陶扎色替在制备治疗缺血性脑损伤的药物中的用途
【专利摘要】本发明公开了陶扎色替及其类似化合物或其可药用盐的新用途，所述新用途为在制备治疗缺血性脑损伤的药物中的用途。所述陶扎色替及其类似化合物或其可药用盐可以制备成普通制剂和长效制剂。上述制剂治疗缺血性脑损伤能够达到作用显著，无毒副作用的效果。
【专利说明】陶扎色替在制备治疗缺血性脑损伤的药物中的用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种治疗缺血性脑损伤的药物的用途，具体涉及陶扎色替及其类似化合物或其可药用盐在制备治疗缺血性脑损伤的药物中的用途。
【背景技术】
[0002]缺血性脑损伤是临床上的常见病，该病的特点是产生原因较多，临床应用的药物也很多，但是大多数药物发挥的治疗效果比较微弱，所以亟需一种非常有效地治疗缺血性脑损伤的药物。
[0003]缺血性脑损伤大致可分为脑梗塞，脑栓塞以及缺血性脑卒中等疾病。这些疾病在我国的发病率、致残率和死亡率都很高。其中，脑梗塞指因脑部血液循环障碍，缺血以及缺氧所致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化，是严重危害人类健康的主要疾病之一。脑栓塞是指因异常的固态、液态、气态物体沿血循环进入脑动脉系统，引起动脉管腔闭塞，导致该动脉供血区局部脑组织坏死，临床上表现为偏瘫、偏身麻木、讲话不清等突然发生的局源性神经功能缺损症状。缺血性脑卒中是指由于脑组织局部动脉血流灌注减少或突然完全中断，造成该供血区域内脑组织细胞缺血缺氧坏死，进而出现相应脑组织功能受损等表现。
[0004]缺血性脑损伤是一个及其复杂的病理生理过程，近年来研究发现，脑血流中断使脑细胞产生损伤是一个快速的级联反应，这个级联反应包括诸多环节，如细胞酸中毒、细胞内钙离子失调、能量代谢障碍、兴奋性氨基酸释放增加、相关凋亡基因被激活、产生大量的自由基等等，缺血性脑损伤的病因是多因素的。
[0005]目前，临床常用的治疗缺血性脑损伤的药物主要分为以下几类:
[0006]一、抗血小板药物的治疗
[0007]常用的药物有阿司匹林、噻`氯匹定、氯吡格雷等。目前阿司匹林用于急性脑梗塞的预防已经在临床上广泛应用，但是使用阿司匹林的时候，由于患者的个体差异，不同患者对其敏感程度不同，因此在剂量选择上比较麻烦，为了避免不良反应，在用药过程中需要监测血小板等生理指标，非常繁琐。而且在将此药用于治疗而不是预防的时候无法显其在预防中的良好作用，阿司匹林还会出现皮疹，胃肠道等不良反应。
[0008]二、抗凝药物的治疗
[0009]抗凝药物有普通肝素、低分子肝素钙、类肝素、口服抗凝剂和凝血酶抑制剂等。目前多采用低分子肝素钙进行治疗，由于其具有较强的抗Xa因子能力，进而发挥抗凝作用，生物利用度较高，用于治疗急性脑梗塞。可以改善患者的高凝状态，可以改善支循环从而挽救半暗区濒死脑细胞并有报道说可以部分改善神经功能。尽管急性期抗凝治疗已应用在临床很多年，但疗效一般且由于其副作用可引起全身性出血而一直存在争议。鉴于此，对大多数急性缺血性脑卒中患者，无法用此药早期进行抗凝治疗，而对于少数特殊患者的抗凝治疗，需在谨慎评估风险后慎重选择使用。
[0010]三、溶栓药物的治疗
[0011 ] 溶栓治疗是目前恢复血流最重要的措施，重组组织型纤溶酶原激活剂和尿激酶是我国目前使用的主要溶栓药。有报道称，缺血性脑卒中发病3小时内应用重组组织型纤溶酶原激活剂，可以减少患者死亡及严重残疾的危险性。但是实际临床效果来看，此类药物除疗效一般以及出血风险外，还有部分病人出现血管源性水肿引起呼吸道部分梗阻。
[0012]四、降纤药物的治疗
[0013]血浆纤维蛋白原含量增多，是增加血浆粘度和全血粘度的主要影响因素。主要降纤药物有国产降纤酶、日本东菱克栓酶(巴曲酶)等。巴曲酶国内已应用多年，积累了一定的临床经验，研究结果显示巴曲酶治疗急性脑梗塞有一定疗效，可降低纤维蛋白原水平，但疗效一般，亦有出血倾向。应用降纤酶可有效地降低脑梗死患者血液中纤维蛋白原水平，从而改善脑功能，并减少卒中的反复发作，但是为了维系疗效需在发病6小时内使用，而且依然有出血倾向，而且并不是对每个患者都有效。 [0014]五、神经细胞功能复活剂的治疗
[0015]此类药物品种繁杂，治疗通路繁冗不详，很多机理无法解析，各种神经保护剂特异性较强，针对性很强，效果反应不一，并且此类药物的脂溶性不好，且分子较大，因此多数很难通过人体内存在的血脑屏障，药物的作用较难到达其受体，所以这些药物对神经保护效果有限。此类药物大致有以下几种:(I)神经营养因子类药物，包括神经生长因子、脑衍生神经营养因子、碱性成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子、转化生长因子等；(2)兴奋性氨基酸受体拮抗剂及谷氨酸释放抑制剂，其中非特异性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂:包括美金刚、右美沙芬、阿替加奈等；竞争性NMDA受体拮抗剂:美托洛尔、五氯酚钠等；a-氨基羧甲基噁唑丙酸(AMPA)突触受体拮抗剂:苯妥英钠、拉莫三嗪、罗比唑等；
(3)神经节苷脂GMl是一种可抑制兴奋性氨基酸受体过度激活的拮抗剂；(4) Y-氨基丁酸(GABA)受体激动剂GABA是哺乳类动物中枢神经系统中的一种抑制性氨基酸递质。GABA受体激动剂中的异丙酚和咪达唑仑被认为有一定的神经保护作用；(5)胞二磷胆碱是卵磷脂合成的辅酶，其通过磷脂的合成从而改善脑功能，恢复缺血造成的部分膜结构；(6) —些氨基酸和一些小的分子肽，可进入脑细胞增加脑营养，改善脑代谢；(7)甲氯芬酯可以调节脑细胞代谢，兴奋部分处于抑制状态的脑细胞；(8)细胞色素C是一种细胞呼吸的激活剂，广泛应用在脑保护上；(9)烯丙三嗪或是阿吗碱以及类似物，可部分增加血氧含量，有一定的改善大脑供氧和活化脑细胞代谢的作用。
[0016]六、抗氧化剂与自由基清除剂的治疗
[0017]目前有学者认为由于脑梗死后组织缺氧及缺血，造成生物化学代谢紊乱。由于细胞膜磷脂酶的激活以及不饱和脂肪酸的氧化加速，所以形成了很多自由基。这类药物有胞二磷胆碱、褪黑激素、雌激素、维生素E、维生素C、辅酶Q10、氟美松、别嘌呤醇、尼唑芬诺、甘露醇等，这些药物均可一定程度地减少自由基的产生和清除自由基对神经元的损害。在治疗脑梗死时运用这些药物有些效果，但是目前由于自由基可引起的关于核酸、透明脂肪酸、细胞膜、线粒体发生变化的机理不是很明确，因此该类药物多用于辅助治疗，目前临床应用时也未见显著疗效。
[0018]七、钙离子拮抗剂的治疗
[0019]常用药物有尼莫地平、尼卡地平和西比灵等。脑缺血时细胞膜去极化，钙离子进入缺血的神经元及平滑肌内使诸如磷脂酶、蛋白酶、核酸酶等被激活产生一系列有害的酶反应过程。但是由于此类药物需频繁给药，有效药物浓度不易保持，因此钙拮抗剂在扩张脑血管，增加脑血流以及调剂神经元活性的效果并未如想象中的好。
[0020]八、抑制脑炎症的治疗
[0021]在缺血性脑损伤时，白介素-1 (IL-1)、肿瘤坏死因子-a (TNF-a)等过度表达，激活血管内皮细胞造成炎症，白细胞聚集并释放黏附分子以及毒性代谢产物，促进梗死灶的形成。因此抑制炎症因子是减轻缺血性脑损伤的治疗方法之一，但是效果不是很明显，且由于缺血性脑损伤产生原因较多，此类药物只对一小部分受众有效。具体用药例如抗黏附分子单克隆抗体、抗细胞因子抗体、IL-1拮抗剂、他汀类药物、一氧化氮合酶(NOS)抑制剂、Rho激酶抑制剂(通过一氧化氮介导的抑制剂)等均是通过抑制炎症反应来发挥作用的。
[0022]九、中药疗法的治疗
[0023]通过黄芪、川芎嗪、当归、人参、绞股蓝、银杏叶等提取物对缺血性脑损伤进行治疗，有一定疗效，被许多人采用，但是治疗效果有限，多被用于辅助治疗。
[0024]总体看来，虽然目前临床治疗种药物很多，但是有效者甚少，而且每一种药物仅仅可能针对一小部分受众有效，而且作用机理不明确，需频繁给药，药物特异性强，副作用也较多，有造成出血的可能，亦或有对消化道及肾功能等不良反应。因此急需推出一种新型的治疗药物和更持续长久并提高药效的给药形式。
[0025]本发明人意外地发现陶扎色替及其结构类似的化合物在治疗缺血性脑损伤上有意想不到的效果。陶扎色替(英文:Tozasertib ;化学名称:N_[4_[[4_(4_甲基-1-哌嗪基)-6-[(5_甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-嘧啶基]硫]苯基]环丙烷甲酰胺；别名:MK 0457或VX 680，是近年来发现的一种抗肿瘤药物，目前对于陶扎色替类化合物治疗缺血性脑损伤尚无报道。
【发明内容】
[0026]本发明提供了陶扎色替类化合物或`其可药用盐在制备治疗缺血性脑损伤的药物中的新用途。
[0027]本发明还提供了新的治疗缺血性脑损伤的普通制剂和缓释长效制剂。
[0028]本发明的技术方案如下:
[0029]一种式(I)的化合物或其可药用盐在制备治疗缺血性脑损伤的药物中的用途，其特征在于所述式(I)化合物结构如下:
[0030]
【权利要求】
1.一种式(I)的化合物或其可药用盐在制备治疗缺血性脑损伤的药物中的用途，其特征在于所述式(I)化合物结构如下:
2.权利要求1的用途，其特征在于:所述的脂族基选自烷基或环烷基。
3.权利要求1的用途，其特征在于Rl选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环丁基或环戊基。
4.权利要求1或3的用途，其特征在于R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环丁基或环戊基。
5.权利要求4的用途，其特征在于R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环丁基或环戊基。
6.权利要求1的用途，其特征在于式(I)化合物选自下列化合物:⑷N-[4-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]_2_嘧啶基]硫]苯基]环丙烷甲酰胺，结构式如下:
7.权利要求1-6中任一项的用途，其特征在于将式(I)化合物或其可药用盐制备成各种常用的制剂，包括:普通制剂、长效缓释制剂。
8.权利要求7的用途，所述的普通制剂为片剂、粉针剂或胶囊剂等，优选粉针剂；所述长效缓释制剂为纳米粒制剂、微球制剂、水凝胶制剂、聚乙二醇修饰制剂或脂质体形式的制剂，优选纳米粒制剂、微球制剂或脂质体制剂。
9.权利要求8的用途，所述的纳米粒或微球制剂中包括高聚物，所述高聚物选自:聚乳酸羟基乙酸、聚酸酐、聚乙烯醇、聚氧化烯、聚酰胺、聚酯、聚丙烯酸树脂、聚醚、聚磷腈或聚糖中的一种或多种，或选自所述高聚物的不同单体之间的共聚物。
10.权利要求8的用途，所述脂质体制剂制备时采用的膜材包括卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰乙醇胺、胆固醇、脑磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、牛胆酸钠、蛋磷脂酰胆碱、磷脂酰丝胺酸、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂、鞘髓磷脂、二鲸蜡磷酸酯、二肉豆酰卵磷月旨、硬脂酰胺、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸等包括天然或合成的磷脂、类脂或其组合。
11.权利要求9的用途，所述的高聚物选自:乳酸-羟基乙酸共聚物、乳酸-羟基乙酸-乙二醇共聚物、聚乙交酯、乙交酯丙交酯-乙二醇-乙交酯丙交酯三嵌段共聚物、聚乙二醇、癸二酸酐-乙二醇共聚物、十八烷二酸酐-乙二醇嵌段共聚物、聚羟基丁酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、聚马来酸酐、聚癸二酸酐、聚乙烯醇、N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物、壳聚糖、聚醚砜、纤维素、葡聚糖、海藻酸盐、右旋糖酐、透明质酸、明胶、泊洛沙姆、纤维蛋白原、白蛋白或胶原蛋白等中的一种或多种。
【文档编号】A61K31/506GK103622967SQ201210303266
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2012年8月24日 优先权日:2012年8月24日
【发明者】常辉, 李劢 申请人:常辉