四味大果木姜子制剂在制备治疗脑血管及相关疾病药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种四味大果木姜子制剂在制备治疗脑血管及相关疾病的药物中的应用，所述脑血管疾病包括中风、中风后遗症、局部缺血、再灌注损伤、血栓和梗塞。其中，四味大果木姜子制剂是由中药原料大果木姜子、薤白、川芎按常规工艺分别提取有效成分后，合并艾片及药用辅料制作成中药制剂。本发明提供了四味大果木姜子制剂新的医药用途，即该中药制剂在制备治疗脑血管及相关疾病药物方面的应用，并通过动物试验证实了该制剂对脑血管及相关疾病的治疗具有确切的疗效，为患者提供了一种新的用药选择。
【专利说明】四味大果木姜子制剂在制备治疗脑血管及相关疾病药物中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及四味大果木姜子中药制剂的应用，特别涉及四味大果木姜子制剂在制备治疗脑血管及相关疾病药物中的应用。
技术背景
[0002]脑血管病是危害人类生命与健康的常见病和多发病，具有“发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高、并发症多”一“四高一多”的特点，是中年人致死和致残的主要疾病。由于老年人口的不断增加和生活水平的提高，脑血管病的发病率在不断上升。在人类各种疾病死因的排序中,脑血管病一直列于前三位之内，成为人类死亡的主要原因之一。在全球范围内，每年使460万人死于脑血管病，其患病和死亡主要在65岁以上的人群。我国也是脑卒中死亡率高发地区，据估计居民现患脑血管病600万，每年新发生脑血管病130万人、死亡近100万人，在幸存者中约3/4的人留下偏瘫等后遗症状，部分病人丧失劳动能力和生活能力。
[0003]脑血管病的发生，是由于脑部动脉或支配脑的颈部动脉发生病变，或由于各种原因导致的脑血管的堵塞或破裂，致使颅内血液循环障碍，脑组织受损导致的一组疾病。能引起相关症状，是一种危害人民健康，威胁生命，影响生活质量和劳动能力的常见病和多发病。
[0004]常见的脑血管病大致可以分为缺血性脑中风和出血性脑中风两大类。缺血性脑中风包括短暂性脑缺血发作、脑血栓、脑栓塞和脑梗塞等四种，临床较多见，约占全部脑血管病人的70%~80%，是由于脑动脉硬化等原因，使脑动脉管腔狭窄，血流减少或完全阻塞，脑部血液循环障碍，脑组织受损而发生的一系列症状。
[0005]目前治疗或预防脑血管及相关疾病的药物不多，具有显著效果的则更少。而中药复方含多味药，单味药含有多种成分，因此中药可以通过多层次、多靶点、多环节发挥作用，随着科学的进展与研究的深入，目前一些中药制剂，如醒脑静、川芎嗪、复方丹参、银杏达莫、脉络宁等注射制剂相继在临床上使用，并获得好评。
[0006]四味大果木姜子制剂由大果木姜子、艾片、川芎和薤白组成，曾用名米槁心乐制剂，由贵州民族药业股份有限公司研发的米槁心乐滴丸是该系列制剂的主要品种。大果木姜子，又名米槁，是樟科植物米槁migao H.W.Li的干燥果实,分布于云南、贵州、广西等省。米槁性味甘、辛，温，功能温中散寒，理气止痛，是贵州少数民族民间常用治疗胸痹心痛的中草药。系统的药理实验初步表明，米槁挥发油能对抗高钾及NE所致的家免离体主动脉条收缩，对家兔离体主动脉有明显的扩张作用，能改善心肌缺血，降低心肌耗氧量，并对支气管平滑肌、肠道平滑肌有广泛药理活性，且毒性很低，是理想的新药源。
[0007]川弯Ligusticumchuanxiong Holt.为伞形科藁本属植物川弯的干燥根莖,《神农本草经》中收载芎，列为上品。其原植物自古以来就有数种，产地不同植物名异，因此芎一名常冠以地名，以示区别，古今用药以产于四川的川芎为正品。川芎在我国有悠久的药用历史，历代医家均作为治头痛、活血行气、祛风止痛药使用；现代临床上主要用于治疗心脑血管系统的疾病。具有活血行气，祛风止痛的功能，为活血化瘀常用的中药。据文献报道川芎含有内酯类，生物碱类，酚类，以及挥发油等多种化合物。
[0008]薤白是一味传统的中药，始载于《神农本草经》，为百合科葱属植物小根蒜AlliummacmstemonBge.或薤 Allium chinensis G.Don 的干燥鳞莖。性味辛、苦、温，有温中通阳，理气宽胸，通阳散结之功效。薤白临床常用于胸痹、心痛彻背等。薤白的极性成分中含有薤白甙A-1等10多种留体皂甙，以及腺苷、胸苷等含氮化合物。挥发性成分中主要是含硫化合物，其中含有对血小板聚集有强烈抑制作用的甲基烯丙基三硫醚。此外薤白中还含有丰富的氨基酸和多种人体所需的元素。
[0009]艾片是菊科植物艾纳香叶提取的白色半透明片状、块状或颗粒状结晶，异名艾脑香、艾粉、结片，主要成分为左旋龙脑(LBorneol)。艾片味辛、苦，性温，无毒，具清香气，归心、脾、肺经，具有开窍醒神，清热止痛的功能。《药材资料汇编》总结其功能主治为“去恶气，辟瘟疫，杀虫疗癣，治中暑霍乱”。临床用于热病神昏、痉厥，中风痰厥，气郁暴厥，中恶昏迷，目赤，口疮，咽喉肿痛，耳道流脓。在传统中医学中，艾片常作为“佐使药”、“引经药”配伍应用。从现代药理学角度看，该作用可能与影响其他药物的药代动力学包括吸收、分布、代谢、排泄有关。综合多项研究发现，艾片对其他药物有促进吸收、影响分布、抑制代谢的作用，有利于减少用药量，延长药物作用时间，从而提高药物疗效。
[0010]目前已知上述四者合用更能增强抗冠心病心绞痛等耗氧、缺血方面心脏疾病的作用。中国专利申请CN03135734.2中提出的发明是四味大果木姜子中药制剂及其制备方法，主要用于治疗冠心病心绞痛的用途。目前未见利用四味大果木姜子中药制剂对脑血管及相关疾病防治作用的临床药理研究 方面的报道。但本 申请人:经过进一步的试验研究后，还意外地发现，四味大果木姜子制剂即米槁心乐制剂在治疗脑血管及其相关疾病方面也具有明显的治疗效果。
【发明内容】
[0011]本发明所要解决的技术问题是提供一种四味大果木姜子制剂的第二医药用途，即其在制备治疗脑血管及相关疾病药物中的应用。
[0012]本发明所述的脑血管疾病为缺血性脑血管病，具体包括中风、中风后遗症、不完全性(局部)缺血、再灌注损伤、脑血栓和脑梗塞。
[0013]具体地，本发明提供了四味大果木姜子制剂在制备以下方面作用的药物中的应用:
[0014](I)脑中风及后遗症；
[0015](2)脑缺血/再灌注损伤；
[0016](3)脑血栓、脑梗塞；
[0017]本发明所述四味大果木姜子中药制剂是由中药原料大果木姜子、川芎、薤白分别提取后合并所得的提取物与艾片制成。
[0018]按照生药的重量配比:四味大果木姜子3600-5400份、冰片72-108份、川芎2880-4320 份、薤白 288-432 份。
[0019]最优选的配比为:四味大果木姜子4500份、冰片90份、川芎3600份、薤白360份。[0020]本发明四味大果木姜子中药制剂组成中，大果木姜子性味甘、辛，温，功能温中散寒，理气止痛；川芎有治头痛、活血行气、祛风止痛功效，为活血化瘀常用的中药；薤白临床上主要用于胸痹、心痛彻背等，其极性成分中含有薤白苷A-1等10多种载体皂苷，以及腺苷、胸苷等含氮化合物，挥发成分中主要含硫化合物，其中含有对血小板聚集有强烈抑制作用的甲基烯丙基三硫醚；艾片具有开窍醒神、清热止痛功能，对其他药物具有促进吸收、影响分布、抑制代谢，有利于减少用药量，延长药物作用时间，从而提高药物疗效的作用。
[0021]本发明提供的四味大果木姜子中药制剂，其大果木姜子、川芎、薤白的有效成分可以按照专利CN03135734中方法进行提取制备，也可以按照专利申请CN201010562944.X中方法进行提取制备，还可以用常规方法进行提取；得到的有效成分再与艾片合并，制得四味大果木姜子提取物。
[0022]本发明的四味大果木姜子制剂可以根据需要，在四味大果木姜子提取物中加入一种或多种药学上可以接受的载体，如稀释剂、赋形剂、填充剂、崩解剂、湿润剂、粘合剂、表面活性剂、吸收促进剂、润滑剂等等，按照药学领域的常规方法，制备需要的剂型。
[0023]本发明所述的四味大果木姜子制剂包括滴丸剂、蜜丸剂、片剂、硬胶囊剂和软胶囊剂，优选为滴丸剂。
[0024]本发明所述四味大果木姜子制剂有效剂量根据病人的情况而定，如:滴丸剂的用法用量为:口服或舍下含服，一次10丸，一日3次。
[0025]通过动物试验证实本发明的四味大果木姜子制剂可以治疗脑血管病以及由脑部缺血引起的相关疾病，确切地说，本发明提供的四味大果木姜子制剂具有治疗脑中风、中风后遗症、局部脑缺血、再灌注损伤、脑血栓、脑梗塞的作用。
[0026]为了使本领域普通技术人员更好的理解本发明，以下通过实验及实施例来进一步阐述本发明四味大果木姜子中药制剂的组成、其制备方法及用途:
[0027]试验I四味大果木姜子对不完全性脑缺血的影响
[0028]1.1实验材料
[0029]动物=Wistar大鼠，体重250±50g，由中国人民解放军第三军医大学实验动物中心提供。
[0030]药物:四味大果木姜子提取物，按照实施例1-6任一方法制备；对照药复方丹参滴丸，规格每粒25mg，由天士力制药集团股份有限公司生产。实验时药物用蒸馏水配制成不同浓度溶液。
[0031]1.2试验方法与结果
[0032]1.2.1对血管通透性的影响
[0033]取40只健康大鼠，随机分为4组:空白对照组，缺血模型组，复方丹参滴丸100.0mg/kg剂量给药组，四味大果木姜子提取物2.5g/kg剂量给药组,每天一次，灌胃给药三天。末次给药前，先将动物腹腔注射水合氯醒300mg/kg麻醉,分离双侧颈总动脉，穿线以被结扎。药后15min于动物舌下静脉注射伊文思蓝50mg/kg，5min后结扎，逐层缝合皮肤。空白对照组只将颈总动脉分离后不结扎。4小时后处死大鼠，取同样重量脑组织，置于3ml、
0.5% Na2SO3生理盐水溶液一丙酮(3:7)溶液中，捣碎，充分浸泡24小时，离心，上清液于650nm处比色，计算其中伊文思蓝含量。结果见下表1:
[0034]表1对不完全性脑缺血大鼠脑组织中伊文思蓝含量的影响(X土s)
【权利要求】
1.四味大果木姜子在制备具有以下作用的药物中的应用: (1)脑中风及后遗症； (2)脑缺血/再灌注损伤； (3)脑血栓、脑梗塞； 其特征在于，按生药的重量配比计:大果木姜子3500-6000份，艾片40-150份，川芎2500-5000 份，薤白 250-500 份。
2.按照权利要求1所述的应用，其特征在于:生药的重量配比为:大果木姜子4000-5000 份，艾片 70-110 份，川芎 3000-4200 份，薤白 300-420 份。
3.按照权利要求1所述的应用，其特征在于:大果木姜子4500份，艾片90份，川芎3600份，薤白360份。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于:所述四味大果木姜子制剂是由中药原料大果木姜子、薤白和川芎按常规方法提取有效成分后，合并艾片，得到四味大果木姜子提取物，再根据需要加入一种或多种药学上可以接受的载体，按照药学领域的常规方法，制备需要的剂型。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于:所述四味大果木姜子提取物的制备方法为:取处方量药材，大果木姜子用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，备用；川芎破碎，加乙醇回流提取二次，第一次6倍量浸溃2小时，回流提取3小时，第二次4倍量，回流提取2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至55-60°C相对密度为1.05-1.15，静置让其分为三层，取中层液减压浓缩至55-60°C相对密度为1.10-1.20，用浓氨水调pH至9-10，用三氯甲烷萃取三次，第一次3倍量，第`二次2倍量，第三次I倍量，合并三次三氯甲烷萃取液，减压回收三氯甲烷并浓缩，回收中加入400份乙醇，浓缩至55-60°C相对密度为1.01-1.05，得川芎提取物；薤白破碎，用适量乙醇浸溃过夜，加乙醇回流提取二次，每次3倍量回流提取I小时；滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至55-60°C相对密度1.10-1.18，得薤白浸膏；取川芎提取物、薤白浸膏和艾片研匀，再加入大果木姜子挥发油，混匀，即得四味大果木姜子提取物。
6.按照权利要求1所述的应用，其特征在于:所述药物制剂为滴丸剂、蜜丸剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂。
7.按照权利要求6所述的应用，其特征在于:所述药物制剂为滴丸剂。
【文档编号】A61K36/8962GK103768349SQ201210408639
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年10月24日 优先权日:2012年10月24日
【发明者】窦啟玲, 卫江明 申请人:贵州益佰制药股份有限公司