专利名称：胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶及其制备方法
技术领域：
本发明的实施例涉及一种药物及其制备方法，具体涉及一种胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶及其制备方法。
背景技术：
胞二磷胆碱(CDPC)是核苷衍生物，化学名为胞嘧啶核苷二磷酸胆碱，参与体内卵磷脂的生物合成，是大脑代谢激活剂，能增强上行性网状结构激活系统的功能，降低脑血管阻力,增加脑血流量,改善大脑血液循环,促进大脑物质代谢,功能恢复。胞磷胆碱钠不良反应比较小,是治疗缺血性脑卒中,对头晕、头痛、失眠、记忆力减退、视神经萎缩、注意力不集中等疗效显著；对步态不稳、肌力减退，语言障碍较为满意效果。总有效率达90 %，显效率60 %，是有效的神经保护剂。由于⑶PC的注射剂及口服制剂均难以透过血脑屏障(BBB)，很难进入中枢神经系统，生物利用度低，故要达到一定疗效，胞磷胆碱钠常用剂型用量大，且用药时间较长。中枢神经系统(CNS)存在着3种屏障血-脑脊液屏障，脑-脑脊液屏障和血脑屏障。其中， 血-脑屏障由致密的脑毛细血管内皮细胞组成，其屏障功能是最弱的脑-脑脊液屏障的 5000倍。为绕过BBB，设计一种给药方案即将药物直接给CsF，CsF弥漫于脑室、脊髓中央管、蛛网膜下腔和血管周隙，由于脑-脑脊液屏障功能很弱，药物嗅神经通路和嗅粘膜两通路进入嗅球和CsF。鼻腔给药后药物滞留于嗅部黏膜通过而易吸收进入CSF，因而可以绕过 BBB进入CNS，发挥治疗作用。在目前神经药学研究中存在一个矛盾现象全球中枢神经系统药物发展的99%以上的力量用于寻找新的药物，只有不足1%的力量用于研究药物传递系统。因此，如何开拓新的药物传递系统和新的给药途径，从而突破血脑屏障，将药物定向分布于中枢神经系统-脑靶向制剂的研究已是今后研究的重中之重。由于鼻粘膜在解剖生理上与脑部存在独特的天然联系，因此在最近十几年中，已成为此研究领域的热点。本发明就鼻腔给药靶向于中枢神经系统的胞磷胆碱钠进行研究与开发。
发明内容
本发明实施例的目的之一在于提供一种吸收快、生物利用度高的胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶。一种胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶，以水为溶剂，其特征在于所述凝胶的溶质包括胞磷胆碱钠。更进一步的方案是所述胞磷胆碱钠在温敏凝胶中的含量为10至400mg/ml。更进一步的方案是所述胞磷胆碱钠在温敏凝胶中的含量为25至300mg/ml。更进一步的方案是所述温敏凝胶中还包括如下其他物质，所述其他物质及含量分别为吐温 800. 1-3. Omg/ml，磷脂 E800. 5-5. Omg/ml，泊洛沙姆 P1880. 5-3. Omg/ml，泊洛沙姆 P4075. 0-10. Omg/ml。更进一步的方案是所述其他物质及含量分别为吐温801-1. 5mg/ml,磷脂E802. 0-3. Omg/ml，泊洛沙姆 P1881. 0-2. Omg/ml，泊洛沙姆 P4077. 0-9. Omg/ml。更进一步的方案是为了达到更优的产品质量和给药效果，控制所述胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶的pH值为6. 0-7. O。本发明中，温敏凝胶的生物粘附力影响了在鼻腔内的滞留时间，由于胞磷胆碱钠相对于其它的经鼻剂而言含量更高，因此考察了泊洛沙姆P407凝胶生物粘附力的特点以及附加剂对泊洛沙姆P407凝胶的生物粘附力影响，为处方筛选以及处方评价提供依据。结果表明，当P407的浓度达到18%以上，P407凝胶的生物粘附力附力与P407浓度无相关性。 附加剂不同程度地影响了 P407凝胶生物粘附性加入一些富含羟基的易缠绕曲折的大分子量高分子化合物如PEG6000，明显增大P407凝胶生物粘附力；加入含少量或不含羟基大分子量的高分子聚合物如P168，P407凝胶生物粘附力增大的幅度要小些；加入吐温80、磷脂E80也能增大生物粘附力，这与增加粘液蛋白的表面张力有关；但是加入使凝胶荷正电的物质，如油酸则减小F127凝胶的生物粘附力。采用在体鼻腔滞留法研究了 CDPC温敏凝胶在SD大鼠的鼻腔吸收情况和组织分布特征。结果表明，经鼻腔给药后，⑶PC温敏凝胶O. 5h内吸收速度快，吸收百分数达70. 51% 士 2. 56 %，3h时吸收百分数达96. 98 % 士 2. 11 %，基本吸收完全。⑶PC在SD大鼠的大脑、 小脑、脑干、嗅球部的浓度远高于其他组织中的药物浓度以及灌胃给药组脑部组织中的药物浓度，这说明⑶PC温敏凝胶经鼻给药后，通过嗅粘膜及嗅球吸收到达脑部组织，具有很好的靶向作用。将胞磷胆碱钠制成鼻用脑靶向温敏凝胶，经鼻腔吸收，可从嗅神经通路和嗅粘膜两通路进入嗅球和CsF，绕过血-脑屏障直接进入中枢系统，发挥疗效。由于鼻粘膜含有丰富的血管，因此鼻腔给药时药物吸收速度快，而且能避免肝首过效应，减少胃肠道刺激，增加药物向脑内递释，提高生物利用度。在本研究采用胞磷胆碱钠整分子给药，比口服有效， 减少外周降解，较静脉方便、无创，高脑靶向性的鼻腔给药的方式，避开血脑屏障和首过效应，更高的脑靶向性，更长的时间内以原型状态在脑组织中存留，避免全身不良反应，快捷， 无创。经鼻嗅觉通路给药可使大分子药物避开血脑屏障直接进入脑内，是一种全新的简便、快捷、高效、无创、脑靶向性强的中枢给药方式。经嗅觉通路给药的优势快速单次给药30分钟后即可在脑内不同区域检测到药物，1-2小时达到高峰，维持高浓度6小时以上分布广药物可广泛分布在脑内各区域，在嗅球、皮质、纹状体、海马等部位最为显
著浓度高经嗅觉通路给药后，脑内药物浓度是静脉给药的8-166倍，与口服给药相比差异更大靶向性强经鼻给药后，药物的外周浓度很低，有效降低了毒副反应。经过很多次的研究，确定了本发明的配方及各成分用量范围，本发明的制剂载药量高，均匀稳定，流动性较好，胶凝温度约33°C，生物粘附力好，适用于鼻腔给药。本发明实施例的另一个目的在于提供一种胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶的制备方法，是将磷脂E80组成油相；将胞磷胆碱钠、泊洛沙姆P188、吐温80溶解于水中组成水相，
4两相分别加热至50-80°C，将油相加入水相，在25000rpm转速下高速剪切4_8min得初乳；初乳在1000-1500bar压力下进行二次高压均质，均质循环5次得终乳，终乳调节pH至6. 0-7. 0，用O. 8 μ m微孔滤膜过滤，将处方量的泊洛沙姆P407搅拌分散在乳剂中， 2-5 V条件下放置溶解，即得胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶。更优化的制备方法是将磷脂E80组成油相；将胞磷胆碱钠、泊洛沙姆P188、吐温80溶解于蒸馏水中组成水相，两相分别加热至60°C，将油相加入水相，在25000rpm转速下高速剪切5min得初乳；初乳在1000-1500bar压力下进行二次高压均质，均质循环5次得终乳，终乳调节 pH至6. 5-7. 0，用O. 8 μ m微孔滤膜过滤，将处方量的泊洛沙姆P407搅拌分散在乳剂中，4°C 条件下放置溶解，即得胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶。利用本发明的方法制备的胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶拥有良好的外观，不漂油， 不分层，流动性较好。
具体实施例方式实施例一一种胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶，以水为溶剂，包括如下溶质成分胞磷胆碱钠200mg/ml,吐温 800. 5mg/ml,磷脂 E801. 5mg/ml,泊洛沙姆 P188 O. 5mg/ml，泊洛沙姆P4075. Omg/ml。胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶的pH值调整为6. O。制备方法为将磷脂E80组成油相；将胞磷胆碱钠、泊洛沙姆P188、吐温80溶解于蒸馏水中组成水相，两相分别加热至50°C，将油相加入水相，在25000rpm转速下高速剪切4min得初乳；初乳在IOOObar压力下进行二次高压均质，均质循环5次得终乳，终乳调节pH至 6. 0，用O. 8 μ m微孔滤膜过滤，制得乳剂；将处方量的泊洛沙姆P407搅拌分散在乳剂中，2°C条件下放置溶解，即得胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶。实施例二一种胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶，以水为溶剂，包括如下溶质成分胞磷胆碱钠250mg/ml,吐温 803. Omg/ml,磷脂E805. Omg/ml,泊洛沙姆 P1883. Omg/ ml，泊洛沙姆P40710. Omg/ml。胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶的pH值调整为6. 5。制备方法为将磷脂E80组成油相；将胞磷胆碱钠、泊洛沙姆P188、吐温80溶解于蒸馏水中组成水相，两相分别加热至60°C，将油相加入水相，在25000rpm转速下高速剪切5min得初乳；初乳在IlOObar压力下进行二次高压均质，均质循环5次得终乳，终乳调节pH至 6. 5，用O. 8 μ m微孔滤膜过滤，制得乳剂；将处方量的泊洛沙姆P407搅拌分散在乳剂中，3°C条件下放置溶解，即得胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶。
实施例三胞磷胆碱钠150mg/ml,吐温 801. Omg/ml,磷脂E802. Omg/ml,泊洛沙姆 P1881. Omg/ ml，泊洛沙姆P4077. Omg/ml。胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶的pH值调整为7. O。制备方法为将磷脂E80组成油相；将胞磷胆碱钠、泊洛沙姆P188、吐温80溶解于蒸馏水中组成水相，两相分别加热至70°C，将油相加入水相，在25000rpm转速下高速剪切6min得初乳；初乳在1000-1500bar压力下进行二次高压均质，均质循环5次得终乳，终乳调节 pH至7. O,用O. 8 μ m微孔滤膜过滤,制得乳剂；将处方量的泊洛沙姆P407搅拌分散在乳剂中，4°C条件下放置溶解，即得胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶。实施例四胞磷胆碱钠10mg/ml,吐温 801. 5mg/ml,磷脂 E803. Omg/ml,泊洛沙姆 P1882. Omg/ ml，泊洛沙姆P4079. Omg/ml。胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶的pH值调整为6. 5。制备方法为将磷脂E80组成油相；将胞磷胆碱钠、泊洛沙姆P188、吐温80溶解于蒸馏水中组成水相，两相分别加热至80°C，将油相加入水相，在25000rpm转速下高速剪切8min得初乳；初乳在1000-1500bar压力下进行二次高压均质，均质循环5次得终乳，终乳调节 pH至6. 5,用O. 8 μ m微孔滤膜过滤,制得乳剂；将处方量的泊洛沙姆P407搅拌分散在乳剂中，5°C条件下放置溶解，即得胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶。实施例五胞磷胆碱钠400mg/ml,吐温 801. Omg/ml,磷脂E802. 7mg/ml,泊洛沙姆 P1881. 3mg/ ml，泊洛沙姆P4078. Omg/ml。胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶的pH值调整为7. O。将磷脂E80组成油相；将胞磷胆碱钠、泊洛沙姆P188、吐温80溶解于蒸馏水中组成水相，两相分别加热至60°C，将油相加入水相，在25000rpm转速下高速剪切5min得初乳；初乳在1000-1500bar压力下进行二次高压均质，均质循环5次得终乳，终乳调节 pH至7. O,用O. 8 μ m微孔滤膜过滤,制得乳剂；将处方量的泊洛沙姆P407搅拌分散在乳剂中，4°C条件下放置溶解，即得胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶。
权利要求
1.一种胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶，以水为溶剂，其特征在于所述凝胶的溶质包括胞磷胆碱钠。
2.根据权利要求I所述胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶，其特征在于所述胞磷胆碱钠在温敏凝胶中的含量为10至400mg/ml。
3.根据权利要求2所述胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶，其特征在于所述胞磷胆碱钠在温敏凝胶中的含量为25至300mg/ml。
4.根据权利要求I或2或3所述胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶，其特征在于所述温敏凝胶中还包括如下其他物质，所述其他物质及含量分别为吐温800. 1-3. Omg/ml，磷脂E80O.5-5. Omg/ml，泊洛沙姆 P188 O. 5-3. Omg/ml，泊洛沙姆 P407 5. 0-10. Omg/ml。
5.根据权利要求4所述胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶，其特征在于所述其他物质及含量分别为吐温 80 1-1. 5mg/ml，磷脂 E80 2. 0-3. Omg/ml，泊洛沙姆 P188 I. 0-2. Omg/ml，泊洛沙姆 P407 7. 0-9. Omg/ml
6.根据权利要求I或2或3所述胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶，其特征在于所述胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶的PH值为6. 0-7. O。
7.一种胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶的制备方法，其特征在于将磷脂E80组成油相；将胞磷胆碱钠、泊洛沙姆P188、吐温80溶解于水中组成水相，两相分别加热至50-80°C，将油相加入水相，在25000rpm转速下高速剪切4_8min得初乳；初乳在1000-1500bar压力下进行二次高压均质，均质循环5次得终乳，终乳调节pH至6.0-7. 0，用O. 8 μ m微孔滤膜过滤，将处方量的泊洛沙姆P407搅拌分散在乳剂中，2_5°C条件下放置溶解，即得胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶。
8.根据权利要求7所述方法，其特征在于将磷脂E80组成油相；将胞磷胆碱钠、泊洛沙姆P188、吐温80溶解于蒸馏水中组成水相，两相分别加热至60°C，将油相加入水相，在25000rpm转速下高速剪切5min得初乳；初乳在1000-1500bar压力下进行二次高压均质，均质循环5次得终乳，终乳调节pH至.6.5-7. 0，用O. 8 μ m微孔滤膜过滤，将处方量的泊洛沙姆P407搅拌分散在乳剂中，4°C条件下放置溶解，即得胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶。
全文摘要
本发明公开了一种吸收快、生物利用度高的胞磷胆碱钠脑靶向制剂，以水为溶剂，包括如下溶质成分胞磷胆碱钠10-400mg/ml，吐温800.1-3.0mg/ml，磷脂E800.5-5.0mg/ml，泊洛沙姆P1880.5-3.0mg/ml，泊洛沙姆P4075.0-10.0mg/ml。本发明还公开了所述胞磷胆碱钠脑靶向制剂的制备方法。本发明的制剂载药量高，均匀稳定，流动性较好，当温度达到33℃时药液呈胶凝，生物粘附力好，适用于鼻腔给药。并拥有良好的外观，不漂油，不分层，流动性较好。
文档编号A61P25/00GK102579320SQ20121004993
公开日2012年7月18日 申请日期2012年2月29日 优先权日2012年2月29日
发明者刘新峰, 唐铣, 蒋学华, 陈健, 黄学兵 申请人:四川梓橦宫药业有限公司