专利名称：使用单胺氧化酶抑制剂改善上皮生物学的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及使用单胺氧化酶抑制剂改善毛发和皮肤质量的方法。
背景技术：
脱发和皮肤外观可对个人的心理健康和生活质量产生深远影响。抗衰老产品在美国和海外的皮肤和毛发护理产品销售中占很高的比例，并预期销售将在许多人口老龄化的西方市场中增长。(Lennard, “Hair Care Growth Thinning for Near Term, ” GlobalCosmetics Industry Magazine, 2009年5月。)消费者寻求这些产品以抵抗与衰老相关的上皮生物学变化，所述变化导致皮肤缺陷(例如失去弹性、变色、干燥和粗燥的表面肌理)及脱发和变稀。毛发稀疏和显著的脱发，即“秃发”在很多文化中被认为吸引力较小。毛发生长是由生长阶段(生长期)、回归阶段(退行期)和静止阶段(休止期)组成的周期性过程。在生长期期间，毛囊内的毛球穿透真皮并与真皮乳头接触，触发毛发基质角质细胞分株。新角质细胞脱水并缩聚形成毛干，其被毛根中新分株的角质细胞推动而穿过表皮。毛发生长在退行期结束。毛球与真皮乳头分离，从真皮中缩回，并且毛囊尺寸缩小。在休止期中，毛发保持附接到毛囊，但是由于其在表皮中的浅表位置，可容易地从皮肤脱落。正常地，毛囊转换回生长期，在此期间毛发被由分株的角质细胞新形成的毛发推出毛囊。破坏毛发生长周期导致变稀和秃发。在头皮上，毛发毛囊收缩并脱落终毛(长的、有色素的)。损失的毛发不被新发代替或被绒毛(稀疏、短的、无色素的)代替，导致秃发外观。目前用于治疗脱发的最常见的治疗药物是米诺地尔和5-α还原酶抑制剂，例如非那雄胺。米诺地尔减少脱发的确切机制是未知的，并且显著百分比的患者不响应治疗。虽然非那雄胺已经示出减慢男性脱发，但是所述药物与多种副作用包括男性乳房发育症和性功能障碍相关联。米诺地尔和抗雄激素两者都可需要数周以增加毛发数，并且必须每天无限期地继续以保持有效性。因此，存在对于以下物质和方法的需要，所述物质和方法减少或延缓衰老对上皮生物学，尤其是相对于皮肤缺陷和脱发的影响。
发明内容
本发明提供用于改善上皮生物学，具体地，减少或延缓与衰老相关的毛发和皮肤质量改变的方法、组合物和试剂盒。在一个方面，本发明提供用于改善受试者毛发生长的方法。所述方法包括以有效改善毛发生长的量将单胺氧化酶(MAO)抑制剂和血管扩张药施用于受试者。此外，本发明涉及用于改善毛发生物学的方法，所述方法包括以有效改善受试者毛发生物学的量将以下物质施用于受试者:(a)MAO抑制剂和(b)—种或多种选自下列的试剂:羧酸的锌盐、黄嘌呤化合物、巯基吡啶氧化物或其盐、皂草苷、三萜、山楂酸、南蛇藤醇、亚细亚酸、5-α -还原酶的 抑制剂、1，4-甲基-4-氮杂类固醇、雄激素受体拮抗剂、壬二酸或其衍生物、环孢菌素、三碘甲状腺氨酸、二氮嗪、视黄酸、前列腺素类似物、aminexil、肉毒碱酒石酸盐、芹菜素、procapil和腺苷。本发明还提供减少或延缓受试者与衰老相关的皮肤缺陷外观的方法。所述方法包括以有效减少或延缓与衰老相关的皮肤缺陷外观的量将包含MAO抑制剂的组合物局部施用于受试者，所述MAO抑制剂包括但不限于氯吉兰、帕吉林、拉扎贝胺、司来吉兰、苯乙肼或雷沙吉兰。所述组合物不包含铁螯合剂、抗细胞凋亡剂、神经保护剂、胆碱酯酶抑制剂或N-甲基-D-天冬氨酸(NMDAR)受体抑制剂。本发明还提供包括组合物的试剂盒，所述试剂盒以有效改善毛发生长的量包括单胺氧化酶(MAO)抑制剂和在相同组合物或不同组合物中的血管扩张药。所述试剂盒还包括用于将所述一种或多种组合物施用于受试者皮肤的说明书。
图1是跟踪在休止期转换法中由三碘甲状腺乙酸(Triac)、司来吉兰、帕吉林、雷沙吉兰、苯乙肼、吗氯贝胺和拉扎贝胺经过19天治疗期(X-轴)所诱导的毛发生长(如通过目测黑色素等级评价(y_轴))的曲线图。图2是跟踪在C3H和C57BL/6小鼠中，由三碘甲状腺乙酸(Triac) (0.06%)和司来吉兰(1%)经过32天治疗期(X-轴)所诱导的毛发生长(如通过目测黑色素等级评价(y-轴))的曲线图。在为毛发生长强诱导剂的三碘甲状腺乙酸(Triac)情况下，对于两种小鼠品系，毛发生长被同时诱导。司来吉兰诱导毛发再生显著早于在仅施用媒介物的受试者中所观察到的，但是司来吉兰介导的诱导的时间以符合每一种品系中毛发生长节律的自然差异的方式而在小鼠品系之间不同。图3是追踪在C57B1/6小鼠的两次独立研究中，由米诺地尔(5%)、司来吉兰(1%)、以及米诺地尔(5%)和司来吉兰(1%)的组合经过21天治疗期(X-轴)所诱导的毛发生长(如通过目测黑色素等级评价(y-轴))的曲线图。
图4是追踪在C57B1/6小鼠中，由三碘甲状腺乙酸(Triac) (0.06%)、米诺地尔(5%)、拉扎贝胺(1%)、雷沙吉兰(1%)、司来吉兰(1%)、帕吉林(1%)、氯吉兰(1%)、米诺地尔(5%) +拉扎贝胺(1%)、米诺地尔(5%) +雷沙吉兰(1%)、米诺地尔(5%) +帕吉林(1%)、以及米诺地尔(5%) +氯吉兰(1%)经过19天治疗期(X-轴)所诱导的毛发生长(如通过目测黑色素等级评价(y_轴))的曲线图。
具体实施例方式虽然本说明书通过特别指出并清楚地要求保护本发明的权利要求作出结论，但应该相信通过下述结合附图的说明，可更好地理解本发明。除非另外指明，本文中使用的所有百分比和比率均按总组合物的重量计，并且所有的测量均在25°C进行。本发明涉及通过调节单胺氧化酶(MAO)的活性而影响上皮生物学，以例如改善毛发生物学和/或皮肤状况或外观的组合物、试剂盒和方法。MAO (E.C.1.4.3.4)催化神经递质的氧化脱氨。已经确定两种MAO亚型:ΜΑ0Α和ΜΑ0Β，两者都代谢多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、色胺和酪胺。MAOA还代谢血清素，而MAOB优选代谢作为基质的苄胺和2-苯乙胺(Youdim&Bakhle, British J.Pharmacology, 147:S287-S296 (2006))。本发明至少部分地以老化皮肤和脱发区域中MAO含量增加的发现为前提。本发明还至少部分地基于通常施用于治疗神经系统疾病的MAO抑制剂能够改善毛发生长的发现。改善毛发牛物学在一个方面，本发明提供改善受试者毛发生物学的方法，所述方法包括将改善毛发生物学的MAO抑制剂和第二活性剂施用于受试者。如本文所用，“改善毛发生物学”包括改善毛发生长、减少脱发、防止或减少头皮屑、增加毛发直径、增强毛发强度、增强毛发光亮性、和/或增强毛发卷曲，但不意指包括改善毛发色素沉着。本文所述的方法还适于维持毛发生物学，即延缓脱发、毛发变稀、脆弱和干枯。在一些实施例中，所述毛发为头皮毛发、眉毛、面部毛发和/或睫毛。在一个实施例中，本发明提供改善受试者毛发生长的方法。所述方法包括以有效改善毛发生长的量将单胺氧化酶(MAO)抑制剂和血管扩张药施用于受试者。如本文所用，“改善毛发生长”是指增加身体区域上的毛发数或毛发密度、增加身体区域中终毛的百分t匕、加速毛发生长开始、和/或提高毛发产生的速度。在一个方面，所述方法诱导休眠的毛囊进入生长期。就这点而言，在某些情况下，所述方法缩短了毛发生长周期的休止期阶段以促进受试者新生毛发生长。 令人惊讶地，施用MAO抑制剂和血管扩张药，例如米诺地尔比单独用MAO抑制剂或血管扩张药治疗更大程度地增强受试者的毛发生长。在一个方面，毛发生长的改善大于由MAO抑制剂和血管扩张药单独添加的效果所预期的改善，即，施用MAO抑制剂和血管扩张药实现了协同效应。可逆和不可逆MAO抑制剂适于在本发明全文中使用。在一个方面，所述抑制剂抑制MAOB的活性，并且任选地，对MAOB具有选择性。作为另外一种选择，所述抑制剂抑制MAOA的活性，并且任选地，对MAOA具有选择性，但是还考虑将非选择性抑制剂(即，抵抗MAOA和MAOB两者活性的抑制剂)用于本发明。因此，取决于特定实施例，MAO抑制剂为不可逆MAOA抑制剂、不可逆MAOB抑制剂、可逆MAOA抑制剂、可逆MAOB抑制剂、不可逆非选择性MAO抑制剂、或可逆非选择性MAO抑制剂。示例性不可逆MAOB抑制剂包括例如丙炔胺基、茚满基、肼基、苯乙胺基、或苄基。许多MAO抑制剂是本领域已知的，并且其它抑制剂可使用例如，如Tipton&Youdim, The assay of monoamine oxidase activity in Methods in BiogenicAmine Research, Elsevier, Amsterdam, Netherlands,第 441-467 页(1983)中所不的方法确定。示例性MAO抑制剂示出在表A中。表A
权利要求
1.一种组合物，所述组合物以有效改善受试者毛发生长的量包含单胺氧化酶(MAO)抑制剂和血管扩张药。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述血管扩张药为米诺地尔。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述MAO抑制剂为MAOB抑制剂。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述MAO抑制剂为可逆MAOB抑制剂。
5.根据权利要求1、2或3中任一项所述的组合物，其中所述MAO抑制剂为不可逆MAOB抑制剂。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述MAO抑制剂选自氯吉兰、帕吉林、拉扎贝胺、司来吉兰、苯乙肼、雷沙吉兰、以及它们的组合。
7.一种组合物，包含(a)单胺氧化酶(MAO)抑制剂和(b)—种或多种选自下列的试剂:羧酸的锌盐、黄嘌呤化合物、巯基吡啶氧化物或其盐、皂草苷、三萜、山楂酸、南蛇藤醇、亚细亚酸、5-α -还原酶的抑制剂、1，4-甲基-4-氮杂类固醇、雄激素受体拮抗剂、壬二酸或其衍生物、环孢菌素、三碘甲状腺氨酸、二氮嗪、视黄酸、前列腺素类似物、aminexil、肉毒碱酒石酸盐、芳:菜素、procapi I和腺苷。
8.一种组合物，所述组合物以有效减少或延缓与衰老相关的皮肤缺陷外观的量包含MAO抑制剂，所述MAO抑制剂选自氯吉兰、帕吉林、拉扎贝胺、司来吉兰、苯乙肼、雷沙吉兰、以及它们的组合，其中所 述组合物不包含铁螯合剂、除所述MAO抑制剂之外的抗细胞凋亡齐U、除所述MAO抑制剂之外的神经保护剂、胆碱酯酶抑制剂或N-甲基-D-天冬氨酸(NMDAR)受体抑制剂。
9.一种包括组合物的试剂盒，所述试剂盒以有效改善毛发生长的量包括(a)单胺氧化酶(MAO)抑制剂和在相同组合物或不同组合物中的血管扩张药，和(b)用于将所述一种或多种组合物施用于受试者皮肤的说明书。
10.根据权利要求9所述的试剂盒，其中所述MAO抑制剂为MAOB抑制剂。
全文摘要
本发明提供用于改善毛发生物学，例如毛发生长的方法。所述方法包括以有效实现期望效果的量将单胺氧化酶抑制剂和血管扩张药，羧酸的锌盐、黄嘌呤化合物、巯基吡啶氧化物或其盐、皂草苷、三萜、山楂酸、南蛇藤醇、亚细亚酸、5-α-还原酶的抑制剂、1,4-甲基-4-氮杂类固醇、雄激素受体拮抗剂、壬二酸或其衍生物、环孢菌素、三碘甲状腺氨酸、二氮嗪、视黄酸、前列腺素类似物、aminexil、肉毒碱酒石酸盐、芹菜素、procapil或腺苷施用于受试者。本发明还提供一种减少或延缓与衰老相关的皮肤缺陷外观的方法。所述方法包括将包含MAO抑制剂的组合物施用于受试者。本发明还提供用于改善毛发生长的试剂盒。
文档编号A61K8/49GK103167862SQ201180049402
公开日2013年6月19日 申请日期2011年10月13日 优先权日2010年10月15日
发明者T·迪可兰德里亚, R·S·扬奎斯特, S·谢, R·L·宾德, G·R·弗恩茨, D·雷德 申请人:宝洁公司