用作抗菌剂的新型头孢菌素类的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式I的新型头孢菌素衍生物、其类似物，其在哺乳动物中治疗感染的用途，含这些新型化合物的药物组合物，以及这些化合物的制备方法。
【专利说明】用作抗菌剂的新型头孢菌素类
【技术领域】
[0001]本发明提供新型头孢菌素衍生物、其类似物，其在哺乳动物中治疗感染的用途，含这些新型化合物的药物组合物，以及这些化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002]头孢菌素类是用于治疗细菌感染的广谱常用抗菌剂。对第二代和第三代头孢菌素类的抗性的出现和发展正威胁着产生对目前所有可用药物具有抗性的种。抗药菌种群正在增加，原因在于抗微生物药物在人类和动物中的各种应用的联合影响，这包括应用广谱的头孢菌素类。在动物健康领域，特别是在生产食品的动物中，尽管头孢菌素类目前用于治疗各种感染，但是围绕第二代和第三代头孢菌素类的应用仍存在大量的法规和公众关注，这是由于担忧抗药生物体，特别是大肠杆菌(Escherichia coli)、沙门氏菌(Salmonella)和弯曲杆菌属(Campylobacter)的抗药生物体会以食物中的污染物转移到人类健康。因此，对可选的新型头孢菌素类依然存在需求，该新型头孢菌素类对靶向病原体具有选择范围的抗菌功效，且对非目标病原体具体最小活性或无活性，以最小化抗药生物体的发展。这种性质的药物或兽医产品对人类、动物和环境具有最小程度的影响。本发明提供新型头孢菌素衍生物，其对哺乳动物中由诸如溶血性曼氏杆菌(Mannheimia haemolytica)、出血败血性巴斯德菌(Pasteurella multocida)和睡眠嗜组织菌(Histophilus somni)的病原体引发的感染具有选择性。
【发明内容】
[0003]本发明提供式I的化合物:
[0004]
【权利要求】
1.式I的化合物或其药学可接受的盐，
2.如权利要求1 所述的化合物，其中 R1 是-NR4R5' -SO2R6、-C(=0)NR4R4' -SR4、-S (C=O)R4，是被-SR4、-S (C=O) R4、-C (=0) NR4R5 或-SO2R6 取代的-C1^4 烷基；或
R1 是被-SR4、-S (C=O) R4、-C (=0) NR4R5 或-SO2R6 取代的-OC1^ 烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1是-NR4R5、-SO2R6,或者是被-SR4、-S(C=O)R4、-C (=0) NR4R5 或-SO2R6 取代的-C1^4 烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1是被-SR4、-S(C=O) R4或-SO2R6取代的-(^4烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R1是被-SR4、-S(C=O) R4或-SO2R6取代的甲基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R1是被-SH或-S(C=O) CH3取代的甲基。
7.如权利要求3所述的化合物，其中R1是被-SH、-SC1^4烷基或-S(C=O) C1^4烷基取代的-NHCh烷基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R2是H或Cy烷基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中R2是Cy烷基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R3是H、0H,或任选被OH、CN、卤素、NO2,OC1^6烷基、SH、SC1^4烷基、S (C=O) C1^4烷基或-O (C=O) C1^4烷基取代的CV6烷基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中R3是H，或者任选被0H、0(V4烷基、SH或SCy烷基取得的Cu烷基。
12.如权利要求1 所述的化合物，其中 R1 是-NR4R5' -SO2R6、-C (=0) NR4R4' -SR4、-S (C=O)R4，是被-SR4、-S (C=O) R4、-C (=0) NR4R5 或-SO2R6 取代的-C1^4 烷基；或 R1 是被-SR4、-S (C=O)R4、-C (=0) NR4R5或-SO2R6取代的-OCp8烷基；R2是H或C1^烷基；和R3是H，或被OHJCh烷基、SH或SCh烷基取代的CV4烷基。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R1是-NR4R5、-SO2R6,或是被-SR4、-S(C=O)R4、-C (=0) NR4R5或-SO2R6取代的-Cp4烷基；R2是H或Ch烷基；以及，R3是H，或者是被0H、OCV4烷基、SH或SC^4烷基任选取代的Ch烷基。
14.如权利要求1所述的化合物，其中R1是被-SR4、-S(C=O) R4或-SO2R6取代的-(^4烷基；R2是H或Ch烷基；以及，R3是H或Ch烷基。
15.如权利要求1所述的化合物，其中R1是被-SH或-S(C=O)CH3取代的甲基；R2是H或Cy烷基；以及，R3是H或CV4烷基。
16.如权利要求1所述的化合物，其中R1是被-SH或-S(C=O)CH3取代的甲基；R2是H或甲基；以及R3是H或甲基。
17.如权利要求1所述的化合物，其为 1)(6R, 7R) -3- {3-[(乙酸硫烷基)甲基]~2~ 甲基苄基} -1- {[ (2Z) ~2~ (2-氛基-1，3-喔唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基}-8_氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸； 2)(6R, 7R) -3- {4-[(乙酸硫烷基)甲基]~2~ 甲基苄基} -1- {[ (2Z) ~2~ (2-氛基-1，3-喔唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基}-8_氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸； 3)(6R, 7R) -3- {5-[(乙酸硫烷基)甲基]~2~ 甲基苄基} -1- {[ (2Z) ~2~ (2-氛基-1，3-喔唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基}-8_氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸； 4)(6R, 7R) -3- {3-[(乙酰硫烷基)甲基]-2，6- 二甲基苄基} -7- {[ (2Z) -2- (2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基}-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸； 5)(6R，7R)-3-{3-[(乙酰硫烷基)甲基]_5_(羟甲基)_2，6_ 二甲基苄基}-7-{[(2Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基}_8_氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸； 6)(6R，7R)-3-{4-[(乙酰硫烷基)甲基]-2，6-二甲基苄基}-7-{[ (2Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基} -8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸； 7)(6R, 7R) -3-(3-([(乙酰硫烷基)乙酰]氨基} ~2~甲基苄基)-7-{[ (2Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基}-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸； 8)(6R, 7R) -3- (5- {[(乙酰硫烷基)乙酰]氨基} ~2~甲基苄基)-1- {[ (2Z) ~2~ (2~氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基} -8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；9)(6R，7R)-3-(4-{[(乙酰硫烷基)乙酰](丙基)氨基}苄基)_7_{[ (2Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基} -8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸； 10)(6R, 7R) -3- (3- {[(乙酰硫烷基)乙酰](甲基)氨基}苄基)_7_ {[ (2Z) -2- (2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基}-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸； 11)(6R, 7R) -7- {[ (2Z) -2- (2-氨基-1，3-噻唑-4-基)_2_ (甲氧基亚氨基)乙酰]氨基} -3- (3- {[(甲基硫烷基)乙酸]氨基}苄基)-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸； 12)(6R，7R)-3-(3-{[(乙酰硫烷基)乙酰]氨基}苄基)_7_{[ (2Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基}-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸； 13)(6R，7R)-7-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基}_8_氧代-3-{3_[丙基-2-基(硫烷基乙酸)氨基]苄基}-5_硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸； 14)(6R, 7R) -7- {[ (2Z) -2- (2-氨基-1，3-噻唑-4-基)_2_ (甲氧基亚氨基)乙酰]氨基}-3-{2，3-二甲基-5-[(甲磺酰)氨基]苄基}-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸； 15)(6尺，71?)-7-{[(22)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基}-3-{2，4_ 二甲基-5-[(甲磺酰)氨基]苄基}-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸； 16)(6R，7R)-7-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基}-3-{3-[甲基(甲磺酰)氨基]苄基}-8_氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸； 17)(6尺，71?)-7-{[(22)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基} -3- {3-[(甲磺酰)氨基]苄基} -8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸； 18)(6R, 7R) -7- {[ (2Z) -2- (2-氨基-1，3-噻唑-4-基)_2_ (甲氧基亚氨基)乙酰]氨基}-3-{3_甲氧基_5-[(甲磺酰)氨基]苄基}-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸； 19)(6R，7R)-7-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基}-3-{3_甲基_5-[(甲磺酰)氨基]苄基}-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸； 20)(6R，7R)-3-(5-{[2-(乙酰硫烷基)乙基]氨磺酰}_2_甲基苄基)-7-{[(2Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基}_8_氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸； 21)(6R，7R)-3-(3-{[2-(乙酰硫烷基)乙基](乙基)氨磺酰}苄基)-7-{[(2Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基}_8_氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；22)(6尺，71?)-7-{[(22)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基}-3-[2_甲氧基-5-(甲基氨磺酰)苄基]-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸； 23)(6R, 7R) -7- {[ (2Z) -2- (2-氨基-1，3-噻唑-4-基)_2_ (甲氧基亚氨基)乙酰]氨基}-3_[3-(甲基氨磺酰)苄基]-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸； 24)(6R，7R)-7-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基}-3-[2_甲基-5-(甲基氨磺酰)苄基]-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸； 25)(6R, 7R) -7- {[ (2Z) -2- (2-氨基-1，3-噻唑-4-基)_2_ (甲氧基亚氨基)乙酰]氨基}-3-[3-(二甲基氨磺酰)苄基]]-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸； 26)(6R，7R)-7-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基}-3-[3_甲氧基-5-(甲基氨磺酰)苄基]-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸； 27)(6R，7R)-7-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基}-3-[3_甲基-5-(甲基氨磺酰)苄基]-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；或 28)(6R，7R)-7-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基}-3-[2_甲基-4-(甲磺酰)苄基]-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
18.药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物或其药学可接受盐和药学可接受载体。
19.一种通过下述来控制或治疗家畜中由革兰氏阴性病原体引发的感染的方法:向需要其的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学可接受盐。
20.—种通过下述来控制或治疗哺乳动物中由诸如溶血性曼氏杆菌、出血败血性巴斯德菌和睡眠嗜组织菌的革兰氏阴性病原体引发的感染的方法:向需要其的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学可接受盐。
21.—种通过下述来控制或治疗牛和猪中由诸如溶血性曼氏杆菌、出血败血性巴斯德菌和睡眠嗜组织菌的革兰氏阴性病原体引发的感染的方法:向需要其的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学可接受盐。
22.—种通过下述来治疗由诸如溶血性曼氏杆菌、出血败血性巴斯德菌和睡眠嗜组织菌的革兰氏阴性病原体引发的牛呼吸系统疾病的方法:向需要其的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学可接受盐。
23.—种通过下述来治疗由诸如溶血性曼氏杆菌、出血败血性巴斯德菌和睡眠嗜组织菌的革兰氏阴性病原体引发的猪呼吸系统疾病的方法:向需要其的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学可接受盐。
【文档编号】A61K31/546GK103649097SQ201280033080
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2012年4月19日 优先权日:2011年5月2日
【发明者】B.A.杜克洛斯, E.L.埃尔斯沃思, R.A.尤因, P.D.约翰逊, T.A.约翰逊, G.M.凯恩, S.M.K.希恩, R.瓦伊拉戈恩达 申请人:佐蒂斯有限责任公司