专利名称：一种多烯磷脂酰胆碱静脉给药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种多烯磷脂酰胆碱静脉给药制剂及其制备方法。
背景技术：
多烯磷脂酰胆碱为大豆磷脂的进一步提取物，在化学结构上与人体某些重要的内源性磷脂一致。多烯磷脂酰胆碱在临床上适用于各种类型的肝病等治疗。药理研究表明，多烯磷脂酰胆碱可降低肝细胞的脂肪浸润；降低炎症反应；通过增加RNA和蛋白质的合成，以及增加糖原含量，促进肝细胞再生；并通过抑制胶原生成、降低胶原/DNA比率和肝脏羟辅氨酸生成而减少结缔组织形成；多烯磷脂酰胆碱可保护肝窦内皮细胞和肝细胞免受损伤，并可修复损伤、促进膜再生。多烯磷脂酰胆碱还可促使肝细胞膜组织再生，协调细胞膜组织之间的功能，从而可有效地促使肝脏的脂肪代谢、蛋白质合成以及解毒功能等恢复正常。另外，多烯磷脂酰胆碱具有较强的亲脂性，化学结构与细胞膜磷脂基本相同，并含大量的不饱和脂肪酸，能保护肝脏细胞结构及对磷脂有依赖性的酶系统，防止肝细胞坏死及新结缔组织增生，促进肝病康复。适用于各种类型的肝病，如肝炎、慢性肝炎、肝坏死、肝硬化、肝昏迷(包括前驱肝昏迷)、脂肪肝(包括糖尿病脂肪肝)、胆汁阻塞、中毒、预防胆结石复发、手术前后的治疗(尤其是肝胆手术)、妊娠中毒(包括呕吐)、银屑病、神经性皮炎和放射综合症等。多烯磷脂酰胆碱本身为一种两性分子，常温下为半固体，纯品为白色腊状固体，低温下可结晶，不溶于丙酮、乙酸乙酯，可溶于低级醇、低级醚、聚乙二醇、丙二醇、甘油、氯仿等。多烯磷脂酰胆碱暴露在空气中易氧化，在高温、酸碱性和光照条件下易氧化断链，表现为色泽加深，过氧化值升高，药物刺激性增加，毒性增加。因此多烯磷脂酰胆碱要制成静脉给药制剂存在稳定性差，易产生毒性较大的过氧化物及溶血磷脂等方面的技术困难。为了增加药物制剂的稳定性，目前通常的想法是将多烯磷脂酰胆碱制成粉针剂，如中国专利申请CN200510077503. X，多烯磷酯酰胆碱粉针剂及其制备方法；中国专利申请CN200610003436. I，多烯磷脂酰胆碱粉针剂及其制备方法；中国专利申请CN200510021636. 5，多烯磷脂酰胆碱冻干粉针药物；中国专利申请CN200510021089. O, 一种多烯磷脂酰胆碱冻干粉针及其制备方法；中国专利申请CN201010264516. 9，一种高安全性注射用多烯磷脂酰胆碱及制备方法；中国专利申请CN200510094998. 7，一种注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂及其制备方法；中国专利申请CN200610009780. I，注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂及其制备方法；中国专利申请CN200510037429. 9，多烯磷脂酰胆碱冻干粉针注射剂；中国专利申请CN200510057457. 7，注射用多烯磷脂酰胆碱冻干剂及其制备方法；中国专利申请CN200510030631. 9，用于注射用多烯磷脂酰胆碱粉针剂的组合物及其制备方法，等多项专利申请都是将多烯磷脂酰胆碱制成粉针剂。首先，虽然粉针剂可部分增加制剂的稳定性，但是粉针剂(包括冻干粉针剂)并不能彻底杜绝水份，存在的微量水份仍然可使处于碱性环境中药物多烯磷脂酰胆碱水解氧化，不能从根本上解决问题。其次，粉针剂制造工艺复杂，能耗巨大，工业生产有诸多不便。第三，粉针剂在临床使用时，需要用适当溶剂溶解后，才能注射或滴注，增加了临床医护的工作量。另外，由于多烯磷脂酰胆碱不溶于水，为制得适合临床使用的注射液，需加入适当的增溶剂。目前，市售的易善复 多烯磷脂酰胆碱注射液水针，其制备处方是由增溶剂、辅助增溶剂等辅料及溶剂组成，通过采用所谓的“胶体体系制备技术”制得澄清液，然后制得相应的制剂。其中增溶剂为脱氧胆酸，并用氢氧化钠调节至弱碱性。由于药物多烯磷脂酰胆碱处于弱碱性环境中，因此德国赛诺菲安万特制药有限公司的制剂易善复 存在下列不足①在运输、贮存过程中易发生水解氧化等化学反应，最典型的是表现为过氧化值升高，溶血性磷脂增加，药物的刺激性增加，毒性增加为了减少药物在运输、贮存过程中的水解氧化，则必须在冰箱中低温保存，给运输和贮存增加了诸多不便和成本更为严重的是可能是为了增加制剂的稳定性，易善复 中加入了辅助增溶剂苯甲醇，苯甲醇有较大的毒性，可导致致命的“喘息综合症”等，因此易善复 禁用于新生儿和早产儿。④增溶剂脱氧胆酸钠是多烯磷脂酰胆碱注射产生毒副作用，尤其是造成注射部位组织坏死的主要原因。综上所述，目前尚无一种稳定型的、安全可靠的多烯磷脂酰胆碱静脉给药制剂。
发明内容
本发明的目的在于克服多烯磷脂酰胆碱注射液制剂稳定性的不足，为临床提供一种疗效确切，更安全、更可靠的多烯磷脂酰胆碱静脉给药制剂。本发明通过将药物多烯磷脂酰胆碱与有关增溶剂分别制造、分开包装和贮存，临用前再混合，竟意外地获得了稳定的静脉给药制剂。本发明提供了一种多烯磷脂酰胆碱的静脉给药制剂，由药物溶液剂与辅助溶液剂两部分组成，其特征在于药物溶液剂与辅助溶液剂的组分和配比分别如下(I)药物溶液剂
组分含量％ (W/V)
多烯磷脂酰胆碱0.05 60，优选2.5 50
稳定剂0 1
注射用有机溶媒余量其中，注射用有机溶媒选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、甘油、无 水乙醇中的一种或多种，优选无水乙醇或丙二醇；稳定剂选自维生素E、维生素E烟酸酯、羟甲苯丁酯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、特丁基对苯二酚(TBHQ)及柠檬酸(钠)、EDTA-2Na中的一种或多种，优选维生素E、维生素E烟酸酯或柠檬酸(钠)；(2)辅助溶液剂组分含量％ (W/V)
增溶剂0.01 60，优选0.13 50
等渗调节剂O 适量
pH调节剂调节pH值至7.5 10.0
注射用水余量其中，增溶剂选自胆酸(钠)、脱氧胆酸(钠)、猪脱氧胆酸(钠)、熊脱氧胆酸(钠)、鹅脱氧胆酸(钠)、去氢胆酸(钠)、油酸(钠)中的一种或多种，优选胆酸(钠)、脱氧胆酸(钠)或猪脱氧胆酸(钠)； pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、柠檬酸(钠)、磷酸及其无机盐、苹果酸、醋酸、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种；等渗调节剂选自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、木糖、氯化钠中的一种或多种。本发明提供了上述多烯磷脂酰胆碱的静脉给药制剂的制备工艺，包括(I)药物溶液剂的制备将多烯磷脂酰胆碱及稳定剂等溶于适当的注射用有机溶媒，按注射剂工艺要求，通过活性炭吸附、过滤、灌封、灭菌等，制得药物溶液剂。具体操作步骤如下将多烯磷脂酰胆碱、稳定剂通过适当的制剂工艺溶于注射用有机溶媒中，加O. 05% 1%针用活性炭吸附，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22μ m的微孔滤膜精滤，取样中检合格后，灌装，封口，灭菌，即得；(2)辅助溶液剂的制备将增溶剂、等渗调节剂、pH调节剂等与注射用水，同样按注射剂工艺制成另一剂一辅助溶液剂；具体操作步骤如下将增溶剂、等渗调节剂等用适量注射用水溶解，用pH调节剂调节PH值，注射用水加至总量，加O. 05% 1%针用活性炭吸附，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，灌装，封口，灭菌，即得。本发明人在研究中发现，当以脱氧胆酸钠为增溶剂，多烯磷脂酰胆碱直接溶于注射用水时，按重量计，脱氧胆酸钠的用量需加至主药多烯磷脂酰胆碱的一半以上，才可获得较澄清的注射溶液；而令人感到意外的是，当多烯磷脂酰胆碱用适当可注射溶媒(如无水乙醇)溶解后，再加到注射用水中时，脱氧胆酸钠的用量可降至主药多烯磷脂酰胆碱的1/10 1/5 (参见实施例17)，并使制剂的刺激性和毒性明显降低。Schuller Petrovic S等(Dermatol Surg. 2008,34(4) :529-42)报告，多烯磷脂酰胆碱注射液对机体组织有一定的毒性，尤其是血管组织，可造成对大鼠和人的血管组织的坏死。而我们研究发现多烯磷脂酰胆碱注射液对血管的刺激性可能与脱氧胆酸钠有关，鼠尾注射试验表明，当降低脱氧胆酸钠的用量后，注射液对鼠尾的刺激性和毒性均明显降低(参见实施例18)。本发明将多烯磷脂酰胆碱与增溶剂分别制剂、包装和贮存，在临用前才混合，具有以下特点①制剂稳定性高，由于生产、运输、储存过程中不与碱性溶液接触，提高了药物的稳定性制剂安全性好，一方面本发明降低了溶血磷脂生成以及过氧化值升高，另方面在增溶同样量多烯磷脂酰胆碱情况下降低了增溶剂的使用量，另外，避免苯甲醇的使用，从而极大提高制剂的安全性方便了储存和运输，由于稳定性提高，不需要在冰箱储存；④制备工艺简单，适应工业化生产，由于本发明采用可注射有机溶媒，制备过程中，多烯磷脂酰胆碱更易溶解，使配制更容易节省能源成本，本发明避免采用冷冻干燥技术制备稳定的多烯磷脂酰胆碱注射剂，从而节约了能源成本。
具体实施例方式现结合实施例对本发明作详细描述，但本发明的实施不仅限于此。实施例I :一种多烯磷脂酰胆碱的静脉给药制剂，由药物溶液剂和辅助溶液剂组成，药物溶液剂多烯磷脂酰胆碱250g、维生素E烟酸酯25g、柠檬酸7. 5g溶于4000mlPEG400中，加活性炭吸附15min，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，取样中检合格后，每支4ml灌装，封口，121°C 15分钟灭菌。辅助溶液剂胆酸钠250g加注射用水约400ml溶解，用氢氧化钠溶液或稀盐酸溶液调节pH值至7. 5 10. 0，用注射用水加至总体积为500ml，加活性炭吸附15min，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，每支O. 5ml灌装，封口，121°C 15分钟灭菌。实施例2 —种多烯磷脂酰胆碱的静脉给药制剂，由药物溶液剂和辅助溶液剂组成，药物溶液剂多烯磷脂酰胆碱600g、柠檬酸6g溶于2000ml PEG200与2000ml PEG600中，加活性炭吸附15min，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，取样中检合格后，每支4ml灌装，充氮，封口，121°C 15分钟灭菌。辅助溶液剂胆酸钠300g加注射用水约400ml溶解，用氢氧化钠溶液或稀盐酸溶液调节pH值至7. 5 10. 0，用注射用水加至总体积为500ml，加活性炭吸附15min，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，每支O. 5ml灌装，封口，121°C 15分钟灭菌。实施例3 一种多烯磷脂酰胆碱的静脉给药制剂，由药物溶液剂和辅助溶液剂组成，药物溶液剂多烯磷脂酰胆碱250g溶于IOOOml无水乙醇中，加活性炭吸附15min，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，取样中检合格后，每支Iml灌装，封口，121°C 15分钟灭菌。辅助溶液剂脱氧胆酸130g、氢氧化钠35g用适量注射用水溶解，用氢氧化钠溶液或稀盐酸溶液调节pH值至7. 5 10. 0，用注射用水加至总体积为4000ml，加活性炭吸附15min，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，每支4ml灌装，封口，121°C 15分钟灭菌。实施例4 一种多烯磷脂酰胆碱的静脉给药制剂，由药物溶液剂和辅助溶液剂组成，药物溶液剂
多烯磷脂酰胆碱250g溶于2000ml无水乙醇中，加活性炭吸附15min，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，取样中检合格后，每支2ml灌装，封口，121°C 15分钟灭菌。辅助溶液剂脱氧胆酸100g、氢氧化钠27g用适量注射用水溶解，用柠檬酸或柠檬酸钠溶液调节pH值至7. 5 10. 0，用注射用水加至总体积为3000ml，加活性炭吸附15min，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22μ m的微孔滤膜精滤，每支3ml灌装，封口，121°C 15分钟灭菌。实施例5 一种多烯磷脂酰胆碱的静脉给药制剂，由药物溶液剂和辅助溶液剂组成，药物溶液剂多烯磷脂酰胆碱250g、EDTA-2Na Ig溶于3000ml无水乙醇中，加活性炭吸附15min，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，取样中检合格后，每支3ml灌装，封口，121°C 15分钟灭菌。辅助溶液剂脱氧胆酸80g、氢氧化钠18g用适量注射用水溶解,用磷酸溶液调节pH值至7. 5 10. 0，用注射用水加至总体积为2000ml，加活性炭吸附15min，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，每支2ml灌装，封口，121°C 15分钟灭菌。实施例6 一种多烯磷脂酰胆碱的静脉给药制剂，由药物溶液剂和辅助溶液剂组成，药物溶液剂多烯磷脂酰胆碱250g、柠檬酸7. 5g溶于4000ml无水乙醇中，加活性炭吸附15min，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，取样中检合格后，每支4ml灌装，封口，121°C 15分钟灭菌。辅助溶液剂脱氧胆酸500g、氢氧化钠9g用适量注射用水溶解，用碳酸钠溶液调节pH值至
7.5 10. 0，用注射用水加至总体积为1000ml，加活性炭吸附15min，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，每支Iml灌装，封口，121°C 15分钟灭菌。实施例7 一种多烯磷脂酰胆碱的静脉给药制剂，由药物溶液剂和辅助溶液剂组成，药物溶液剂多烯磷脂酰胆碱600g溶于IOOOml无水乙醇中，加活性炭吸附15min，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，取样中检合格后，每支Iml灌装，封口，121°C 15分钟灭菌。辅助溶液剂脱氧胆酸钠120g、碳酸氢钠15g、氯化钠900g用适量注射用水溶解，用氢氧化钠溶液或稀盐酸溶液调节调节PH值至7. 5 10. 0，用注射用水加至总体积为100，000ml，加活性炭吸附15min，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，每支IOOml灌装，封口，121°C 15分钟灭菌。实施例8 、
—种多烯磷脂酰胆碱的静脉给药制剂，由药物溶液剂和辅助溶液剂组成，药物溶液剂多烯磷脂酰胆碱250g、维生素E 1.5g溶于10000ml无水乙醇中，加活性炭吸附15min，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，取样中检合格后，每支IOml灌装，封口，121°C 15分钟灭菌。辅助溶液剂脱氧胆酸钠120g、碳酸氢钠2. 5g用适量注射用水溶解，用氢氧化钠溶液或稀盐 酸溶液调节调节PH值至7. 5 10. 0，用注射用水加至总体积为10000ml，加活性炭吸附15min,用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，每支IOml灌装，封口，121 °C 15分钟灭菌。实施例9 —种多烯磷脂酰胆碱的静脉给药制剂，由药物溶液剂和辅助溶液剂组成，药物溶液剂多烯磷脂酰胆碱50g、维生素E O. 5g溶于100，OOOml无水乙醇中，加活性炭吸附15min,用3号垂熔滤器粗滤后,用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤,取样中检合格后,每支IOOml灌装，封口，121°C 15分钟灭菌。辅助溶液剂脱氧胆酸钠10g、氯化钠900g用适量注射用水溶解，用氢氧化钠溶液或稀盐酸溶液调节调节pH值至7. 5 10. O，用注射用水加至总体积为100，OOOml，加活性炭吸附15min，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，每支IOOml灌装，封口，121。。15分钟灭菌。实施例10 一种多烯磷脂酰胆碱的静脉给药制剂，由药物溶液剂和辅助溶液剂组成，药物溶液剂多烯磷脂酰胆碱250g溶于500ml丙二醇中，加活性炭吸附15min，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，取样中检合格后，每支O. 5ml灌装，封口，121°C 15分钟灭菌。辅助溶液剂猪脱氧胆酸130g、氢氧化钠3. 4g、氯化钠900g用适量注射用水溶解，用碳酸钠溶液调节调节pH值至7. 5 10. O，用注射用水加至总体积为100，OOOml，加活性炭吸附15min，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，每支IOOml灌装，封口，121°C 30分钟灭菌。实施例11 一种多烯磷脂酰胆碱的静脉给药制剂，由药物溶液剂和辅助溶液剂组成，药物溶液剂多烯磷脂酰胆碱250g、维生素E I. 5g溶于IOOOml丙二醇中，加活性炭吸附15min，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，取样中检合格后，每支Iml灌装，封口，121°C 15分钟灭菌。辅助溶液剂
猪脱氧胆酸250g、氢氧化钠3. 4g、氯化钠90g用适量注射用水溶解，用氢氧化钠溶液或稀盐酸溶液调节调节PH值至7. 5 10. 0，用注射用水加至总体积为10，000ml，加活性炭吸附15min，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，每支IOml灌装，封口，121°C 30分钟灭菌。实施例12 —种多烯磷脂酰胆碱的静脉给药制剂，由药物溶液剂和辅助溶液剂组成，药物溶液剂多烯磷脂酰胆碱250g、维生素E IOg溶于500ml丙二醇+500ml无水乙醇中，加活性炭吸附15min，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，取样中检合格后，每支Iml灌装，封口，121°C 15分钟灭菌。 辅助溶液剂脱氧胆酸120g、氢氧化钠1.7g、甘油22. 4g用适量注射用水溶解，用氢氧化钠溶液或稀盐酸溶液调节调节PH值至7. 5 10. 0，用注射用水加至总体积为4000mL，加活性炭吸附15min，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，每支4ml灌装，封口，121。。15分钟灭菌。实施例13 一种多烯磷脂酰胆碱的静脉给药制剂，由药物溶液剂和辅助溶液剂组成，药物溶液剂同实施例3辅助溶液剂熊脱氧胆酸100g、氢氧化钠I. 2g、氯化钠35g用适量注射用水溶解，用氢氧化钠溶液或稀盐酸溶液调节调节PH值至7. 5 10. 0，用注射用水加至总体积为4000mL，加活性炭吸附15min，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，每支4ml灌装，封口，121。。15分钟灭菌。实施例14 一种多烯磷脂酰胆碱的静脉给药制剂，由药物溶液剂和辅助溶液剂组成，药物溶液剂同实施例3辅助溶液剂鹅脱氧胆酸80g、氢氧化钠I. 0g、氯化钠35g用适量注射用水溶解，用氢氧化钠溶液或稀盐酸溶液调节调节PH值至7. 5 10. 0，用注射用水加至总体积为4000mL，加活性炭吸附15min，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，每支4ml灌装，封口，121。。15分钟灭菌。实施例15 :一种多烯磷脂酰胆碱的静脉给药制剂，由药物溶液剂和辅助溶液剂组成，药物溶液剂同实施例3辅助溶液剂油酸钠50g、碳酸氢钠4g用适量注射用水溶解，用氢氧化钠溶液或稀盐酸溶液调节调节pH值至7. 5 10. 0，用注射用水加至总体积为4000mL，加活性炭吸附15min，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22μ m的微孔滤膜精滤，每支4ml灌装，封口，121°C 15分钟灭菌。实施例16 :
一种多烯磷脂酰胆碱的静脉给药制剂，由药物溶液剂和辅助溶液剂组成，药物溶液剂多烯磷脂酰胆碱250g溶于2000ml无水乙醇中，加活性炭吸附15min，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，取样中检合格后，每支2ml灌装，封口，121°C 15分钟灭菌。辅助溶液剂去氢胆酸100g、氢氧化钠I. 2g、氯化钠27g用适量注射用水溶解，用氢氧化钠溶液或稀盐酸溶液调节调节PH值至7. 5 10. 0，用注射用水加至总体积为3000mL，加活性 炭吸附15min，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，每支3ml灌装，封口，121。。15分钟灭菌。实施例17 :脱氧胆酸钠对多烯磷脂酰胆碱的增溶作用实验用脱氧胆酸钠为增溶剂，制备多烯磷脂酰胆碱最终浓度为5%的水溶液。参见表
Io表I脱氧胆酸钠对多烯磷脂酰胆碱的增溶作用
多烯磷脂酰胆碱脱氧胆酸钠(按重量计)
I 0.1 ~I 0.2~I 0.3~I 0.4~I 0.5 I I
直接溶于注射用水混浊混浊混浊混浊澄清澄清乙醇溶解后稍混池~mi~mi~mi~mi~澄清(I)将多烯磷脂酰胆碱直接溶于注射用水，当多烯磷脂酰胆碱脱氧胆酸钠(I 0.5)时，才可获得澄清溶液；(2)将多烯磷脂酰胆碱用无水乙醇溶解后，再溶于注射用水，当多烯磷脂酰胆碱脱氧胆酸钠(I O. I)时，稍显混浊；当多烯磷脂酰胆碱脱氧胆酸钠(I O. 2)时，即可获得可供注射的澄清溶液。实施例18 :大鼠尾部注射药物的刺激性和毒性实验大鼠尾部注射效果实施例I中的澄清溶液，观察药物的刺激性和毒性。参见表2。表2大鼠尾部注射药物的刺激性和毒性
药物的刺激性和毒性动物反应注射部位-
药物I抽搐、烦躁红肿、赤紫 药物2无肿胀药物I :多烯磷脂酰胆碱脱氧胆酸钠(I O. 5)直接溶于注射用水，每IOOml溶液中含多烯磷脂酰胆碱5g ；药物2 :多烯磷脂酰胆碱先溶于少许乙醇，再溶于脱氧胆酸钠的水溶液。最终溶液中多烯磷脂酰胆碱脱氧胆酸钠为I : O. 2，每IOOml溶液中含多烯磷脂酰胆碱5g。
按5ml/kg给大鼠尾部注射药物I或药物2。由于药物I中脱氧胆酸钠含量高，药物刺激性和毒性大，被注射大鼠抽搐、烦躁，注射部位红肿、赤紫；而药物2中脱氧胆酸钠含量较低，刺激性和毒性均小，被注射大鼠较平静，注射部位也无红肿。大鼠尾部注射多烯磷脂酰胆碱溶液局部刺激性表现，见附图
。实施例19 :多烯磷脂酰胆碱注射液稳定性实验用实施例3制备的药物溶液剂和辅助溶液剂进行实验。实验分三组，分别为药物溶液剂组、药物溶液剂+辅助溶液剂组和易善复⑧组(批号091409，有效期至2012年01月)，于60°C放置6天。于放置的当天至第6天，每天分别用高效液相色谱法测定各组多烯磷脂酰胆碱、有关物质溶血性磷脂和过氧化值。
以第I天的多烯磷脂酰胆碱含量为100%，将其它各天的药物含量与之相比，得出药物含量变化百分率，每组重复三批次，平均结果见表3 ;有关物质溶血性磷脂的平均百分含量见表4 ;过氧化值见表5。表3多烯磷脂酰胆碱的含量比较，η = 权利要求
1.一种多烯磷脂酰胆碱的静脉给药制剂，其特征在于该静脉给药制剂是由药物溶液剂与辅助溶液剂两部分组成，药物溶液剂与辅助溶液剂的组分和配比分别如下 (1)药物溶液剂 组分含量W/V %多烯磷脂酰胆碱0.05 60 稳定剂0 1注射用有机溶媒余量 其中，注射用有机溶媒选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、甘油、无水乙醇中的一种或两种以上； 稳定剂选自维生素E、维生素E烟酸酯、羟甲苯丁酯、丁基羟基茴香醚、特丁基对苯二酚、柠檬酸、柠檬酸钠、EDTA-2Na中的一种或两种以上； (2)辅助溶液剂组分含量W/V % 增溶剂0.01 60 等渗调节剂O 适量pH调节剂调节pH值至7.5 10.0 注射用水余量 其中，增溶剂选自胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸、脱氧胆酸钠、猪脱氧胆酸、猪脱氧胆酸钠、熊脱氧胆酸、熊脱氧胆酸钠、鹅脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸钠、去氢胆酸、去氢胆酸钠、油酸、油酸钠中的一种或两种以上； PH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸及其无机盐、苹果酸、醋酸、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或两种以上； 等渗调节剂选自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、木糖、氯化钠中的一种或两种以上。
2.根据权利要求I所述的一种多烯磷脂酰胆碱的静脉给药制剂，其特征在于，其中的多烯磷脂酰胆碱为2. 5 50%。
3.根据权利要求I或2所述的一种多烯磷脂酰胆碱的静脉给药制剂，其特征在于，其中的增溶剂为O. 13 50%。
4.根据权利要求I或2所述的一种多烯磷脂酰胆碱的静脉给药制剂，其特征在于，其中的注射用有机溶媒是无水乙醇或丙二醇；其中的稳定剂是维生素E、维生素E烟酸酯、柠檬酸或柠檬酸钠；其中的增溶剂是胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸、脱氧胆酸钠、猪脱氧胆酸或猪脱氧胆酸钠。
5.根据权利要求I或2所述的一种多烯磷脂酰胆碱的静脉给药制剂，其特征在于，临用时按临床给药剂量将药物溶液剂加入辅助溶液剂中，混匀后直接静脉注射；或用葡萄糖注射液稀释后，用于滴注。
6.根据权利要求I或2所述的一种多烯磷脂酰胆碱的静脉给药制剂，其特征在于，单独包装的一支药物溶液剂和一支辅助溶液剂，包装在同一包装盒中。
7.一种多烯磷脂酰胆碱的静脉给药制剂的制备工艺，包括以下步骤(1)药物溶液剂的制备 将多烯磷脂酰胆碱、稳定剂通过适当的制剂工艺溶于注射用有机溶媒中，加O. 05% I %针用活性炭吸附，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，取样中检合格后，灌装，封口，灭菌，即得; (2)辅助溶液剂的制备 将增溶剂、等渗调节剂等用适量注射用水溶解，用PH调节剂调节pH值，注射用水加至 总量，加O. 05% I %针用活性炭吸附，用3号垂熔滤器粗滤后，用O. 22 μ m的微孔滤膜精滤，灌装，封口，灭菌，即得。
全文摘要
本发明涉及药物制剂技术领域，本发明的目的在于克服多烯磷脂酰胆碱注射液制剂稳定性的不足，本发明提供了一种多烯磷脂酰胆碱静脉给药制剂，由药物溶液剂与辅助溶液剂两部分组成。药物溶液剂由多烯磷脂酰胆碱与适宜的有机溶媒组成，为多烯磷脂酰胆碱的有机溶媒溶液，可能含有合适的稳定剂；辅助溶液剂主要成分为增溶剂和注射用水，以及可能有的pH调节剂、等渗调节剂等组成。临用时，将药物溶液剂加入辅助溶液剂混匀，直接静脉注射或用葡萄糖注射液稀释后，滴注。本发明为临床提供一种疗效确切，更安全、更可靠的多烯磷脂酰胆碱静脉给药制剂。
文档编号A61P1/16GK102631313SQ20121003971
公开日2012年8月15日 申请日期2012年2月21日 优先权日2011年11月10日
发明者金文斌 申请人:上海天氏利医药科技有限公司