一种治疗糖尿病的口服制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种治疗糖尿病的口服制剂，具体地，为一种17α-乙炔基雄甾-5-烯-3β,7β,17β-三醇的口服制剂，所述制剂具有高生物利用度且具有在酸性介质中不释放或基本不释放等特性。本发明还提供了所述制剂的制备方法及用途。本发明制剂可以用于制备治疗Ⅱ型糖尿病、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎的药物。
【专利说明】一种治疗糖尿病的口服制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种17 α-乙炔基雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇(ΗΕ3286)的口服制剂，以及所述制剂的制法和用途。
【背景技术】
[0002]已知ΗΕ3286，化学名为17 α-乙炔基雄甾_5_烯_3 β，7 β，17 β -三醇，用于预防和治疗II型糖尿病(参见中国专利申请200780022449.6)。
[0003]中国专利申请200980112162.1中提供和描述了 17 α -乙炔基雄甾-5-烯-3β，7β，17β-三醇的固体形式，包括无定形和晶体形式及其特定的多晶型物，脱水物，溶剂合物。本发明进一步涉及包含以所述固体形式存在的17α-乙炔基雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的固体和混悬制剂的制备。发明说明中指出该制剂包含药物和一种或多种药学可接受的载体的组合物，实施例中列举了含有微粉化ΗΕ3286、月桂基硫酸钠、微晶纤维素、交联维酮、硬脂酸镁的处方，该处方混合物装于硬明胶胶囊壳中。
[0004]上述专利(CN200980112162.1)未提及ΗΕ3286固体制剂口服后的生物利用度，也没有实施例提供数据支持。此外，硬胶囊处方中表面活性剂——月桂基硫酸钠用量大(占处方总量的20%)，而月桂基硫酸钠是中等毒性物质，对胃、黏膜、眼睛、上呼吸道、皮肤产生刺激等急性毒性反 应。动物静脉注射试验结果表明，月桂基硫酸钠对肺、肾、肝有明显的毒性反应。因此，上述硬胶囊处方在生产过程中可能会对人体将产生毒性反应，药物制剂经口服后还可能对胃肠道产生刺激而导致不同程度的毒副反应。
[0005]PCT专利申请W0/2010/036822中提供了一种治疗高血糖或糖尿病的方法，该治疗方案包括给予17 α-乙炔基雄留-5-烯_3β，7β，17β-三醇和二甲双胍或格列苯脲中的一种。发明说明中描述了由17α-乙炔基雄甾-5-烯_30，7@，170-三醇以及一种或多种可药用辅料组成的口服药物制剂，该制剂可在给药后2~4小时使病人血浆药物浓度维持在0.5ng/mL~200ng/mL，该处方由两种或多种辅料组成，润滑剂包括月桂基硫酸钠或硬脂酸镁，其它可药用辅料包括微晶纤维素或交联聚维酮，以及17 α -乙炔基雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇。该处方在口服给药后迅速释放药物。实施例中列举了 II期双盲对照试验结果，与安慰剂组相比，口服17 α -乙炔基雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇制剂后的药效，当日剂量为10mg(5mg/次，2次/天)时某些临床指标(糖化血红蛋白，空腹血糖水平)明显减小，但某些临床指标(空腹血浆C肽水平，空腹胰岛素水平，果糖胺，H0MA2胰岛素抵抗，H0MA2胰岛素敏感度，H0MA2 β细胞功能)没有明显改善。
[0006]因此，本领域迫切需要开发一种有较高稳定性和有效性，并且安全、副作用小的ΗΕ3286 制剂。
【发明内容】
[0007]本发明的目的就是提供一种稳定、有效、安全、且副作用小的ΗΕ3286 口服制剂。
[0008]在本发明的第一方面，提供了一种口服制剂，所述的口服制剂含有药学上可接受的载体和作为活性成分的17 α-乙炔基雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇(ΗΕ3286)，并且所述口服制剂具有以下特性:所述制剂在酸性介质中不释放或基本不释放。
[0009]在另一优选例中，所述的酸性介质是0.1M的盐酸水溶液。
[0010]在另一优选例中，所述制剂的相对生物利用度可提高50%以上(参比制剂为速释胶囊)，优选的相对生物利用度提高60%以上。
[0011]在另一优选例中，在酸性介质中不释放或基本不释放指:所述制剂在酸性介质中放置(或溶出)2小时,活性成分ΗΕ3286的释放量不大于标示量的10%,优选地不大于标示
量的5%。
[0012]在另一优选例中，将所述制剂置于缓冲液(如pH = 6.8磷酸盐缓冲液)中放置(或溶出)45min，活性成分HE3286的释放量> 70%，优选地> 80%，更佳地> 85%。
[0013]在另一优选例中，所述制剂为肠溶制剂。
[0014]在另一优选例中，所述制剂的剂型包括:片剂、胶囊剂、或微丸剂。
[0015]在另一优选例中，所述制剂选自下组:
[0016]a)肠溶片剂，所述的片剂包括片芯、隔离层、肠溶包衣，其中所述的片芯含有17 α-乙炔基雄留-5- ^~3β,7β,17β - 二醇；
[0017]b)肠溶胶囊剂，所述的胶囊包括肠溶胶囊以及位于肠溶胶囊内的药物颗粒或粉末，其中所述的药物颗粒或粉`末包括17 α-乙炔基雄留-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇；
[0018]c)肠溶微丸剂，所述的微丸剂包括肠溶微丸剂或填充于胶囊内的肠溶微丸，其中所述的肠溶微丸包括微丸药芯、微丸隔离层、微丸肠溶包衣，其中药芯包括17 α -乙炔基雄留 _5~ ^~3β,7β,17β - 二醇。
[0019]在另一优选例中，所述制剂具有选自下组的一个或多个特征:
[0020](i)a)或b)或c)中所述的药学上可接受的载体包括增溶剂、提供局部碱性环境的惰性物质、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂；
[0021](ii)a)或c)中所述的隔离层包括羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯化、聚乙二醇、甘露醇或其组合，优选的采羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮用；
[0022](iii)a)或c)中所述的肠溶包衣包括甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲基羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素钛酸酯、羧甲基乙烯纤维素、乙酸苯三酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲基乙烯酯、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、虫胶或其组合，优选的采用甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、邻苯二甲基羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
[0023]在另一优选例中，所述制剂具有选自下组的一个或多个特征:
[0024](iv)隔离层增重为片芯或药芯重量的1_30%，优选的采用2-15% ；
[0025](V)肠溶层包衣的增重为片芯或药芯重量的1_30%，优选的为4-15%。
[0026]在另一优选例中，所述的提供局部碱性环境的惰性物质包括氧化钙、氢氧化钙、氢氧化镁、碱性无机镁盐(如碳酸镁、重质碳酸镁)、色氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、色氨酸钠、组氨酸钠、赖氨酸钠、精氨酸钠、色氨酸钾、组氨酸钾、赖氨酸钾、精氨酸钾、色氨酸镁、组氨酸镁、赖氨酸镁、精氨酸镁或其组合，优选的采用氢氧化镁、碳酸镁、组氨酸；和/或[0027]所述惰性物质的用量是组合物中活性成分重量的O~50%，优选为0%~40%。
[0028]在另一优选例中，所述制剂还具有一个或多个选自下组的特性:
[0029](vi)每个制剂中17 α-乙炔基雄甾-5-烯-3β，7β，17β-三醇的含量为0.5mg~IOOmg,较佳地每剂中活性成分含量为2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、IOOmg ；
[0030](vii)所述的活性成分包括药学上可接受的17 α -乙炔基雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的晶型、无定形物、脱水物、溶剂化物、水合物、和对映体；
[0031](viii)所述的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物包括Eudragit L系列、Eudragit S 系列、Eudragit RL 系列、Eudragit RS 系列、Eudragit FS 系列、EudragitNE 系列、肠溶型II号、肠溶型III号、欧巴代、或其组合；
[0032](ix)所述的增溶剂包括:月桂基硫酸钠、泊洛沙姆、聚山梨酯、聚氧乙烯烷基醚、环糊精、聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、或其组合；
[0033](x)所述的填充剂包括微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、糖粉、糊精、或其组合；和/或所述填充剂的用量是活性成分重量的10~5000%，优选为50~3000%，优选的采用微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、或其组合；
[0034](xi)所述的崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉、或其组合； 和/或所述崩解剂的用量是片芯或药芯总重的0.5~50%,优选为I~40% ；
[0035](xii)所述的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、共聚维酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、黄原胶、海藻酸、海藻酸盐、或其组合；和/或所述粘合剂浓度为0.5%~50%(w/v)，用量是载体总重的
0.1-80% ；
[0036](xiii)所述的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶、滑石粉、水合硅铝酸钠、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂酸富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸镁、滑石粉、或其组合；和/或所述润滑剂的用量是片芯或药芯总重的0.1~20%，优选为0.5~5% ；
[0037](xiv)所述的活性成分是微粉化的17 α-乙炔基雄甾_5_烯_3 β，7 β，17 β -三醇，其平均粒径(D50)为0.1 μ m~10 μ m，优选地0.5 μ m~5 μ m。
[0038]在另一优选例中，增溶剂的用量为O~1000%(以活性成分的重量计)，优选的增溶剂用量为5~30%(以活性成分的重量计)；
[0039]在另一优选例中，所述的口服制剂不含增溶剂。
[0040]在另一优选例中，a)或c)中所述的肠溶包衣还含有增塑剂，其中所述的增塑剂包
括柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、三甘油醋酸酯、蓖麻油，较佳地，为柠檬酸三乙酯、聚乙二醇，更佳地，为柠檬酸三乙酯。
[0041]在本发明的第二方面，提供了一种本发明第一方面中所述的口服制剂的制备方法，所述方法选自下组:
[0042](a)方法一，所述方法包括步骤:
[0043]将HE3286和药学上可接受的载体混合，并制成药芯；
[0044]将药芯压制为片芯并逐层包裹隔离层及肠溶包衣，从而形成肠溶片剂；和/或
[0045](b)方法二，所述方法包括步骤:[0046]将HE3286颗粒或粉末填装在肠溶胶囊中，从而形成肠溶胶囊剂，其中所述颗粒或粉末包括HE3286和药学上可接受的载体；
[0047](C)方法三，所述方法包括步骤:
[0048]将肠溶微丸填装入胶囊，形成肠溶微丸剂，其中所述的肠溶微丸包括微丸药芯、微丸隔离层、微丸肠溶包衣，其中微丸药芯包括HE3286和药学上可接受的载体。
[0049]在另一优选例中，所述的片芯或药芯可通过湿法制粒、干法制粒、混合粉末压制法制得。
[0050]在另一优选例中，所述的片芯或药芯的硬度在4~15kg，崩解时间为I~15分钟。
[0051]在另一优选例中，所述的药芯还包括制备口服制剂前体的步骤，其中所述前体是将活性成分和药学上可接受的载体混合，并包裹隔离层；
[0052]所述的活性成分指药学上可接受的17 α-乙炔基雄甾_5_烯_3 β，7 β，17 β -三醇的晶型、无定形物、脱水物、溶剂化物、水合物、对映体；和/或
[0053]所述的药学上可接受的载体包括增溶剂、提供局部碱性环境的惰性物质、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂；和/或
[0054]所述的隔离层包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯化、聚乙二醇、甘露醇或其组合；其中隔离层增重为片芯或药芯的1_30%，优选的采用2-15%。
[0055]在另一优选例中，所述的微丸药芯是将17α -乙炔基雄甾-5-烯-3 β，7β，17β-三醇和药学上可接受的载体混合形成，平均粒径为100~2000 μ m。
[0056]在本发明的第三方面，提供了本发明第一方面所述的口服制剂的用途，所述的制剂被用于制备预防和治疗II型糖尿病、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎的药物。
[0057]应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在
此不再一一累述。
【专利附图】
【附图说明】
[0058]图1显示了本发明一个实施例中口服制剂的释放曲线。
[0059]图2显示了本发明一个实施例中口服制剂的释放曲线。
[0060]图3显示了本发明一个实施例中口服制剂的释放曲线。
【具体实施方式】
[0061]本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现了 HE3286在酸性环境下或酸存在下极易分解，导致口服制剂的生物利用度极低。本发明人首次开发了在酸性介质比如胃液中基本不释放活性成分而主要在肠道中释放活性成分的口服制剂，从而显著提高了活性成分的相对生物利 用度(以速释胶囊为参比，相对生物利用度至少提高50%以上)。此外，本发明人还进一步改进了配方，通过减少或消除了现有制剂中较大毒副作用的成分(如某些表面活性剂)以及添加惰性物质，提供了一种安全性好、生物利用度高的HE3286 口服制剂。在此基础上，完成了本发明。[0062]经实验证明，本发明制剂有效地改善了药物的稳定性，并提高了药物的生物利用度，减少药物用量，降低毒副作用。
[0063]活性成分
[0064]如本文所用，术语“本发明活性成分”、“HE3286”或“活性成分”可互换使用，指化合物HE3286，其化学名为17 α-乙炔基雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇。本发明的活性成分可以为药学上可接受的ΗΕ3286的各种晶型、无定形、脱水物、溶剂化物、水合物、对映体，本发明中ΗΕ3286即指本发明的活性成分。
[0065]ΗΕ3286为新型的治疗与自身免疫性相关的甾体类化合物，在II型糖尿病、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎等疾病的治疗中有广泛的应用前景。
[0066]可用于本发明的ΗΕ3286可以是粉末、颗粒或晶体等各种形式。尤其是微粉化的ΗΕ3286。
[0067]通常ΗΕ3286经微粉化处理后，平均粒径(D50)0.1 μ m~10 μ m，优选的采用平均粒径(D50)0.5ym~5μπι。其中，代表性的微粉化处理方法包括(但并不限于):气流粉碎、超临界流体粉碎、机械粉碎等。
[0068]药学上可接受的载体
[0069]为在药物制剂中除主药以外的附加物，一般要求性质稳定，与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用、不与主药产生理化 作用、不影响主药的含量测定。
[0070]可用于本发明的载体没有特别限制，可以为任何药学上可接受的载体，包括增溶齐?、提供局部碱性环境的惰性物质、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。
[0071]1.增溶剂
[0072]可用于本发明的增溶剂没有特别限制，可以为任何增加ΗΕ3286溶解性的化合物，包括月桂基硫酸钠、泊洛沙姆、聚山梨酯、聚氧乙烯烷基醚、环糊精、聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油或其组合物。
[0073]其中增溶剂的用量是组合物中ΗΕ3286重量的O~1000%。
[0074]较佳地，所述的口服制剂不含增溶剂或增溶剂含量很低，如小于制剂总重量的8%，较佳地小于2%。
[0075]2.提供局部碱性环境的惰性物质
[0076]可用于本发明的提供局部碱性环境的惰性物质没有特别限制，可以为任何提供局部碱性环境以确保ΗΕ3286不分解的惰性物质,优选的有氧化钙、氢氧化钙、氧化镁、氢氧化镁、碱性无机镁盐(如碳酸镁、重质碳酸镁)、色氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、色氨酸钠、组氨酸钠、赖氨酸钠、精氨酸钠、色氨酸钾、组氨酸钾、赖氨酸钾、精氨酸钾、色氨酸镁、组氨酸镁、赖氨酸镁、精氨酸镁或其组合。
[0077]其中惰性物质的用量是组合物中ΗΕ3286重量的O~40%，优选为0%~30%。
[0078]3.填充剂
[0079]可用于本发明的填充剂没有特别限制，可以为任何在ΗΕ3286制剂中起到填充、稀释或增加药物分散效果的化合物，包括微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、糖粉、糊精或其组合。
[0080]其中填充剂的用量是组合物中ΗΕ3286重量的10~5000%，优选为50~3000%。[0081]4.崩解剂
[0082]可用于本发明的崩解剂没有任何限制，可以为任何使HE3286在肠液中迅速膨胀并崩解为细小颗粒的化合物，优选的包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉或其组合。
[0083]其中崩解剂的用量是片芯或药芯总重的0.5~50%，优选为I~40%。
[0084]5.粘合剂
[0085]可用于本发明的黏合剂没有特别限制，可以为任何使HE3286粉末或颗粒在制剂中聚集粘结的化合物，包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、共聚维酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、黄原胶、海藻酸、海藻酸盐或其组合。
[0086]其中粘合剂浓度为0.5%~50%(w/v)，用量是片芯或药芯总重的0.1_80%。
[0087]6.润滑剂
[0088]可用于本发明的润滑剂没有特别限制，可以为任何降低HE3286粉末或颗粒之间以及HE3286与制药机械之间摩擦力从而改善粉末或颗粒流动性的化合物，包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶、滑石粉、水合硅铝酸钠、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂酸富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸镁、滑石粉或其组合。
[0089]其中润滑剂的用量是片芯或药芯总重的0.1~20%，优选为0.5~5%。
[0090]药芯或片芯`
[0091]本发明中的药芯由HE3286粉末或颗粒与药学上可接受的载体混合形成。本发明中的片芯为药芯压制成片状，并应用于肠溶片剂的制作，压片设备包括单冲压片机、高速旋转压片机等。
[0092]可用于本发明的片芯或药芯可通过湿法制粒、干法制粒、混合粉末压制法制得，并具有以下特性:硬度在4~15kg，崩解时间在I~15分钟。
[0093]在本发明中，药芯可经压制成片剂后，逐层包裹隔离层、肠溶包衣制成HE3286肠溶片剂。通常，药芯的直径为0.6~1cm，药芯质量为50~2000mg ;和/或
[0094]微丸药芯为小粒径的药芯，微丸药芯可逐层包裹微丸隔离层、微丸肠溶包衣后填充入胶囊，并制得肠溶微丸剂，其中药芯的粒径为平均100~2000 μ m,或药芯质量为50~2000mgo
[0095]隔离层、肠溶包衣、和肠溶胶囊
[0096]HE3286是一种在酸性介质中容易被破坏的物质，其在酸性介质如人工胃液中的降解半衰期约为40分钟，为了避免HE3286与强酸性胃内容物的接触，并将活性物质即HE3286完整地传递到pH近中性且活性物质能被迅速吸收的肠道部分，故在药芯或片芯的外层包裹一层肠溶包衣层或者肠溶胶囊可以较好地防止制剂中对酸不稳定的活性药物与酸性胃内容物的接触。但是，常用的肠溶包衣或肠溶胶囊组分大多带有酸性基团，如果直接用肠溶衣包裹上述片芯，容易导致对酸不稳定的活性药物的降解。因此，在包裹肠溶衣层之前需要包裹一层隔离层。所述的隔离层、肠溶包衣以及肠溶胶囊均可通过市售获得。
[0097]1.隔离层
[0098]可用于本发明的隔离层，用于隔离药芯和呈酸性的肠溶包衣，包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯化、聚乙二醇、甘露醇或其组合；其中隔离层增重为片芯或药芯质量的1-30%，优选的采用2-15%。
[0099]所述的隔离层还可选用抗粘剂、防静电剂、色素、色淀等，其中所选用的抗粘剂和防静电剂包括滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、甲基硅油、硅油，或其组合。
[0100]2.肠溶包衣
[0101]可用于本发明的肠溶包衣没有特别限制，可以为任何在酸性介质中不溶解，但在肠道内才溶解的药物外部包衣结构，丙烯酸树脂类、邻苯二甲基羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素钛酸酯、羧甲基乙烯纤维素、乙酸苯三酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲基乙烯酯、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、虫胶或其组合；其中肠溶层的包衣增重为片芯或药芯质量的1_30%，优选的为2-20%
[0102]其中优选的肠溶包衣为丙烯酸树脂类,包括Eudragit L系列、Eudragit S系列、Eudragit RL 系列、Eudragit RS 系列、Eudragit FS 系列、EudragitNE 系列、肠溶型 II 号、肠溶型III号、欧巴代或其组合。
[0103]所述的肠溶包衣还含有增塑剂作为其辅料，可用于本发明的增塑剂没有特别限制，可以为药学中可接受的用以增加HE3286的材料柔韧性的化合物，包括柠檬酸三乙酯、
聚乙二醇、苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、三甘油醋酸酯、蓖麻油，较佳地，为柠檬酸三乙酯、聚乙二醇，更佳地，为柠檬酸三乙酯。
[0104]所述的肠溶包衣还可选用抗粘剂、防静电剂、色素、色淀等，其中所选用的抗粘剂和防静电剂包括滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、甲基硅油、硅油，或其组合。
[0105]3.肠溶胶囊
[0106]可用于本发明的肠溶胶囊没有特别限制，可以选用任何市售可得的肠溶胶囊壳，包括明胶和肠溶材料共同制成的胶囊壳、植物肠溶胶囊壳，或将片芯或药芯或微丸经肠溶包衣后填充于明胶空心胶囊中。
[0107]口服制剂
[0108]本发明的口服制剂具有高生物利用度且具有在酸性介质中不释放或基本不释放等特性。通常，本发明口服制剂的相对生物利用度提高50%以上(参比制剂为速释胶囊)并且在酸性介质中2小时以内无释放或基本不释放药物(释放率< 10%，较佳地< 5%);在磷酸盐缓冲液中60min释放率大于75%。
[0109]酸性介质和pH=6.8磷酸盐缓冲液或pH=7.5~8.0磷酸盐缓冲液可按照中国药典或美国药典或欧洲药典或日本药典进行配制，或按照中国药典或美国药典或欧洲药典或日本药典配制含有胃蛋白酶的人工胃液和含有胰酶的人工肠液。
[0110]在本发明中，代表性的口服制剂包括:肠溶片剂、肠溶胶囊和肠溶微丸剂。通常，每剂口服制剂含活性成分 0.5mg ~IOOmg,优选的为 lmg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、lOOmg。
[0111]1.肠溶片剂
[0112]所述的片剂包括片芯以及逐层包裹的隔离层和肠溶包衣，其中所述片芯为药芯经压片后形成，所述药芯包括HE3286和药学上可接受的载体。
[0113]2.肠溶胶囊剂
[0114]所述的胶囊剂包括肠溶胶囊和位于肠溶胶囊内的药芯，所述的药芯包括HE3286和药学上可接受的载体。
[0115]3.肠溶微丸剂
[0116]所述的肠溶微丸剂包括胶囊以及位于胶囊内的肠溶微丸，其中所述的肠溶微丸包括微丸药芯以及逐层包裹的微丸隔离层和微丸肠溶包衣，所述的微丸药芯为小粒径的药芯(粒径为100~2000 μ m)，所述的药芯包括HE3286和药学上可接受的载体。
[0117]制法
[0118]本发明的口服制剂可用本领域常规方法和设备进行制造。以肠溶制剂为例，代表性的制法包括(但并不限于):
[0119]a)肠溶片剂的制备方法，通常包括制粒、压片、包衣等步骤。
[0120]通常，活性成分(如微粉化处理后的HE3286)可与药学上可接受的载体混合形成药芯，并经压制成片剂、包裹隔离层、肠溶包衣等步骤，制成肠溶片剂。
[0121]b)肠溶胶囊剂的制备方法，通常包括制粒、装胶囊等步骤。
[0122]通常，将药物颗粒(或药芯)直接填充入肠溶胶囊，制成HE3286肠溶胶囊剂。
[0123]c)肠溶微丸剂的制备方法，通常包括包衣法、离心层积法、球晶造粒法、乳化法、挤出滚圆法、沸腾床制粒包衣、振荡滴制法等方法。
[0124]通常，将活性成分(如微粉化处理后的HE3286)与药学上可接受的载体混合形成微丸药芯。然后，包裹微丸隔离层和微丸肠溶包衣后，填充入胶囊中，可制成肠溶微丸剂。
[0125]其中制粒包括经制粒设备制粒和不经制粒设备制粒。经制粒设备制粒包括干燥，整粒，加入润滑剂等常规步骤 ，制粒设备包括三相切割混合制粒机、离心造粒包衣机、高速搅拌制粒机、挤出-滚圆造粒机、摇摆制粒机、流化床一步制粒机等，较佳地为三相切割混合制粒机、流化床一步制粒机。
[0126]压片设备包括(但并不限于):单冲压片机、高速旋转压片机。
[0127]包衣设备包括(但并不限于):传统型包衣锅、高效包衣锅、流化床、造粒包衣机，优选采用高效包衣锅、流化床等。
[0128]本发明的主要有益效果
[0129]1.稳定性强:根据HE3286的酸不稳定性特性，本发明的HE3286肠溶制剂含有一种或多种隔离层和肠溶包衣层，所采用的惰性材料可在片芯或药芯中提供局部碱性环境，通过上述制剂手段可减弱或避免HE3286在酸性介质中降解。惰性材料、隔离层、肠溶包衣材料不与HE3286发生化学反应，HE3286与所用载体相容性好，所述制剂在酸性介质中稳定性高、不降解，相比原口服制剂有更高的稳定性。
[0130]2.生物利用度高:本发明的肠溶制剂在pH=6.8磷酸盐缓冲液或pH=7.5~8.0磷酸盐缓冲液或含有胰酶的模拟肠液中充分释放药物，即到达吸收部位(肠道)的活性药物更多，药物可被迅速吸收，并且能够产生治疗应用所需的药物释放曲线，较原制剂生物利用度更高，药物用量可更少。
[0131]3.安全性高:本发明的HE3286肠溶口服制剂不含或仅含有少量增溶剂(如月桂基硫酸钠)，从而减小生产过程中对人体的刺激，相比原制剂能避免组合物经口服后增溶剂对胃肠道的刺激，降低组合物应用中毒副作用出现的可能。
[0132]4.工艺简单、重现性好、适于工业化生产:本发明所用的制剂工艺及设备均为本领域常规制剂及设备，调整适当的制剂比例即可获得符合规格要求的肠溶制剂。[0133]下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件(如中国药典(2010版))，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
[0134]实施例1HE3286在人工胃液溶液中的降解半衰期
[0135]称取HE328662.5mg置25mL容量瓶，甲醇溶解并定容，得到2.5mg/mL HE3286贮备液。分别移取2mL HE3286贮备液至11个25mL容量瓶中，分别加入ImL人工胃液，分别于10min、20min、30min、40min、50min、60min、90min、120min、180min、240min 力卩入 Iml lmol/L氢氧化钠溶液中和，甲醇定容至刻度；同时移取2mL HE3286贮备液至25mL容量瓶中，加入2mL纯水，甲醇定容至刻度，作为未降解对照组。高效液相色谱法记录HE3286峰面积，计算HE3286浓度。同法测定HE3286在pH=4.5,6.0,6.8的人工肠液及纯水中的稳定性。 [0136]HE3286 含量测定 HPLC 方法为:色谱柱 Ultimate? XB-C18 3.5 μ m4.6 X 150_，流动相为乙腈:纯水=30:70，检测波长210_ PAD。
[0137]结果显示，HE3268在pH=4.5,6.0,6.8的人工肠液及纯水中24h含量几乎无变化，药物没有发生降解，而HE3286在人工胃液中的降解半衰期仅为约40min，说明HE3286在酸性环境下非常容易降解，HE3286在药物制剂经口服后过早与酸性的胃内容物接触将导致药物降解，降低口服生物利用度，同时可能导致病人间个体差异增大，不利于发挥药效。
[0138]与之相反，其他一些类似化合物在酸存在下仍然较为稳定。
[0139]实施例2HE3286原制剂的制备及成型性测试
[0140]本实施例所述的HE3286原制剂为片剂，其中含有增溶剂以及其他药学上可接受的其他辅料，组合物组成与中国专利200980112162.1中胶囊剂相同。
[0141]制备工艺为:药物及辅料混合物经制粒设备制粒，干燥，整粒，压片，得到直径约7mm的片芯，重量约150mg。
[0142]对上述产物按中国药典2010版二部附录XG片剂脆碎度检查法进行成型性测试。
[0143]制备原料(按10000片计)及成型性测试结果如表1所示:
[0144]表1
【权利要求】
1.一种口服制剂，其特征在于，所述的口服制剂含有药学上可接受的载体和作为活性成分的17 α-乙炔基雄甾-5-烯-3β，7β，17β-三醇(ΗΕ3286)，并且所述口服制剂具有以下特性:所述制剂在酸性介质中不释放或基本不释放。
2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述的酸性介质是0.1M的盐酸水溶液，以及所述制剂在酸性介质中不释放或基本不释放指:所述口服制剂在酸性介质中放置2小时，所述活性成分的释放量不大于10%，优选地不大于5%。
3.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，将所述口服制剂置于pH= 6.8磷酸盐缓冲液中溶出45min，活性成分的释放量> 70%，优选地> 80%。
4.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂为肠溶制剂。
5.如权利要求1或4所述的制剂，其特征在于，所述制剂的剂型包括:片剂、胶囊剂、或微丸剂。
6.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述制剂选自下组: a)肠溶片剂，所述的片剂包括片芯、隔离层、肠溶包衣，其中所述的片芯含有17α-乙炔基雄留 _5~ ^~3β,7β,17β - 二醇； b)肠溶胶囊剂，所述的胶囊包括肠溶胶囊以及位于肠溶胶囊内的药物颗粒或粉末，其中所述的药物颗粒或粉末包括17 α-乙炔基雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇； c)肠溶微丸剂，所述的微丸剂包括肠溶微丸剂或填充于胶囊内的肠溶微丸，其中所述的肠溶微丸包括微丸药芯、微丸隔离层、微丸肠溶包衣，其中药芯包括17 α-乙炔基雄留 _5~ ^~3β,7β,17β `- 二醇。
7.如权利要求6所述的制剂，其特征在于，所述制剂具有选自下组的一个或多个特征: (i)a)或b)或c)中所述的药学上可接受的载体包括增溶剂、提供局部碱性环境的惰性物质、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂； (ii)a)或c)中所述的隔离层包括羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯化、聚乙二醇、甘露醇或其组合，优选的采羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮用； (iii)a)或c)中所述的肠溶包衣包括甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲基羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素钛酸酯、羧甲基乙烯纤维素、乙酸苯三酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲基乙烯酯、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、虫胶或其组合，优选的采用甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、邻苯二甲基羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
8.如权利要求7所述的制剂，其特征在于，所述制剂具有选自下组的一个或多个特征: (iv)隔离层增重为片芯或药芯重量的1_30%，优选的采用2-15%； (v)肠溶层包衣的增重为片芯或药芯重量的1_30%，优选的为4-15%。
9.如权利要求7所述的制剂，其特征在于，所述的提供局部碱性环境的惰性物质包括氧化钙、氢氧化钙、氢氧化镁、碱性无机镁盐(如碳酸镁、重质碳酸镁)、色氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、色氨酸钠、组氨酸钠、赖氨酸钠、精氨酸钠、色氨酸钾、组氨酸钾、赖氨酸钾、精氨酸钾、色氨酸镁、组氨酸镁、赖氨酸镁、精氨酸镁或其组合，优选的采用氢氧化镁、碳酸镁、组氨酸；和/或 所述惰性物质的用量是组合物中活性成分重量的O~50%,优选为0%~40%。
10.如权利要求1或7所述的制剂，其特征在于，所述制剂还具有一个或多个选自下组的特性: (vi)每个制剂中17α-乙炔基雄甾-5-烯-3β，7β，17β-三醇的含量为0.5mg~IOOmg,较佳地每剂中活性成分含量为2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、IOOmg ； (vii)所述的活性成分包括药学上可接受的17α -乙炔基雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的晶型、无定形物、脱水物、溶剂化物、水合物、和对映体； (viii)所述的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物包括EudragitL系列、EudragitS 系列、Eudragit RL 系列、Eudragit RS 系列、Eudragit FS 系列、EudragitNE 系列、肠溶型II号、肠溶型III号、欧巴代、或其组合； (ix)所述的增溶剂包括:月桂基硫酸钠、泊洛沙姆、聚山梨酯、聚氧乙烯烷基醚、环糊精、聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、或其组合； (x)所述的填充剂包括微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、糖粉、糊精、或其组合；和/或所述填充剂的用量是活性成分重量的10~5000%，优选为50~3000%，优选的采用微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、或其组合； (xi)所述的崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉、或其组合；和/或所述崩解剂的用量是片芯或药芯总重的0.5~50%，优选为I~40% ； (xii)所述的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、共聚维酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、黄原胶、海藻酸、海藻酸盐、或其组合；和/或所述粘合剂浓度为0.5%~50%(w/v)，用量是载体总重的0.1-80% ；` (xiii)所述的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶、滑石粉、水合硅铝酸钠、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂酸富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸镁、滑石粉、或其组合；和/或所述润滑剂的用量是片芯或药芯总重的0.1~20%，优选为0.5~5% ； (xiv)所述的活性成分是微粉化的17α -乙炔基雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇，其平均粒径(D50)为0.1 μ m~10 μ m，优选地0.5 μ m~5 μ m。
11.如权利要求7所述的口服制剂，其特征在于，a)或c)中所述的肠溶包衣还含有增塑剂，其中所述的增塑剂包括柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、三甘油醋酸酯、蓖麻油，较佳地，为柠檬酸三乙酯、聚乙二醇，更佳地，为柠檬酸三乙酯。
12.—种权利要求1所述的口服制剂的制备方法，其特征在于，所述方法选自下组: (a)方法一，所述方法包括步骤: 将HE3286和药学上可接受的载体混合，并制成药芯； 将药芯压制为片芯并逐层包裹隔离层及肠溶包衣，从而形成肠溶片剂；和/或 (b)方法二，所述方法包括步骤: 将HE3286颗粒或粉末填装在肠溶胶囊中，从而形成肠溶胶囊剂，其中所述颗粒或粉末包括HE3286和药学上可接受的载体； (C)方法三，所述方法包括步骤: 将肠溶微丸填装入胶囊，形成肠溶微丸剂，其中所述的肠溶微丸包括微丸药芯、微丸隔离层、微丸肠溶包衣，其中微丸药芯包括HE3286和药学上可接受的载体。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述的片芯或药芯通过湿法制粒、干法制粒、混合粉末压制法制得。
14.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述的药芯还包括制备口服制剂前体的步骤，其中所述前体是将活性成分和药学上可接受的载体混合，并包裹隔离层； 所述的活性成分指药学上可接受的17 α -乙炔基雄留-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的晶型、无定形物、脱水物、溶剂化物、水合物、对映体；和/或 所述的药学上可接受的载体包括增溶剂、提供局部碱性环境的惰性物质、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂；和/或 所述的隔离层包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯化、聚乙二醇、甘露醇或其组合；其中隔离层增重为片芯或药芯的1_30%，优选的采用2-15%。
15.一种权利要求1所述的口服制剂的用途，其特征在于，所述的制剂用于制备预防和治疗II型糖尿病、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎的药物。
【文档编号】A61K31/5685GK103768071SQ201210408409
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年10月23日 优先权日:2012年10月23日
【发明者】金方, 范颖, 俞雄, 彭程 申请人:中国医药工业研究总院, 上海医药工业研究院