4-(二甲基氨基)吡啶、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。无机碱性试剂优选为碱金属或碱土金属碳酸盐，如碳酸钾。相对于化合物(13)，碱的摩尔用量范围为0.5∶1至1.5∶1，优选为化学计量比。反应温度为0℃至溶剂的回流温度，优选20-70℃。在反应完成后，将混合物冷却至室温，然后，经适宜的处理，将得到的粗产物溶解于丙酮中形成溶液，通过加入可药用酸沉淀出盐形式的氯吡格雷，例如加入浓硫酸得到氯吡格雷半硫酸盐。
式(12)的缩醛胺N，N′-二-4，5，6，7-四氢-[3，2-c]-噻吩并吡啶基甲烷为一种新化合物，也是本发明的目的之一。该化合物是通过使商购的2-(2-噻吩基)乙基胺(4)与用有机或无机酸酸化的介质中的含水甲醛或低聚甲醛或三聚甲醛反应获得的(反应路线5)。
反应路线5 有机酸优选选自甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，更优选甲酸。优选的无机酸为盐酸。
当反应在有机酸存在下进行时，有机酸可作为溶剂使用。
当反应在无机酸存在下进行时，用水作为溶剂。无机酸通常以化学计算量或过量使用，无机酸∶2-(2-噻吩基)乙基-胺(4)的摩尔比优选为1∶1至3∶1。
相对于2-噻吩基-乙基胺(4)，37％的甲醛水溶液、低聚甲醛或三聚甲醛的摩尔用量比范围为1∶1至1∶3，优选为1∶1.5。
反应温度为0℃至反应混合物的回流温度，优选10-60℃。
反应完成后，真空蒸出酸，或优选通过加入碱而将酸转化成相应的盐。优选的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵。碱化后，例如采用碱金属氢氧化物，通过过滤或用适宜的有机溶剂萃取回收中间体(12)。用于萃取中间体(12)的溶剂优选为芳烃，更优选甲苯或二甲苯，或氯代溶剂，更优选二氯甲烷。
在除去用于萃取的溶剂后，用适宜的溶剂进行结晶以纯化中间体(12)。用于结晶中间体(12)的溶剂可选自酮，优选丙酮和甲基异丁基酮，酯，优选乙酸乙酯和乙酸丁酯，以及醇，优选甲醇、乙醇和异丙醇。
与采用低熔点且极易溶于有机溶剂从而难于通过结晶进行纯化的4，5，6，7-四氢[3，2-c]噻吩并吡啶(2)的现有技术方法相比，本发明方法的优点在于化合物(12)为固体并可结晶。此外，在制备化合物(12)的过程中不会形成副产物，而与此相反，在按照文献中描述的合成方法合成了4，5，6，7-四氢[3，2-c]噻吩并吡啶(2)之后，必须在制备氯吡格雷之前从其中除去副产物。
通过下述实施例进一步详细描述本发明。
实施例(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)乙酸甲酯(13a)按照WO99/18110所述的方法制备。
实施例1-N，N″-二-4，5，6，7-四氢[3，2-c]噻吩并吡啶基甲烷(12)的制备方法1将2440g无水甲酸(53.04mol)置于3L圆底烧瓶中，烧瓶备有机械搅拌器、温度计和滴液漏斗。缓慢地向其中加入500g 2-(2-噻吩基)乙基胺(4)(3.94mol)，同时使温度达到40℃。将形成的溶液在室温下冷却，然后在10分钟内加入186.5g 95％的低聚甲醛(5.91mol)。室温下14小时后，将形成的溶液缓慢地倒入6660g 30％w/w氢氧化钠溶液(50mol)中，同时保持温度低于30℃。将形成的悬浮液在室温下搅拌2小时，然后通过过滤回收沉淀出的固体，用水洗涤，加入550ml甲醇。将形成的悬浮液在室温下搅拌2小时，然后滤出固体，用甲醇洗涤，真空及45℃下干燥，从而获得462g(1.59mol；收率81％)的N，N″-二-4，5，6，7-四氢-[3，2-c]-噻吩并吡啶基甲烷(12)，为白色结晶固体。
1H-NMR(CDCl3，δppm)2.90(m，8H)，3.36(s，2H)，3.66(s，4H)，6.74(d，2H)，7.08(d，2H)m.p.＝126.3℃方法2将50g 2-(2-噻吩基)乙基胺(4)(0.394mol)和250ml水置于备有机械搅拌器、温度计和滴液漏斗的500ml圆底烧瓶中。然后缓慢加入48g 36％w/w盐酸水溶液(0.473mol)，将形成的溶液加热至50℃，然后在约20分钟内加入47.9g 37％w/w甲醛水溶液(0.591mol)。50℃下5小时后，将形成的混合物在室温下冷却，用20.8g氢氧化钠屑(0.52mol)中和，随后用130ml甲苯萃取。将形成的有机相用50ml水洗涤两次，然后减压浓缩得到残余物，向得到的混合物中加入100ml丙酮形成悬浮液，将其搅拌2小时。将形成的沉淀抽滤，并用丙酮洗涤，从而获得26g N，N″-二-4，5，6，7-四氢-[3，2-c]噻吩并吡啶基甲烷(12)(89.7mmol，收率45.5％)，为一种白色固体。
实施例2-(S)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]5-吡啶基)乙酸甲酯(1)的制备方法1将31.6g(0.108mol)N，N″-二-4，5，6，7-四氢[3，2-c]-噻吩并吡啶基甲烷(12)和150ml乙腈置于备有磁性搅拌器、冷凝器和滴液漏斗的500ml三颈圆底烧瓶中。将形成的悬浮液保持在氮气氛下，然后回流。然后在1小时30分钟内加入40g(0.104mol)(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)乙酸甲酯(13a)在150ml乙腈中的溶液。在加完1小时后，将混合物冷却至-15℃，滤除沉淀出的固体。将形成的澄清溶液用HPLC进行分析(HPLC收率74％)。减压蒸出溶剂，向残余物中加入甲苯(约600ml)并用5％w/w碳酸氢钠水溶液(100ml)处理。将有机相用100ml水洗涤并通过脱色炭进行过滤。减压除去溶剂，向残余物中加入300ml丙酮。向形成的澄清溶液中加入浓硫酸至酸性pH，同时保持温度在20℃。将混合物在室温下搅拌12小时，然后将沉淀出的固体经过滤回收，用新鲜的丙酮洗涤，从而获得23.92g氯吡格雷半硫酸盐(57.02mmol，收率＝55％)，通过比较进行鉴定。
方法2将7.51g(25.9mmol)N，N′-二-4，5，6，7-四氢-[3，2-c]-噻吩并吡啶基甲烷(12)、30ml乙腈和3.57g(25.9mmol)碳酸钾置于备有磁性搅拌器、冷凝器和滴液漏斗的250ml三颈圆底烧瓶中。将形成的悬浮液保持在氮气氛下，回流，然后在4小时内加入溶解于70ml乙腈中的20g(51.8mmol)化合物(13a)。在加完16小时后，将混合物在室温下冷却，1小时后，滤出固体。根据HPLC分析，形成的澄清溶液包含7.5g氯吡格雷碱(收率45％)。按照方法1所述的过程以半硫酸盐的形式回收形成的产物。
方法3将2.75g(9.48mmol)N，N′-二-4，5，6，7-四氢[3，2-c]-噻吩并吡啶基甲烷(12)和8ml乙腈置于备有磁性搅拌器、冷凝器和滴液漏斗的25ml三颈圆底烧瓶中。将形成的悬浮液在氮气氛下保持并回流，然后在1小时30分钟内加入溶解于8ml乙腈的2.5g(9.48mmol)(R)-2-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯(13b)。在加完2小时30分钟后，将混合物在室温下冷却并滤出沉淀出来的固体。根据HPLC分析，形成的澄清溶液包含1.95g氯吡格雷碱(收率64％)。按照方法1所述的过程以半硫酸盐的形式回收形成的产物。
方法4将3.76g(12.97mmol)N，N′-二-4，5，6，7-四氢[3，2-c]噻吩并吡啶基甲烷(12)和11ml丙酮置于备有磁性搅拌器和滴液漏斗的50ml三颈圆底烧瓶中。在40分钟内，向形成的悬浮液中加入在9ml丙酮中的2.5g(6.48mmol)化合物(13a)。在加完25小时后，滤出沉淀出来的固体。根据HPLC分析，形成的澄清溶液包含1.81g氯吡格雷碱(收率87％)。减压蒸出溶剂，向残余物中加入甲苯(30ml)，将形成的溶液用脱色炭处理。向获得的澄清溶液中加入水(20ml)和乙酸至pH3-4。分离出有机相，用水(20ml)洗涤并减压浓缩得到残余物。向得到的油中加入丙酮，然后按照方法1所述的过程以半硫酸盐的形式分离得到氯吡格雷(1)。
方法5将3.76g(12.97mmol)N，N′-二-4，5，6，7-四氢-[3，2-c]-噻吩并吡啶基甲烷(12)和11ml丙酮置于备有磁性搅拌器、冷凝器和滴液漏斗的50ml三颈圆底烧瓶中。将形成的悬浮液回流，同时在40分钟内加入2.5g(6.48mmol)化合物(13a)的9ml丙酮溶液。加完2小时后，将反应混合物在室温下冷却，1小时后滤出沉淀出来的固体。根据HPLC分析，形成的澄清溶液包含1.75g氯吡格雷碱(收率84％)。然后按照方法4所述的过程分离得到半硫酸盐形式的氯吡格雷(1)。
方法6将1.88g(6.48mmol)N，N′-二-4，5，6，7-四氢-[3，2-c]-噻吩并吡啶基甲烷(12)、11ml丙酮和0.84g(6.48mmol)二异丙基-乙基-胺置于备有磁性搅拌器、冷凝器和滴液漏斗的50ml三颈圆底烧瓶中。将形成的混合物回流，同时在40分钟内加入2.5g(6.48mmol)化合物(13a)的9ml丙酮溶液。将形成的混合物回流直到反至完成，然后在室温下冷却。根据HPLC分析，形成的澄清溶液包含1.35g氯吡格雷碱(收率65％)。然后按照方法4所述的过程以半硫酸盐的形式分离出形成的产物。
方法7将3.76g(12.97mmol)N，N′-二-4，5，6，7-四氢[3，2-c]噻吩并吡啶基甲烷(12)、20ml甲醇和2.5g(6.48mmol)化合物(13a)置于备有磁性搅拌器、冷凝器和滴液漏斗的50ml三颈圆底烧瓶中。将形成的悬浮液回流1小时30分钟。将形成的混合物在室温下冷却并在该温度下保持1小时。将形成的固体过滤。根据HPLC分析，形成的澄清溶液包含1.65g氯吡格雷碱(收率79％)。然后按照方法4所述的过程分离得到半硫酸盐形式的氯吡格雷。
权利要求
1.[(S)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]-5-吡啶基)乙酸]甲酯(1)或其可药用盐的制备方法 该方法包括使N，N′-二-4，5，6，7-四氢-[3，2-c]-噻吩并吡啶基甲烷(12) 与式(13)的(R)-2-氯苯基乙酸衍生物反应 其中R为氢原子或直链或支链的C1-C4烷基，且X为卤素，选自氟、氯、溴和碘；OSO2R1，其中，R1为任选地被一个或多个卤原子取代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C8全氟烷基、任选地被一个或多个卤原子、直链或支链的C1-C4烷基或硝基取代的芳环；OCOR1酯基，其中，R1具有上述含义；-ONO2；OP(OR)2亚磷酸酯基或OPO(OR)2磷酸酯基，其中，R具有如上所述的含义；和，如果需要的话，使式(I)化合物成盐。
2.根据权利要求1的方法，其中，式(13)的化合物选自(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)乙酸甲酯和(R)-2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯。
3.根据权利要求1或2的方法，其中，反应在质子或非质子有机溶剂中进行，并且在此情形下，在碱性试剂存在下进行。
4.根据上述任一项权利要求的方法，其中，式(12)化合物与式(13)的中间体的摩尔比范围为0.5∶1至3∶1。
5.根据权利要求3的方法，其中，有机溶剂选自酮、醇、乙腈、芳烃和氯代溶剂。
6.根据权利要求3的方法，其中，碱性试剂为有机碱，选自N，N′-二-4，5，6，7-四氢-[3，2-c]-噻吩并吡啶基甲烷、二异丙基-乙基-胺、4-(二甲基氨基)吡啶、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
7.根据权利要求5的方法，其中，有机碱为N，N′-二-4，5，6，7-四氢-[3，2-c]-噻吩并吡啶基甲烷。
8.根据权利要求3的方法，其中，碱性试剂为无机碱，选自碱金属或碱土金属碳酸盐。
9.根据上述任一项权利要求的方法，其中，反应温度范围为0℃至溶剂的回流温度。
10.化合物N，N′-二-4，5，6，7-四氢-[3，2-c]-噻吩并吡啶基甲烷(12)
全文摘要
氯吡格雷(1)的制备方法，包括使N，N′－二－4，5，6，7－四氢－[3，2－c]－噻吩并吡啶基甲烷(12)与式(13)的(R)－2－氯苯基乙酸衍生物反应，其中，X和R具有说明书中所述的含义。
文档编号A61P9/00GK1649877SQ03809967
公开日2005年8月3日 申请日期2003年4月22日 优先权日2002年5月3日
发明者G·卡斯塔尔迪, G·巴雷卡, A·博洛尼亚 申请人:迪法玛有限公司