专利名称：一种地乌提取物软胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂学领域，具体为涉及一种地乌提取物软胶囊及其制备方法。
技术背景
地乌，学名林荫银莲花(Anemone flaccida Fr. Schmidt)，别名地雷、黑地雷、金串珠、蜈蚣三七、鹅掌草等；属于毛茛科银莲花属(Rarumculaceae Anemone.)，多年生草本，根茎晾干后可以入药。在《中华本草》、《全国中草药汇编》、《贵州民间药物》、《浙江天目山药植志》等均有记载，性温，味辛、微苦，祛风湿，助筋骨，治风湿疼痛，跌打损伤。
现代药理学研究显示，地乌的有效成分——三萜皂苷类物质，主要有清热解毒，镇痛镇静作用；对非特异性免疫功能及特异性细胞免疫、体液免疫均有显著的抑制作用。湖北中医学院邴飞虹等人从蜈蚣三七中得到提取物，制成的地乌风湿安胶囊用于治疗类风湿性关节炎；广州康和药业有限公司于2004年9月2日获该品种的国家5类中药新药的临床批件，现处于临床试验阶段。
地乌提取物内含有多种成分，主要为单萜和三萜皂苷类化合物，溶解性较差，且口服易被胃肠道内酶降解，生物利用度低，普通胶囊难以解决此问题，而软胶囊采用油性基质增加溶解性或制备成均一稳定的混悬液，促进其透过机体的脂溶性屏障，提高生物利用度。
中药软胶囊的特点
①有效成分含量高，最大限度保留有效成分。
②生物利用度高，采用先进的制备工艺，内容物为高含量的提取物，杂质含量低， 不含生药粉，更符合卫生学指标。
③进入胃肠迅速崩解并被人体吸收，迅速达到有效血药浓度。
④软胶囊是由压制法或滴制法制备，一次成型的全封闭剂型，避免久置后出现崩解不合格现象。
⑤口感好，掩盖了药物中的不良气味、便于服用，携带方便。
因此，制备地乌提取物的软胶囊，增加了溶解度，且软胶囊剂型进入机体后迅速崩解，快速达到有效血药浓度，可有效提高其生物利用度，方便类风湿疾病患者的使用，提高患者顺应性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是制备地乌提取物为主要有效部位的软胶囊，研究地乌提取物、基质与其他辅料合适的处方比例，同时考察其囊壳各成分及比例，解决其溶解性差的问题，使其口服的生物利用度更高，保证药物的安全性和有效性。
本发明提供的地乌软胶囊由内容物和囊壳组成，所述内容物包括地乌提取物、基质、助悬剂、增溶剂、防腐剂；内容物各成分的组成比例为地乌提取物基质增溶剂助悬剂防腐剂=20-50% 40-60% 0. 1-5% 3-10% 0-0. 5%，优选为地乌提取物 基质增溶剂助悬剂防腐剂=20-50% 40-60% 0. 1-2% 5-8% 0-0. 1%.内容物中地乌提取物内总皂苷含量大于60%。软胶囊的常用基质优选植物油及水溶性的聚乙二醇，聚乙二醇会吸收囊壳的水分，使胶囊内容物增重10%左右，可能使囊壳变硬、老化及药物成分迁移至壳外，因此我们选用植物油为基质，优先于大豆油、棕榈油、色拉油中的一种或几种。
根据混悬液的沉降公式(Stock's公式)，减小粒径，或增加介质粘度，均可减小沉降速度，从而提高混悬液的稳定性。提取物干膏粉的粒度为100目时，混悬液的稳定性良好，但如果仅靠粉末与油混合，则粉末很快沉积，流动性差，加入合适的乳化剂、润湿剂或助悬剂，设计正交试验，根据其沉降比值观察稳定性良好。
选用增溶剂司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、十二烷基硫酸钠、吐温20、吐温40、 吐温60、吐温80中的一种或几种，助悬剂蜂蜡、大豆卵磷脂、聚维酮K30中的一种或几种混合使用，计算其沉降比值符合本发明需要，放置2- 可形成透明、均一的溶液，达到本发明的目的。
由于地乌软胶囊内容物采用了植物油等油性基质，油脂类成分大多为不饱和脂肪酸，容易发生氧化，其酸值和过氧化值容易超标，影响产品质量，因此加入适量的苯甲酸、山梨酸、尼泊尔乙酯、壳聚糖等防腐剂，保证质量。
软胶囊囊壳一般采用明胶、甘油、水等以不同比例混合组成，比例不同，其囊壳厚度不同，其溶出度和崩解度也会相应产生差异。囊壳中加入适量的助崩解剂和增塑剂，可增加囊壳韧性及水溶性，促进其崩解，并且防止老化漏液，方便控制囊壳厚度为7mm 9mm之间。我们选择的助崩解剂为甘氨酸、聚乙二醇200、聚乙二醇400中的一种或几种，增塑剂为山梨醇、缩水山梨醇、PVP中的一种或几种。
本发明地乌软胶囊的囊壳中各成分的比例为明胶甘油水助崩解剂增塑剂=1 0. 3-0. 9 0. 4-1 0-0. 05 0-0. 01，优选为明胶甘油水助崩解剂增塑剂=1 0. 4-0. 6 0.75-1 0-0. 05 0-0.01。
本发明一种地乌提取物软胶囊，其具体制备工艺为
①取处方量的明胶、甘油、助崩解剂60士 10°C下加热混合至明胶溶解，加入增塑剂混合均勻，制得囊壳液，保温备用；
②地乌提取物干膏粉过100目筛，备用；取处方量的基质、助悬剂加热熔融，放冷， 加入地乌提取物干膏粉、增溶剂、防腐剂，混合均勻，搅拌溶解制成均一、稳定的溶液；
③取制备好的囊壳液和内容物溶液混合采用压模法制备成软胶囊，在25-35°C，相对湿度20-45%的条件下真空干燥10-30小时，即得。
具体实施例如下
实施例1
内容物处方囊壳处方地乌提取物干膏粉IOOg明胶IOOOg大豆油85g甘油450g吐温803g水550g蜂蜡12gPEG40020g尼泊尔乙酯0.5g共制备1000 粒。
制备方法取处方量的明胶、甘油、PEG400、水于60°C下加热混合至明胶溶解，制得囊壳液，保温备用；地乌提取物干膏粉过100目筛，备用；取处方量的大豆油、吐温80加热熔融，放冷，加入地乌提取物干膏粉、蜂蜡，混合均勻，搅拌溶解制成均一、稳定的溶液; 取制备好的囊壳液和内容物溶液混合采用压模法制备成软胶囊，在25-35°C，相对湿度 20-45%的条件下真空干燥10-30小时，即得。
实施例2
内容物处方 地乌提取物干膏粉IOOg棕榈油80g吐温803g
蜂蜡16g尼泊尔乙酯0.5g共制备1000粒
制备方法取处方量的明胶、甘油、PEG400、水于70°C下加热混合至明胶溶解，加入山梨醇混合均勻，制得囊壳液，保温备用；地乌提取物干膏粉过100目筛，备用；取处方量的棕榈油、吐温80加热熔融，放冷，加入地乌提取物干膏粉、蜂蜡，混合均勻，搅拌溶解制成均一、稳定的溶液；取制备好的囊壳液和内容物溶液混合采用压模法制备成软胶囊，在 25-35°C，相对湿度20-45%的条件下真空干燥10-30小时，即得。
实施例3
囊壳处方: 明胶甘油水PEG400山梨醇IOOOg300g650g20g 3g5内容物处方囊壳处方地乌提取物干膏粉IOOg明胶IOOOg棕榈油80g甘油300g吐温803g水650g蜂蜡16g山梨醇3g尼泊尔乙酯0.5g共制备1000 粒。4/7页
制备方法取处方量的明胶、甘油、水于65°C下加热混合至明胶溶解，加入山梨醇混合均勻，制得囊壳液，保温备用；地乌提取物干膏粉过100目筛，备用；取处方量的棕榈油、吐温80加热熔融，放冷，加入地乌提取物干膏粉、蜂蜡，混合均勻，搅拌溶解制成均一、 稳定的溶液；取制备好的囊壳液和内容物溶液混合采用压模法制备成软胶囊，在25-35°C， 相对湿度20-45%的条件下真空干燥10-30小时，即得。
实施例4
内容物处方地乌提取物干膏粉色拉油司盘60 大豆卵磷脂山梨酸共制备IOOg70g3g25g2g1000 粒。囊壳处方: 明胶甘油水PEG200IOOOg 700g 200g IOOg
制备方法取处方量的明胶、甘油、PEG200、水于65°C下加热混合至明胶溶解，制得囊壳液，保温备用；地乌提取物干膏粉过100目筛，备用；取处方量的色拉油、司盘60加热熔融，放冷，加入地乌提取物干膏粉、大豆卵磷脂，混合均勻，搅拌溶解制成均一、稳定的溶液；取制备好的囊壳液和内容物溶液混合采用压模法制备成软胶囊，在25-35°C，相对湿度20-45%的条件下真空干燥10-30小时，即得。
实施例5
内容物处方囊壳处方地乌提取物干膏粉IOOg明胶IOOOg色拉油70g甘油700g司盘603g水250g大豆卵磷脂MgPEG20050g苯甲酸2g共制备1000粒。
制备方法取处方量的明胶、甘油、PEG200、水于55°C下加热混合至明胶溶解，制得囊壳液，保温备用；地乌提取物干膏粉过100目筛，备用；取处方量的色拉油、司盘60加热熔融，放冷，加入地乌提取物干膏粉、大豆卵磷脂，混合均勻，搅拌溶解制成均一、稳定的溶液；取制备好的囊壳液和内容物溶液混合采用压模法制备成软胶囊，在25-35°C，相对湿度20-45%的条件下真空干燥10-30小时，即得。
实施例6
内容物处方 地乌提取物干膏粉IOOg大豆油15g十二烷基硫酸钠IOg大豆卵磷脂IOg壳聚糖5g共制备1000粒
制备方法取处方量的明胶、甘油、PVP于50°C下加热混合至明胶溶解，制得囊壳液，保温备用；地乌提取物干膏粉过100目筛，备用；取处方量的大豆油、十二烷基硫酸钠加热熔融，放冷，加入地乌提取物干膏粉、大豆卵磷脂和壳聚糖，混合均勻，搅拌溶解制成均一、稳定的溶液；取制备好的囊壳液和内容物溶液混合采用压模法制备成软胶囊，在 25-35°C，相对湿度20-45%的条件下真空干燥10-30小时，即得。
实施例7
囊壳处方明胶IOOOg甘油500g水450gPVP50g内容物处方囊壳处方地乌提取物干膏粉IOOg明胶IOOOg大豆油80g甘油500g十二烷基硫酸钠15g水450g大豆卵磷脂5gPVP45g缩水山梨醇5g共制备1000粒。
制备方法取处方量的明胶、甘油、PVP、缩水山梨醇于60°C下加热混合至明胶溶解，制得囊壳液，保温备用；地乌提取物干膏粉过100目筛，备用；取处方量的大豆油、十二烷基硫酸钠加热熔融，放冷，加入地乌提取物干膏粉、大豆卵磷脂混合均勻，搅拌溶解制成均一、稳定的溶液；取制备好的囊壳液和内容物溶液混合采用压模法制备成软胶囊，在 25-35°C，相对湿度20-45%的条件下真空干燥10-30小时，即得。
实施例8
内容物处方囊壳处方提取物干膏粉IOOg明胶IOOOg大豆油70g甘油500g吐温2015g水450g吐温4010甘氨酸25g大豆卵磷脂2gPVP20g聚维酮K303g缩水山梨醇5g壳聚糖0.5g共制备1000 粒。
制备方法取处方量的明胶、甘油、甘氨酸、PVP、缩水山梨醇于60°C下加热混合至明胶溶解，制得囊壳液，保温备用；地乌提取物干膏粉过100目筛，备用；取处方量的大豆油、吐温20、吐温40、壳聚糖混合加热熔融，放冷，加入地乌提取物干膏粉、大豆卵磷脂、聚维酮K30混合均勻，搅拌溶解制成均一、稳定的溶液；取制备好的囊壳液和内容物溶液混合采用压模法制备成软胶囊，在25-35°C，相对湿度20-45%的条件下真空干燥10-30小时，即得。
实施例9
溶出度检测采用0. 15%的吐温80为溶出介质，对实施例1 7制备的软胶囊进行溶出度检测，结果见表1。
表1溶出度检测结果
权利要求
1.一种地乌提取物软胶囊，其特征在于由内容物和囊壳组成；所述内容物包括地乌提取物、基质、助悬剂、增溶剂、防腐剂组成；所述囊壳由明胶、甘油、水、助崩解剂、增塑剂等组成。
2.根据权利要求1所述，内容物各成分的组成比例为地乌提取物基质增溶剂助悬剂防腐剂=20-50% 40-60% 0. 1-5% 3-10% 0-0. 5%，优选为地乌提取物 基质增溶剂助悬剂防腐剂=20-50% 40-60% 0. 1-2% 5-8% 0-0. 1%.
3.根据权利要求2所述，内容物中地乌提取物内总皂苷含量大于60%，所用基质选自大豆油、棕榈油、色拉油中的一种或几种，所用增溶剂选自司盘20、司盘40、司盘60、司盘 80、十二烷基硫酸钠、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80中的一种或两种，所用助悬剂选自蜂蜡、大豆卵磷脂、聚维酮K30中的一种或几种，防腐剂为尼泊尔乙酯、苯甲酸、山梨酸、壳聚糖中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述，囊壳由明胶、甘油、助崩解剂、增塑剂和水组成，所述囊壳中各成分的比例为明胶甘油水助崩解剂增塑剂= 1 0.3-0.9 0. 4-1 0-0. 05 0-0. 01，优选为明胶甘油水助崩解剂增塑剂= 1 0.4-0.6 0.75-1 0-0.05 0-0.01。
5.根据权利要求4所述软胶囊的囊壳组成，所述助崩解剂为甘氨酸、聚乙二醇200、聚乙二醇400中的一种或几种；所述增塑剂为山梨醇、缩水山梨醇、PVP中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的一种地乌提取物软胶囊，其制备工艺为①取处方量的明胶、甘油、助崩解剂60士10°C下加热混合至明胶溶解，加入增塑剂混合均勻，制得囊壳液，保温备用；②地乌提取物干膏粉过100目筛，备用；取配方量的基质、助悬剂加热熔融，放冷，加入地乌提取物、增溶剂、防腐剂，混合均勻，搅拌溶解制成均一、稳定的溶液；③取制备好的囊壳液和内容物溶液混合采用压模法制备成软胶囊，在25-35°C，相对湿度20-45%的条件下真空干燥10-30小时，即得。
全文摘要
本发明涉及药物制剂学领域，提供了一种地乌提取物软胶囊及其制备方法。所述的软胶囊由内容物和囊壳组成，所述内容物包括地乌提取物、基质、助悬剂、增溶剂、防腐剂组成；所述囊壳由明胶、甘油、水、助崩解剂、增塑剂等组成。
文档编号A61K9/48GK102552441SQ20121006518
公开日2012年7月11日 申请日期2012年3月12日 优先权日2012年3月12日
发明者于江月, 吴振斌, 裴红, 黄杰文, 黄珍玉 申请人:广州康和药业有限公司