用于心脏重建手术的人工瓣膜化导管及其生产方法

用于心脏重建手术的人工瓣膜化导管及其生产方法
【专利摘要】公开人工心脏瓣膜结构以及它们的制造方法。所述心脏瓣膜结构可以由生物相容的聚合物制造并且包括一个或更多个包含在导管内的心脏瓣膜瓣叶结构。所述瓣膜结构可以包含一个或更多个导管窦，以及在所述瓣膜瓣叶下缘和所述导管内部之间的隙。另外，所述瓣膜结构可以包括一个或更多个在所述瓣膜瓣叶和所述导管内表面之间的空间里生成的瓣膜窦。计算流体动力和机械建模可以用来设计具有最优特性的所述瓣膜瓣叶。心脏瓣膜结构也可以包含细胞可以附着的可生物降解的组成部分。包含的细胞可以从迁移到所述可生物降解的组成部分的患者细胞中产生，或者所述组成部分可以在患者移植之前与细胞一起预先种入。
【专利说明】用于心脏重建手术的人工瓣膜化导管及其生产方法
[0001]要求优先权
[0002]本申请要求2011年7月29日递交的题目为“一种用于儿科右心室流出道重建的患者特定的二叶式瓣膜化导管(A Patient-specific, Bicuspid-Valved Conduitfor Pediatric Right Ventricular Outflow Tract Reconstruct1n)” 的美国临时申请N0.61/574，254，2011年10月6日递交的题目为“一种用于儿科右心室流出道(RVOT)重建的混合组织工程瓣膜化导管(Hybrid TEVC) (A Hybrid Tissue-Engineered ValvedConduit(Hybrid TEVC)for the Reconstruct1n of the Pediatric Right VentricularOutf low Tract (RVOT))”的美国临时申请N0.61/628，209，以及2012年2月14日递交的题目为“一种用于左心发育不良综合征治疗的瓣膜分流器(AValve Shunt for the Treatmentof Hypoplastic Left Heart Syndrome)”的美国临时申请 N0.61/633, 634 的优先权，所述申请的公开通过引用被整体并入本文。
【背景技术】
[0003]用于右心室流出道(RVOT)重建的心脏瓣膜结构的选择可以表现很多先天性心脏病的治疗中的主要挑战，所述先天性心脏病包括，没有限定，带有肺动脉瓣闭锁的法洛四联症、动脉干、带有肺动脉瓣闭锁的大动脉移位以及先天性主动脉狭窄/功能不足。
[0004]可以用作儿童患者RVOT重建的心脏瓣膜结构可以由同种移植物和异种移植物组成，同种移植物在许多案例中可能是不容易获得的，异种移植物可能是昂贵的(经常在4000美元-5000美元左右)。在20世纪八十年代早期冷冻保存方法的发明之后，并且尤其随着宽范围尺寸的增加的可获得性，同种移植物经常成为心脏外科医生对于RVOT重建的心脏瓣膜结构的选择。然而，纵 向研究已证明由于狭窄和功能不足同种移植物可能也使得心脏瓣膜结构的更换成为必需的。这种并发症可能是由于收缩和钙化引起的，并且可能对于更年轻的患者尤其是有问题的。
[0005]最近，用于RVOT重建的新的异种移植物设计已经被评估，新的异种移植物设计包括戊二醛固定的猪的主动脉瓣膜和主动脉根，以及戊二醛固定的牛的具有静脉瓣膜的颈静脉片段。尽管猪的假体的解剖结构的形状可能与RVOT适合得很好，当假体移植到儿童体内时狭窄和钙化问题可能仍然存在。类似地，关于牛的心脏瓣膜结构的最近的报道表明在远端吻合处有显著的早期纤维环形成。附加地，在肺动脉高压和远端吻合环的位置上可能发生心脏瓣膜结构的明显扩张和经心脏瓣膜结构的回流。用于RVOT重建的最成功的心脏瓣膜结构一同种移植物以及牛的颈静脉，在约仅两年后都表现出10%-20%的再次手术率。再次手术率和再次干预率，尤其是对于牛的异种移植物的，似乎随着时间的增加和导管直径的下降显著地增加。
[0006]同种移植物和异种移植物都可能遭受钙化，钙化可能造成狭窄和功能不足，导致再次手术和更换心脏瓣膜结构的需求。附加地，研究表明对于RVOT重建可用的人工生物心脏瓣膜结构，也即同种异体移植物和异体移植物二者，由于差的血液动力学的性能和长期的并发症可能是不能胜任的，尤其在非常年轻的患者中。即使在进行人工生物瓣膜更换之后，直到个体达到成人期，可能需要经常的RVOT重建外科手术。由于由钙化或者退化过程引起的复发的狭窄/功能不足，以及由于身体生长原因的相对的狭窄可能需要附加的外科手术。
[0007]人工心脏瓣膜结构可以被视为同种移植物和异种移植物二者的替换。然而，人工机械瓣膜对于儿童患者的RVOT重建可能不是一般地可用的。可能影响这种心脏瓣膜结构的可用性的一个因素可能包括设计瓣膜结构的困难，所述瓣膜结构能够处理儿童的RVOT中发现的非常低的压力(在很多案例中可能低于20mmHg)。附加的设计挑战可能还包括小的导管直径、沿着导管通路的高的弯曲度以及当患者生长时对于导管柔性的需求。为了生产为儿童/新生儿人群定制的有效设计，可能需要加强的生物工程学研究。在使用中，与移植到主动脉的位置相比，当移植到肺动脉的位置时，机械瓣膜可能具有更高的寿命，但是由于血栓高风险可能需要积极的抗凝血剂治疗。
[0008]除了上面公开的RVOT指示的那些情况，其他的机能失调可能也能从移植的人工心脏瓣膜结构中获益。左心发育不全综合症(HLHS)是罕见且复杂的先天性心脏机能失调，成功治疗先天性心脏机能失调是极其困难的。HLHS可以以发育不全的左心室、发育不全的主动脉弓和发育不全的升主动脉以及动脉导管未闭为特性，发育不全的左心室不能维持全身血液循环，发育不全的主动脉弓和发育不全的升主动脉需要重建，动脉导管未闭可以维持下半身的全身血液循环。为了治疗HLHS需要三个单独的手术=Norwood手术、双向Glenn手术以及Fontan手术。
[0009]Norwood手术典型地涉及连接肺动脉基部到主动脉弓，以为改变向全身道的血液流动方向。为了继续向肺部道提供血液循环，随着Norwood手术放置分流器或导管提供向肺动脉的血液流动。目前，对于这种分流器有两个典型的选项:可以连接主动脉到肺动脉基部的布莱洛克-陶西格 (BT)分流器以及可以放置在右心室和肺动脉之间的佐野分流器(RV-PA 导管)。
[0010]BT分流器的放置可能会造成血液在收缩期和舒张期都从主动脉向肺动脉流动。这种由于BT分流器的恒定(constant)流动可能会引起导致早亡的低的全身舒张压。RV-PA导管可以通过直接连接肺动脉到右心室而不是主动脉，避免肺部道不断地从全身道过滤血液流动的问题。在这种方式里，RV-PA分流器能够维持比BT分流器更高的全身舒张压。然而目前的RV-PA分流器不含有瓣膜，所以可能发生回右心室的逆流。作为逆流的结果，可能发生右心室肿大最终导致对部分或全部心脏更换的需求。
[0011]用于治疗HLHS的分流器可以非常小，通常具有4_左右的直径。这能让设计并且制作任何含有这种导管的心脏瓣膜结构极其困难。过去使用简单的瓣膜化导管的尝试不成功，因为瓣膜的放置和几何结构造成瓣膜粘在导管上。瓣膜粘住可能造成血栓形成以及流动阻碍，流动阻碍时常造成患者早亡。
[0012]因此，存在对于这样的心脏瓣膜结构似乎有显著的需求，该心脏瓣膜结构包围着导管和心脏瓣膜瓣叶结构的，具有与新生儿和儿童患者一起使用的持久耐用性。

【发明内容】

[0013]在描述本方法之前，要理解本发明不限于描述的特定的系统、方法或者方案，因为他们可能变化。也要理解，这里使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，并不意在限定本公开的范围，本公开的范围仅由所附的权利要求书限定。
[0014]出于本公开的目的，术语“心脏瓣膜瓣叶结构”可以定义为用于冠状动脉手术或者血管手术的瓣膜化结构(valved structure),瓣膜化结构可以由一个或更多个心脏瓣膜瓣叶构成。作为非限制性的例子，所述术语可以包围，具有单一心脏瓣膜瓣叶的心脏瓣膜单叶结构，或者具有多于一个心脏瓣膜瓣叶的心脏瓣膜多叶结构。每个心脏瓣膜瓣叶可以包括窦形边缘、扇形边缘、窦形结构以及扇形结构。
[0015]出于本公开的目的，术语“心脏瓣膜结构”可以定义为用于冠状动脉手术或者血管手术的瓣膜化结构，瓣膜化结构由一个或更多个心脏瓣膜瓣叶结构以及附加的结构组成部分构成。附加的结构组成部分可以包括，没有限定，导管以及一个或更多个导管窦结构。所述术语可以包含单叶心脏瓣膜结构或者多叶心脏瓣膜结构，该单叶心脏瓣膜结构具有心脏瓣膜单叶结构，该多叶心脏瓣膜结构由多个心脏瓣膜单叶结构或者心脏瓣膜多叶结构构成。
[0016]在实施方案中，心脏瓣膜多叶结构可以包括第一心脏瓣膜瓣叶以及第二心脏瓣膜瓣叶，第一心脏瓣膜瓣叶具有第一窦形边缘以及第一扇形边缘，第二心脏瓣膜瓣叶具有第二窦形边缘以及第二扇形边缘，其中，第一扇形边缘可以与第二扇形边缘在外部结合点相交，并且第一窦形边缘可以与第二窦形边缘在内部结合点相交，由此形成从外部结合点延伸至内部结合点的结合部。附加地，第一扇形边缘可以与第一窦形边缘在第一外部瓣叶点相交，由此形成从第一外部瓣叶点延伸至结合部的第一基线，第一基线还具有从第一外部瓣叶点测量至结合部的第一宽度。进一步，第二扇形边缘可以与第二窦形边缘在第二外部瓣叶点相交，由此形成从第二外部瓣叶点延伸至结合部的第二基线，第二基线还具有从第二外部半夜点测量值接合处的第二宽度。另外，第二基线与第一基线可以本质上是共线的。第一窦形边缘也可以从第一基线延伸并且与第一基线可以不是共同延伸的(coextensive),由此 形成由第一窦形边缘、结合部和第一基线界定的第一窦形结构，并且第二窦形边缘可以从第二基线延伸并且与第二基线可以不是共同延伸的，由此形成由第二窦形边缘、结合部和第二基线界定的第二窦形结构。进一步，第一扇形边缘可以从第一基线延伸并且与第一基线可以不是共同延伸的，由此形成由第一扇形边缘、结合部和第一基线界定的第一扇形结构，并且第二扇形边缘可以从第二基线延伸并且与第二基线可以不是共同延伸的，由此形成由第二扇形边缘、结合部和第二基线界定的第二扇形结构。另外，第一心脏瓣膜瓣叶可以包括生物相容的并且血液相容的聚合物，并且第二心脏瓣膜瓣叶也可以包括实际上一样的生物相容的并且血液相容的聚合物。
[0017]在实施方案中，心脏瓣膜结构可以包括导管以及心脏瓣膜多叶结构，导管包括导管内表面、导管外表面以及直径。心脏瓣膜多叶结构可以包括第一心脏瓣膜瓣叶以及第二心脏瓣膜瓣叶，第一心脏瓣膜瓣叶具有第一窦形边缘以及第一扇形边缘，第二心脏瓣膜瓣叶具有第二窦形边缘以及第二扇形边缘，其中，第一扇形边缘可以与第二扇形边缘在外部结合点相交，并且第一窦形边缘可以与第二窦形边缘在内部结合点相交，由此形成从外部结合点延伸至内部结合点的结合部。附加地，第一扇形边缘可以与第一窦形边缘在第一外部瓣叶点相交，由此形成从外部瓣叶点延伸至结合部的第一基线，第一基线还具有从第一外部瓣叶点测量至结合部的第一宽度。进一步，第二扇形边缘可以与第二窦形边缘在第二外部瓣叶点相交，由此形成从第二外部瓣叶点延伸至结合部的第二基线，第二基线还具有从第二外部瓣叶点测量至结合部的第二宽度。另外，第二基线与第一基线可以本质上是共线的。第一窦形边缘也可以从第一基线延伸并且与第一基线可以不是共同延伸的，由此形成由第一窦形边缘、结合部和第一基线界定的第一窦形结构，并且第二窦形边缘可以从第二基线延伸并且与第二基线可以不是共同延伸的，由此形成由第二窦形边缘、结合部和第二基线界定的第二窦形结构。进一步，第一扇形边缘可以从第一基线延伸并且与第一基线可以不是共同延伸的，由此形成由第一扇形边缘、结合部和第一基线界定的第一扇形结构，并且第二扇形边缘可以从第二基线延伸并且与第二基线可以不是共同延伸的，由此形成由第二扇形边缘、结合部和第二基线界定的第二扇形结构。附加地，第一扇形边缘的至少一部分，第二扇形边缘的至少一部分和导管内表面的至少一部分可以被相互配置以形成瓣膜隙。进一步，第一窦形结构的至少一部分和导管内表面的一部分可以是不邻接的，由此形成至少部分地由导管内表面的至少一部分和第一窦形结构的至少一部分界定的第一瓣膜窦，并且第二窦形结构的至少一部分和导管内表面的一部分可以是不邻接的，由此形成至少部分地由导管内表面的至少一部分和第二窦形结构的至少一部分界定的第二瓣膜窦。
[0018]在实施方案中，制造心脏瓣膜结构的方法可以包括提供包括壁、内表面以及外表面的柔性导管；提供心脏瓣膜多叶结构；外翻柔性导管；把心脏瓣膜多叶结构附接到内表面；以及复原导管，由此形成在导管内部的多叶瓣膜。心脏瓣膜结构可以包括导管以及心脏瓣膜多叶结构，导管包括导管内表面、导管外表面以及直径。心脏瓣膜多叶结构可以包括第一心脏瓣膜瓣叶以及第二心脏瓣膜瓣叶，第一心脏瓣膜瓣叶具有第一窦形边缘以及第一扇形边缘，第二心脏瓣膜瓣叶包括第二窦形边缘以及第二扇形边缘；其中，第一扇形边缘可以与第二扇形边缘在外部结合点相交，并且第一窦形边缘可以与第二窦形边缘在内部结合点相交，由此形成从外部结合点延伸至内部结合点的结合部。附加地，第一扇形边缘可以与第一窦形边缘在第一外部瓣叶点相交，由此形成从第一外部瓣叶点延伸至结合部的第一基线，第一基线还具有从第一外部瓣叶点测量至结合部的第一宽度。进一步，第二扇形边缘可以与第二窦形边缘在第二外部瓣叶点相交，由此形成从第二外部瓣叶点延伸至结合部的第二基线，第二基线还具有从第二外部瓣叶点测量至结合部的第二宽度。另外，第二基线与第一基线可以本质上是共线的。第一窦形边缘也可以从第一基线延伸并且与第一基线可以不是共同延伸的，由此形成由第一窦形边缘、结合部和第一基线界定的第一窦形结构，并且第二窦形边缘可以从第二基线延伸并且与第二基线可以不是共同延伸的，由此形成由第二窦形边缘、结合部和第二基线界定的第二窦形结构。进一步，第一扇形边缘可以从第一基线延伸并且与第一基线可以不是共同延伸的，由此形成由第一扇形边缘、结合部和第一基线界定的第一扇形结构，并且第二扇形边缘可以从第二基线延伸并且与第二基线可以不是共同延伸的，由此形成由第二扇形边缘、结合部和第二基线界定的第二扇形结构。附加地，第一扇形边缘的至少一部分，第二扇形边缘的至少一部分和导管内表面的至少一部分可以被相互配置以形成瓣膜隙。进一步，第一窦形结构的至少一部分和导管内表面的一部分可以是不邻接的，由此形成至少部分地由导管内表面的至少一部分和第一窦形结构的至少一部分界定的第一瓣膜窦，并且第二窦形结构的至少一部分和导管内表面的一部分可以是不邻接的，由此形成至少部分地由导管内表面的至少一部分和第二窦形结构的至少一部分界定的第二瓣膜窦。
[0019] 在实施方案中，制造心脏瓣膜瓣叶结构的方法包括为瓣叶建模计算程序提供一套瓣叶建模参数，运算心脏瓣膜瓣叶结构的初始模型，该心脏瓣膜瓣叶结构的初始模型具有一个或更多个窦形边缘、一个或更多个窦形结构、一个或更多个窦形基线、一个或更多个扇形边缘、一个或更多个扇形结构以及一个或更多个扇形基线，将心脏瓣膜瓣叶结构初始模型的一个或更多个窦形边缘标绘(mapping)到导管模型的内表面上，将一个或更多个窦形结构分成一个或更多个窦形结构条(beam)，运算每个一个或更多个窦形结构条的一般形状，把每个窦形结构条分割成一个或更多个窦形结构条点元(point-element)，其中，窦形结构条点元的至少一部分对应于沿着一个或更多个窦形结构基线的点，把心脏瓣膜瓣叶结构初始模型的一个或更多个扇形结构基线标绘到对应于沿着一个或更多个窦形结构基线的点的窦形结构条点元上，将一个或更多个扇形结构分成一个或更多个扇形结构条，运算一个或更多个扇形结构条中的每个的一般形状，把每个扇形结构条分割成一个或更多个扇形结构条点元；由扇形结构条点元以及窦形结构条点元生成点元集合，运算点元集合网格表征，平滑(smoothing)点元集合网格表征，由平滑的点元集合网格表征运算固体结构模型，由此形成心脏瓣膜瓣叶模型，为流体流动分析提供流体流动参数以及固体结构模型，运算瓣膜性能成本函数，重复固体模型以及流体流动分析直到瓣膜性能成本函数最小，以及提供一套对应于具有最小瓣膜性能成本函数值的固体模型的心脏瓣膜瓣叶尺寸参数。
[0020]在实施方案中，混合组织工程学的瓣膜化导管包括导管以及至少一个导管缺口、心脏瓣膜多叶结构以及至少一个可生物降解的结构，导管具有导管内表面、导管外表面、直径，至少一个导管缺口具有第一导管缺口边缘以及第二导管缺口边缘，至少一个可生物降解的结构具有附接到第一导管缺口边缘的第一侧以及附接到第二导管缺口边缘的第二侧。心脏瓣膜多叶结构可以包括第一心脏瓣膜瓣叶以及第二心脏瓣膜瓣叶，第一心脏瓣膜瓣叶具有第一窦形边缘以及第一扇形边缘，第二心脏瓣膜瓣叶具有第二窦形边缘以及第二扇形边缘，其，第一扇形边缘可以与第二扇形边缘在外部结合点相交，并且第一窦形边缘可以与第二窦形边缘在内部结合点相交，由此形成从外部结合点延伸至内部结合点的结合部。附加地，第一扇形边缘可以与第一窦形边缘在第一外部瓣叶点相交，由此形成从第一外部瓣叶点延伸至结合部的 第一基线，第一基线还具有从第一外部瓣叶点测量至结合部的第一宽度。进一步，第二扇形边缘可以与第二窦形边缘在第二外部瓣叶点相交，由此形成从第二外部瓣叶点延伸至结合部的第二基线，第二基线还具有从第二外部瓣叶点测量至结合部的第二宽度。另外，第二基线与第一基线可以本质上是共线的。第一窦形边缘也可以从第一基线延伸并且与第一基线可以不是共同延伸的，由此形成由第一窦形边缘、结合部和第一基线界定的第一窦形结构，并且第二窦形边缘可以从第二基线延伸并且与第二基线可以不是共同延伸的，由此形成由第二窦形边缘、结合部和第二基线界定的第二窦形结构。进一步，第一扇形边缘可以从第一基线延伸并且与第一基线可以不是共同延伸的，由此形成由第一扇形边缘、结合部和第一基线界定的第一扇形结构，并且第二扇形边缘可以从第二基线延伸并且与第二基线可以不是共同延伸的，由此形成由第二扇形边缘、结合部和第二基线界定的第二扇形结构。附加地，第一扇形边缘的至少一部分，第二扇形边缘的至少一部分和导管内表面的至少一部分可以被相互配置以形成瓣膜隙。进一步，第一窦形结构的至少一部分和导管内表面的一部分可以是不邻接的，由此形成至少部分地由导管内表面的至少一部分和第一窦形结构的至少一部分界定的第一瓣膜窦，并且第二窦形结构的至少一部分和导管内表面的一部分可以是不邻接的，由此形成至少部分地由导管内表面的至少一部分和第二窦形结构的至少一部分界定的第二瓣膜窦。
[0021]在实施方案中，制作混合组织工程学的瓣膜化导管的方法包括提供心脏瓣膜结构以及提供至少一个可生物降解的结构，心脏瓣膜结构具有导管(导管包括导管壁、导管内表面、导管外表面以及直径)以及心脏瓣膜多叶结构，心脏瓣膜多叶结构形成至少一个通过导管壁的导管缺口，该至少一个导管缺口具有两个导管缺口边缘，至少一个可生物降解的结构具有至少两侧，将可生物降解的结构第一侧附接到第一导管缺口边缘，以及将可生物降解的结构的第二侧附接到第二导管缺口边缘。心脏瓣膜多叶结构可以包括第一心脏瓣膜瓣叶以及第二心脏瓣膜瓣叶，第一心脏瓣膜瓣叶具有第一窦形边缘以及第一扇形边缘，第二心脏瓣膜瓣叶具有第二窦形边缘以及第二扇形边缘，其中，第一扇形边缘可以与第二扇形边缘在外部结合点相交，并且第一窦形边缘可以与第二窦形边缘在内部结合点相交，由此形成从外部结合点延伸至内部结合点的结合部。附加地，第一扇形边缘可以与第一窦形边缘在第一外部瓣叶点相交，由此形成从第一外部瓣叶点延伸至结合部的第一基线，第一基线还具有从第一外部瓣叶点测量至结合部的第一宽度。进一步，第二扇形边缘可以与第二窦形边缘在第二外部瓣叶点相交，由此形成从第二外部瓣叶点延伸至结合部的第二基线，第二基线还具有从第二外部瓣叶点测量至结合部的第二宽度。另外，第二基线与第一基线可以本质上是共线的。第一窦形边缘也可以从第一基线延伸并且与第一基线可以不是共同延伸的，由此形成由第一窦形边缘、结合部和第一基线界定的第一窦形结构，并且第二窦形边缘可以从第二基线延伸并且与第二基线可以不是共同延伸的，由此形成由第二窦形边缘、结合部和第二基线界定的第二窦形结构。进一步，第一扇形边缘可以从第一基线延伸并且与第一基线可以 不是共同延伸的，由此形成由第一扇形边缘、结合部和第一基线界定的第一扇形结构，并且第二扇形边缘可以从第二基线延伸并且与第二基线可以不是共同延伸的，由此形成由第二扇形边缘、结合部和第二基线界定的第二扇形结构。附加地，第一扇形边缘的至少一部分，第二扇形边缘的至少一部分和导管内表面的至少一部分可以被相互配置以形成瓣膜隙。进一步，第一窦形结构的至少一部分和导管内表面的一部分可以是不邻接的，由此形成至少部分地由导管内表面的至少一部分和第一窦形结构的至少一部分界定的第一瓣膜窦，并且第二窦形结构的至少一部分和导管内表面的一部分可以是不邻接的，由此形成至少部分地由导管内表面的至少一部分和第二窦形结构的至少一部分界定的第二瓣膜窦。
[0022]附图简沭
[0023]图1说明在导管内的心脏瓣膜瓣叶结构的实施方案。
[0024]图2说明根据本公开制造心脏瓣膜结构的方法。
[0025]图3A说明根据本公开的具有单一瓣叶的心脏瓣膜瓣叶结构的实施方案，所述单一瓣叶由具有一个组成部分的窦形边缘构成。
[0026]图3B说明根据本公开的具有单一瓣叶的心脏瓣膜瓣叶结构的实施方案，所述单一瓣叶由具有多个组成部分的窦形边缘构成。
[0027]图3C说明根据本公开的具有多个瓣叶结构的心脏瓣膜瓣叶结构的实施方案，所述多个瓣叶结构中的每个由具有一个组成部分的窦形边缘构成。
[0028]图3D说明根据本公开的具有多个瓣叶的心脏瓣膜瓣叶结构的实施方案，所述多个瓣叶中的每个由具有多个组成部分的窦形边缘构成。[0029]图3E说明根据本公开的窦形模板的实施方案。
[0030]图4说明根据本公开的心脏瓣膜结构的实施方案。
[0031]图5说明根据本公开的在心脏瓣膜结构内开启的和闭合的心脏瓣膜瓣叶结构的实施方案。
[0032]图6说明根据本公开在心脏瓣膜结构中形成一个或更多个导管窦的装置。
[0033]图7是根据本公开提供心脏瓣膜瓣叶结构模型的方法的一个实施方案的流程图。
[0034]图8A说明根据本公开描述窦形结构条的心脏瓣膜瓣叶结构模型的实施方案。
[0035]图SB说明根据本公开用于模拟图8A中的心脏瓣膜瓣叶结构模型的窦形模板模型的实施方案。
[0036]图SC说明根据本公开的窦形结构模型的实施方案，其中窦形结构条相对于导管内表面被固定。
[0037]图8D说明根据本公开的点元集合网格表征的实施方案。
[0038]图9说明根据本公开的混合组织工程学心脏瓣膜结构的实施方案。
[0039]详细描沭
[0040]图1说明人工心 脏瓣膜结构100的实施方案，在非限制性的实施例中，人工心脏瓣膜结构100可以用作随着Norwood手术连接右心室到肺动脉的分流器，Norwood手术经常在左心发育不全综合症的治疗中进行。在一个非限制性的实施例中，人工心脏瓣膜结构100可以是被注明为用于儿童患者右心室流出道(RVOT)的矫正或者重建。这种重建可以是被注明为用于先天心脏机能失调(比如法洛四联症、动脉干、右旋性大动脉转位、室间隔完整型肺动脉闭锁或者主动脉瓣疾病)。这种人工心脏瓣膜结构100也可以是被注明为用于已经变得功能失调或者功能不足的之前移植的同种移植物或者瓣膜化导管的更换。另外，人工心脏瓣膜结构100可以在治疗更宽范围的心脏机能失调包括心脏的其他区域有应用。
[0041]在一个实施方案中，人工心脏瓣膜结构100可以包括含有心脏瓣膜瓣叶结构130的一般地管状柔性导管110。在一个实施方案中，心脏瓣膜瓣叶结构130可以是心脏瓣膜单叶结构。在另一个实施方案中，心脏瓣膜瓣叶结构130可以是心脏瓣膜多叶结构。导管110可以以具有带导管内表面120、导管外表面以及直径的壁为特性。在一个非限制性的实施例中，导管110可以具有小于或者约12_的尺寸。在另一个非限制性的实施例中，导管110可以具有大于约12mm的尺寸。在非限制性的实施例中，心脏瓣膜瓣叶结构130可以包括至少一个一般地三角形状的扇形结构150，并且可以沿着较小的弯曲定位，所述较小的弯曲沿着导管110的内表面120。在一个非限制性的实施例中，心脏瓣膜瓣叶结构可以具有沿着一个或更多个窦形结构的延伸，比如“翼”，以允许连接到导管内表面的附加手段的放置。心脏瓣膜瓣叶结构130可以具有一个或更多个固定到导管110的内表面120的窦形边缘140，以及一个或更多个相关于导管110的内表面120的能够呈现开启或者闭合位置的扇形结构150。在另一个非限制性的实施例中，所述一个或更多个窦形边缘140可以具有扇形形状。
[0042]在一个实施方案中，导管110和/或心脏瓣膜瓣叶结构130可以由生物相容的并且血液相容的聚合物制作。在一个非限制性的实施方案中，聚合物可以是含氟聚合物。这样的生物相容的并且血液相容的聚合物的非限制性的实施例可以包括:聚四氟乙烯、膨体聚四氟乙烯(expanded polytetrafIuoroethelyne)、聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚二甲硅氧烷、聚氨酯和/或那些材料的组合。在另一个实施方案中，导管110和/或心脏瓣膜瓣叶结构130可以由覆有至少一层生物活性覆层的聚合物制成。在再另一个实施方案中，导管110和/或心脏瓣膜瓣叶结构130可以被表面改造成包括生物活性材料。在一个非限制性的实施方案中，生物活性覆层可以是抗凝血剂覆层或者促进生物相容性的表面处理。抗凝血剂覆层的非限制性的实施例可以包括:香豆素(coumarin)、肝素、肝素衍生物、Xa因子抑制剂、直接的凝血酶抑制剂、裂纤酶、烧结多孔钛微球和/或那些材料的组合。
[0043]可以制造心脏瓣膜瓣叶结构130的材料可以具有约0.05mm到约0.2mm的厚度。在一个非限制性的实施方案中，心脏瓣膜瓣叶结构130可以用手或者手持工具从材料上切下。在一个实施方案中，心脏瓣膜瓣叶结构130可以用激光切割器切下。在一个实施方案中，心脏瓣膜瓣叶结构130可以用3D打印机和/或类似的聚合物注入装置生产。在一个非限制性的实施例中，导管110可以具有约0.5mm到约Imm的厚度。在另一个非限制性的实施例中，导管110也可以具有约8mm到约24_的直径。
[0044]心脏瓣膜瓣叶结构130的窦形边缘140可以附接到导管110内表面120上。在一个非限制性的实施例中，窦形边缘140可以通过缝合附接。在另一个非限制性的实施例中，窦形边缘140可以通过比如激光熔接、化学熔接、胶合和/或缝合的黏合方法附接。
[0045]图2图示说明用于制造人工心脏瓣膜结构的方法200的实施方案。柔性导管可以被提供210，所述柔性导管包括具有内表面212以及外表面215的壁。导管可以随之被外翻220，由此提供到内表面212的路径。可以提供一个或更多个心脏瓣膜瓣叶结构235，所述一个或更多个心脏瓣膜瓣叶结构235可以被附接230到暴露的内表面212上。如图1图示说明，在一个非限制性的实施方案中，心脏瓣膜瓣叶结构可以包括一个心脏瓣膜单叶结构。如图2图示说明，可替换地，多个心脏瓣膜单叶结构235可以被单独地附接到导管的暴露的内表面212上。在另 一个可替换的实施方案中，心脏瓣膜多叶结构可以被这样附接。
[0046]没有限定，如上面公开的，一个或更多个心脏瓣膜瓣叶结构235可以通过缝合、化学熔接、热熔接或者胶合被附接到导管内表面212。在一个非限制性的实施方案中，心脏瓣膜多叶结构可以通过应用心脏瓣膜瓣叶结构模板(具有与最终心脏瓣膜瓣叶结构本质上一样的测量尺寸)提供给材料。可以在材料上制作一个或更多个标志以本质上依照心脏瓣膜瓣叶结构模板。至少部分地基于材料上制作的标记，用户可以使用手段从材料切割或提取心脏瓣膜瓣叶结构。
[0047]在一个实施方案中，一个或更多个心脏瓣膜瓣叶结构235在心脏瓣膜瓣叶结构附接到内表面之前可以通过肉眼靠内表面212安置。在可替换的实施方案中，可以提供窦形模板。制造者可以使用窦形模板作为样板用于标记内表面212，由此提供一个或更多个心脏瓣膜瓣叶结构235的适当的放置和对齐。在导管内表面212上的标志可以是与窦形模板基本上一样的。一个或更多个心脏瓣膜瓣叶结构235的一个或更多个窦形边缘可以随之沿着标志在内表面上212上的形状被附接到导管。
[0048]在一个实施方案中，窦形模板可以具有与一个或更多个心脏瓣膜瓣叶结构235相同的形状、尺寸和/或尺度。在可替换的实施方案中，窦形模板可以具有与所述一个或更多个心脏瓣膜瓣叶结构235的形状、尺寸和/或尺度不同的形状、尺寸和/或尺度。尽管图2图示说明附接一个或更多个心脏瓣膜单叶结构到导管内表面212，可以领会到，其他的更复杂的心脏瓣膜瓣叶结构可以类似地被附接。
[0049]一旦所述一个或更多个心脏瓣膜瓣叶结构235已经被附接到导管内表面212上，导管可以被外翻240。最终心脏瓣膜结构可以因此形成250为具有在导管内部的所述一个或更多个心脏瓣膜瓣叶结构255，并且导管的外表面215被配置在导管外部。
[0050]如图1图示说明的心脏瓣膜瓣叶结构可以包括若干组成部分。图3A和图3B图示说明心脏瓣膜单叶结构350的两个实施方案。心脏瓣膜瓣叶结构可以包括窦形边缘355以及扇形边缘360，窦形边缘355和扇形边缘360可以在一个或更多个外部瓣叶点365a、b相交。在一个实施方案中，基线335可以定义为本质上衔接外部瓣叶点365a、b的线。在一个实施方案中，基线335可以因此把心脏瓣膜瓣叶结构350分成两部分:扇形结构(至少由扇形边缘360和基线335界定的)以及窦形结构(至少由窦形边缘355和基线335界定的)。
[0051]几个度量对象可以应用到心脏瓣膜瓣叶结构350。例如，扇形结构可以具有从扇形边缘360上的最大点370 (距基线335最远)测量至基线的扇形结构高度340。可以领会到与其各自的基线335共同延伸的扇形边缘360实际上可以不具有扇形结构高度340。因而，具有扇形结构的心脏瓣膜瓣叶结构的实施方案可以具有至少部分不与基线335共同延伸的扇形边缘360。窦形结构也可以具有从窦形边缘355上的最大点375 (距基线335最远)测量至基线的高度320。还可以领会到，与其各自的基线335共同延伸的窦形边缘355实际上可以不具有高度320。因而，具有窦形结构的心脏瓣膜瓣叶结构的实施方案可以具有至少部分不与基线335共同延伸的窦形边缘355。基线335也可以具有在外部瓣叶点365a、b之间测量的宽度。
[0052]可以领会到，窦形边缘355和/或扇形边缘360的任一个或两个可以由多个组成部分构成。例如，如图3B图示说明，窦形边缘355可以由几个组成部分355a-f构成。在一些非限制性的实施例中，组成部分可以本质上是直线，比如355a、、d、f。在一些其他非限制性的实施例中，窦形边缘组成部分可以具有更复杂的形状，比如图3B中的“翼”355b和355e。还可以领会到，窦形边缘375的最大点可以出现在两个窦形边缘组成部分的相交点(例如，355c和355d的相交点)，所述相交点可以方便地称作“窦交点”。
[0053]可以领会到，心脏瓣膜瓣叶结构可以由若干瓣叶构成。图3C图示说明一个由两个心脏瓣膜瓣叶350a、b构成的心脏瓣膜多叶结构的非限制性的实施例。图3C中的很多组成部分可以在图3A和图3B中发现。因此，可以有两个窦形边缘(375a、b)、两个扇形边缘(360a、b)、两个扇形最大点(370a、b)(每个扇形最大点定义扇形高度(340a、b))以及两个窦形最大点(375a、b)(每个窦形最大点定义高度(320a、b))。
[0054] 另外，两个瓣叶(350a、b)可以在它们各自的边缘衔接。因此，两个扇形边缘(360a、b)可以在点390相交，点390可以称作外部结合点；并且两个窦形边缘(355a、b)可以在点395相交，点395可以称作内部结合点。结合部330可以因此被定义为实际上至少被内部结合点395和外部结合点390界定的结构。结合部330可以以结合部长度为特性。图3C图示说明的两叶心脏瓣膜结构的实施方案可以视为具有两条基线(335a、b)，一条基线关联每个基线各自的瓣叶(350a、b)。每条基线(335a、b)可以以从外部瓣叶点(365a、b)测量至结合部330的宽度为特性。两条基线335a、b也可以本质上是共线的。如上面公开的，关于图3A中图示说明的实施方案，扇形结构可以是瓣叶350至少由扇形边缘360和基线335界定的那部分。可以领会到，除了各自的扇形边缘(360a、b)和基线(335a、b)以外，在两叶心脏瓣膜结构中的任一个或两个心脏瓣膜瓣叶350a、350b的扇形结构也可以至少由部分结合部330界定。类似地，可以领会到，除了各自的窦形边缘(375a、b)和基线(335a、335b)以外，在两叶心脏瓣膜结构中任一或两个心脏瓣膜瓣叶350a、b的窦形结构可以至少由部分结合部330界定。
[0055]也可以领会到，心脏瓣膜多叶结构可以不必要包括关于图3C上面公开的所有特征。在一个非限制性可替换的实施方案中，心脏瓣膜多叶结构可以具有本质上缺少长度的结合部330。在这样的实施方案中，内部结合点395与外部结合点390可以本质上是共同延伸的。
[0056]可以理解，参考图2图示说明的方法，一个或更多个心脏瓣膜瓣叶350a、b的一个或更多个窦形边缘355a、b可以充当至少部分的在心脏瓣膜瓣叶和导管内表面之间的附属物的点。也可以领会到，至少部分结合部330也可以被附接到导管内表面。
[0057]尽管图3A-C图示说明由一个或两个瓣叶构成的心脏瓣膜瓣叶结构的实施方案，能理解心脏瓣膜瓣叶结构可以由任何数目的瓣叶构成。例如，也可以考虑心脏瓣膜三叶或四叶结构。从图3C图示说明的心脏瓣膜瓣叶结构延伸开，心脏瓣膜三叶结构可以包括三个瓣叶，每个瓣叶具有一个或更多个窦形边缘、窦形结构、扇形边缘、扇形结构、基线、高度以及扇形结构高度。在一个实施方案中，这样的三叶结构可以包括两个结合部:一个结合部在第一个瓣叶和第二个瓣叶之间，而第二个结合部在第二个瓣叶和第三个瓣叶之间。每个结合部可以具有结合部长度。对等于390和395的外部结合点和内部结合点，也可以各自在每对邻接的瓣叶之间定义。
[0058]还可以领会到，描述多叶心脏瓣膜瓣叶结构的每个瓣叶的对等的测量参数可以不同。在一个非限制性的实施方案中，一个瓣叶可以具有可以与任一个或更多个构成多叶心脏瓣膜瓣叶结构的其他瓣叶不同的高度。在另一非限制性的实施方案中，一个瓣叶可以具有与一个或更多个其他瓣叶的窦形边缘周边长度不同的周边长度的窦形边缘。在还另一非限制性的实施方案中 ，一个瓣叶的窦形边缘形状可以与一个或更多个其他瓣叶的窦形边缘形状不同。在再另一非限制性的实施例中，一个瓣叶的扇形结构形状可以与一个或更多个其他瓣叶的扇形结构形状不同。
[0059]可替换地，一些瓣叶可以具有对等的测量参数，对等的测量参数具有约一样的测量参数值。因此，在一个非限制性的实施例中，在多叶心脏瓣膜瓣叶结构中的一些或全部瓣叶可以具有有约同样的宽度的基线。在另一个非限制性的实施例中，在多叶心脏瓣膜瓣叶结构中的一些或全部瓣叶可以具有有约一样长的高度。
[0060]图3D图示说明心脏瓣膜多叶结构300的另一个实施方案。心脏瓣膜多叶结构300可以包括一对心脏瓣膜瓣叶，每个具有本质上三角形的窦形结构302a和302b。每个瓣叶的窦形边缘可以由两个或更多个组成部分的组合构成，作为非限制性的实施例，组成部分包括外边缘组成部分(305a、b)和各自的内边缘组成部分(310a、b)。另外，每个心脏瓣膜瓣叶可以具有扇形结构315a和315b。扇形边缘的一个端部可以与其各自的外边缘组成部分的端部305a、b相交，形成外部瓣叶点365a、b。另外，一个瓣叶的扇形边缘可以与第二个瓣叶的扇形边缘在外部结合点390相交。此外，一个瓣叶的窦形边缘可以与第二个瓣叶的窦形边缘在内部结合点395相交。关于图3D图示说明的实施方案，在第一内边缘组成部分310a和第二内边缘组成部分310b的交点可以发现内部结合点395。如关于图3C上面公开的，结合部330可以定义为至少由外部结合点390和内部结合点395界定的部分。
[0061]关于图3C上面公开的，每个瓣叶可以具有基线335a、b，所述基线具有在各自基线外部瓣叶点365a、b和结合部330之间测量的宽度。进一步,每个内边缘组成部分310a和310b与每个外边缘组成部分305a和305b可以以长度为特性。每个瓣叶也可以具有本质上定位于内边缘组成部分(310a、b)和各自的外边缘组成部分(305a、b)之间的交点的窦交点(375a、b)。附加地，每个窦形结构可以以具有从各自的基部(335a、b)测量至各自窦交点(375a、b)的高度320a和320b为特性。可以领会到，每个瓣叶的窦交点(375a、b)也可以是各自的窦形边缘上的最大点，所述最大点距各自基线(335a、b)最远。
[0062]可以领会到，关联一个心脏瓣膜瓣叶的测量参数可以独立于另一个。因此，瓣叶内边缘组成部分310a的长度可以与内边缘组成部分310b的长度不同；外边缘组成部分305a的长度可以与外边缘组成部分305b的长度不同；高度320a可以与高度320b不同；基线335a的宽度可以与基线335b的宽度不同；并且扇形结构高度340a可以与扇形结构高度340b不同。可替换地，在一个非限制性的实施方案中，内边缘组成部分310a的长度可以与内边缘组成部分310b的长度基本上一样。在另一非限制性的实施方案中，外边缘组成部分305a的长度可以与外边缘组成部分305b的长度基本上一样。在另一非限制性的实施方案中，高度320a可以与高度320b基本上一样。在还另一非限制性的实施方案中，基线335a的宽度可以与基线335b的宽度基本上一样。在再另一非限制性的实施方案中，扇形结构高度340a可以与扇形结构高度340b基本上一样。
[0063]关联心脏瓣膜瓣叶结构的测量参数可以相对于彼此度量。在一个非限制性的实施例中，一个瓣叶的高度(比如320a (或320b))和那个瓣叶的基线(比如335a (或335b，各自地))宽度之间的比率，可以是约0.41到约0.77。在另一个非限制性的实施例中，一个瓣叶的内边缘组成部分(比如310a (或310b))长度和那个瓣叶的基线(比如335a (或335b，各自地))宽度之间的比率，可以是约0.44到约0.77。在再另一个非限制性的实施例中，结合部330的长度与一个瓣叶的基部(比如335a (或335b))的宽度之间的比率，可以是约0.18到约0.38。另外，关联心脏瓣膜瓣叶结构的测量参数可以相对于关联导管(心脏瓣膜瓣叶结构可以附接到导管)的测 量参数度量。在一个非限制性的实施例中，瓣叶的基线(比如335a或335b)宽度和导管直径之间的比率，可以是约0.054到约0.17。
[0064]虽然如图3D图示说明的心脏瓣膜瓣叶的窦形结构302a、b可以是一般地三角形状，可以领会到，窦形结构也可以包含可替换的形状。因此，窦形结构302a、b的实施方案可以包括，没有限定，一般四边形状、任何闭合的多边形状、弯曲形状、椭圆形状或其他可以提供窦形边缘的几何形状，窦形边缘具有一个或更多个可以附接到导管内表面的组成部分。
[0065]每个扇形结构315a和315b可以具有任何种类的带角的、直线的或弯曲的扇形边缘。在一个非限制性的实施例中，每个扇形结构315a和315b具有小叶边缘，每个小叶扇形结构以从每个扇形边缘的最大点测量至其各自基部335a和335b的扇形结构高度340a和340b为特性。在一个非限制性的实施方案中，扇形结构315a或315b可以是本质上双侧对称的。在另一个实施方案中，扇形结构315a或315b可以是不对称的并且具有小叶边缘，所述小叶边缘由邻近其各自的心脏瓣膜瓣叶(350a或350b)的窦形边缘的外边缘组成部分(比如305a或305b)的陡峭部分以及邻近外部结合点390的浅缓部分构成。在另一个实施方案中，一个瓣叶的扇形结构315a与扇形结构315b可以是相对于结合部本质上镜像对称的。在另一个实施方案中，扇形结构315a与扇形结构315b可以是本质上相同的。在还另一个实施方案中，扇形结构315a可以与扇形结构315b在边缘形状、边缘周边长度、扇形结构面积或其他测量参数上不同。
[0066]扇形结构315a和315b的尺度可以相对于心脏瓣膜多叶结构的其他尺度来调节。在一个非限制性的实施例中，一个瓣膜瓣叶的扇形结构(比如340a(或340b))高度和那个瓣叶的基线(比如335a (或335b，各自地))宽度之间的比率，可以是约0.07到约0.14。虽然，如上面公开的扇形结构，可以包括配置朝向心脏瓣膜多叶结构的外边缘组成部分(305a、305b)的非对称的单一小叶，可以领会到，这样的结构可以是扇形结构的非限制性的实施方案。可替换的扇形结构可以包括一个或更多个小叶、角和/或其他几何结构。附加特征可以包括这样的小叶的、带角的或直线的扇形结构对称的或非对称的分布，扇形结构可以沿着沿基线的任一个或更多个部分出现。 [0067]如上面关于图2公开的，通过使用具有与窦形模板本质上类似的形状的内表面上的标记，心脏瓣膜瓣叶结构可以被安置在外翻导管的内表面212上。图3E图不说明可以与图3D图示说明的心脏瓣膜多叶结构300连同使用的窦形模板300 '的实施方案。在一个实施方案中，窦形模板300丨可以具有两个联合的本质上三角形的部分(具有共同延伸的基部)的形状，所述形状类似于图3D图示说明的联合窦形结构302a、b。在实施方案中，窦形模板300'可以缺少一个或更多个扇形结构。在可替换的实施方案中，窦形模板300 '可以包括一个或更多个扇形结构或扇形结构的部分。在一个非限制性的实施例中，对每个窦形结构(302a和302b)，窦形模板300 ’可以包括:窦形模板外边缘组成部分(305a ’和305b')、窦形模板内边缘组成部分(310a '和310b ')以及窦形模板基线(335a '和335b')。窦形模板内边缘组成部分310a'和310b '，可以本质上相交于窦形模板共线的基部(335a,和3351^ )。可替换地，窦形模板内边缘组成部分310a ^和3101^可以在远离共线的窦形模板基线335a ^和3351^的某点相交，由此形成窦形模板结合部330-。每个窦形模板外边缘组成部分(305a ^和3051^ )和内边缘组成部分(310a ^和3101^ )可以以各自长度为特性。进一步，每个窦形模板可以以一个或更多个高度(320a '和320b')为特性。附加地，每个窦形模板基线(335a '和335b')可以以各自宽度为特性。窦形模板结合部330'也可以以窦形模板结合部长度为特性。
[0068]可以领会到，关联窦形模板300丨的测量参数可以与关联心脏瓣膜瓣叶结构300的各自对等的测量参数大致一样或不同。可以理解，“各自对等的测量参数”可以指心脏瓣膜瓣叶结构300和窦形模板300 '的对等组成部分的测量。因此，心脏瓣膜瓣叶结构外边缘组成部分305b (或305a)可以是与窦形模板外边缘组成部分305b ’ (或305a ^，各自地)对等的组成部分。心脏瓣膜瓣叶结构内边缘组成部分310b (或310a)可以是与窦形模板内边缘组成部分3101^ (或310a ^，各自地)对等的组成部分。心脏瓣膜瓣叶结构高度320b (或320a)可以是与窦形模板高度3201^ (或320a ^，各自地)对等的组成部分。心脏瓣膜瓣叶结构基线335b (或335a)可以是与窦形模板基线335b丨(或335a丨，各自地)对等的组成部分。心脏瓣膜瓣叶结构结合部330可以是与窦形模板结合部330 '对等的组成部分。
[0069]尽管图3E图示说明窦形模板300 ’具有两个窦形结构302a ’和302b ’，可以领会到，窦形模板可以由任何数目的窦形结构构成。可以领会到，窦形模板300 '的窦形结构302a丨和302b丨的数目对应于与窦形模板300丨一起使用的心脏瓣膜瓣叶结构300的心脏瓣膜瓣叶350a、350b的数目。由单一瓣叶或多个瓣叶(例如三个瓣叶)构成的心脏瓣膜瓣叶结构300可以具有由同样数目的窦形结构构成的对等的窦形模板300 '。因此，具有单一瓣叶的心脏瓣膜瓣叶结构300可以具有具有单一窦形结构的对等的窦形模板300丨，而当心脏瓣膜瓣叶结构具有三个瓣叶(作为非限制性的实施例)时，它可以具有具有三个窦形结构的对等的窦形模板。
[0070]一旦心脏瓣膜多叶结构被适当地安置在外翻导管的内表面上，心脏瓣膜多叶结构可以附接到图2上面公开的导管230。在一个非限制性的实施方案中，心脏瓣膜多叶结构可以沿着窦形边缘的至少一部分附接到导管。在图3D图示说明的实施方案中，窦形边缘的一部分可以包括沿着各自瓣叶的外边缘组成部分305a (或305b)和内边缘组成部分310a(或310b)的组合的任何部分或几部分。在另一个实施方案中，心脏瓣膜多叶结构也可以至少沿着结合部330的一部分附接到内表面。一旦心脏瓣膜多叶结构已经适当地附接到导管内表面，就可以反转导管(图2、240)。
[0071]如上面公开的，任何一个或多个关联窦形模板300丨的测量参数，可以与心脏瓣膜多叶结构300的各自对等的测量参数大致一样或不同。在一个非限制性的实施方案中，关联心脏瓣膜多叶结构300的测量参数与关联窦形模板300丨的测量参数可以大致一样。对于这样的实施方案，可以领会到，窦形结构302a和302b可以紧靠导管内表面摆放，并且有效地接触导管内表面。
[0072]在另一个非限制性的实施方案中，一个或更多个关联心脏瓣膜单叶或多叶结构300的测量参数可以比关联窦形模板300 '的各自对等的测量参数大。作为一个非限制性的实施例，心脏瓣膜多叶结构的内边缘组成部分(例如310a)可以具有约8.1mm的长度，同时窦形模板对等的内边缘组成部分(例如310a ')的长度可以为约7.7_。对于这样的实施方案，可以领会到，窦形结构302a和302b的至少一部分与导管内表面可以是不邻接的。因此，窦形结构302a 和302b的某一部分可以不附属于导管内表面并且与导管内表面没有或有最少的接触；然而，窦形结构的一些其他部分可以直接附属于导管内表面并且与导管内表面有有效的接触。窦形结构302a和302b的部分(可以直接附属于导管内表面并且与导管内表面有接触)可以包括窦形边缘的至少一些部分。当心脏瓣膜多叶结构附接到导管内表面时，窦形结构302a和302b的至少一些部分可以远离导管内表面皱起。这种皱起效果可以由此产生由窦形结构(302a或302b)的至少一些部分和导管内表面的至少一部分界定的瓣膜窦。依赖于扇形结构315a、315b相对于导管内表面的方向，瓣膜窦也可以部分地由扇形结构315a、315b的至少一部分和/或基线335a、335b界定。
[0073]图4图示说明心脏瓣膜结构开启440构造和闭合450构造的内部下游视图。在开启构造440中，血液可以经心脏瓣膜多叶结构流动，迫使扇形结构415a和415b朝向导管的内表面。在闭合构造450中，扇形结构415a'和415b '可以形成闭合以阻止液体逆流。在一些非限制性的实施例中，扇形结构415a'和415b'的小叶可以是邻近的、并列的和/或全部或部分重合的。在某些非限制性的实施例中，所述闭合可以是平面的、凹面的和/或凸面的，或者形成另外方式的非平面的表面。
[0074]闭合构造450还说明缝合或其他附接心脏瓣膜多叶结构到导管内表面的手段的相对位置。尤其是，两叶结构的内边缘组成部分可以如410指示的附接，同时两叶结构的外边缘组成部分可以如405a和405b指示的附接。在一个实施方案中，心脏瓣膜多叶结构和导管内表面的至少一部分可以配置形成由导管内表面的至少一部分和每个扇形结构的扇形边缘的一部分界定的小的隙460。对于图4中的心脏瓣膜多叶结构对应于图3D中的心脏瓣膜多叶结构300的实施方案，隙460可以由扇形结构315a、b的陡峭边缘和导管内表面界定。可以理解，可替换的心脏瓣膜多叶结构可以包括具有扇形边缘(带有相对于图3D上面公开的那些不同的形状)的扇形结构。然而，当在闭合构造450时，至少每个这种扇形结构的扇形边缘的某一部分，也可以和导管内表面形成隙460。
[0075]尽管图4图示说明具有两个瓣叶的心脏瓣膜结构，可以领会到，心脏瓣膜结构可以包括任何数目的瓣叶。因此，心脏瓣膜结构可以包含如图1图示说明的单一瓣叶。可替换地，心脏瓣膜结构可以包含由更多个瓣叶中的三个构成的心脏瓣膜瓣叶结构。在非限制性的实施例中，心脏瓣膜结构可以具有三个瓣叶，第三个瓣叶被安置覆盖隙460，从而本质上阻止经心脏瓣膜结构的回流流动。
[0076]图5图示说明心脏瓣膜结构的另一个实施方案。顶视图500介绍心脏瓣膜多叶结构(闭合构造的显示)稍下游部分的心脏瓣膜结构的局部剖视图。心脏瓣膜结构的上游端部502可以被安置在患者的血管或心脏结构中以接收流到心脏瓣膜结构的血液。心脏瓣膜结构的闭合可以由心脏瓣膜多叶结构的两个扇形结构515a和515b形成。所述闭合对血液流动可以不是完全闭合。在一个实施方案中，小的隙560可以由扇形结构515a和/或515b的扇形边缘的至少一些部分和导管内表面形成。在一个非限制性的实施例中，隙560可以包括导管内表面周长的约15%。
[0077]也可以存在附加的结构。在一个实施方案中，也可以存在一个或多个导管窦结构575a和575b。导管窦结构575a和575b可以通过导管壁的变形形成,并且可以被放置在心脏瓣膜多叶结构的下游。导管窦结构575a和575b相对与导管内表面可以是一般地凹面的。在一个非限制性的实施例中，导管窦结构575a和575b可以是一般地球形凹面的。在另一个非限制性的实施例中，导管窦结构575a和575b可以是一般地立方形凹面的。可以理解，导管窦结构575a和575b的轮廓和横截面可以具有任何几何结构，只要导管窦结构维持相对于导管内表面的凹面。
[0078]视图540代表在开启构造的心脏瓣膜结构的实施方案，而550代表在闭合构造的心脏瓣膜结构的实施方案。在开启构造540中，扇形结构515a ’和515b ’可以配置在延伸的下游点位置。也可以观察到每个导管窦结构575a ^和5751^的内部凹面。在一个实施方案中，扇形结构515a '和515b '在开启构造540的同时也可以延伸到导管窦结构575a ;和5751^的至少一部分中。在闭合构造550中，心脏瓣膜多叶结构的每个扇形结构(例如515a”)可以配置在中立位置。在中立位置，两个扇形结构可以相对于彼此配置从而形成几乎完全的闭合。在闭合构造550中，小的隙560 '可以从扇形边缘(例如，每个扇形结构的陡峭边缘)的至少一部分和导管内表面的配置发展而来。
[0079]虽然图5图示说明两叶心脏瓣膜结构的实施方案，可以领会到，心脏瓣膜结构可以包括附加的心脏瓣膜瓣叶。在一个非限制性的实施例中，也可以考虑三叶心脏瓣膜结构。这样的心脏瓣膜结构可以包含由三个扇形结构的并列、邻近和/或重叠形成的闭合。三个扇形结构的一些部分沿着导管内表面的相互配置可以造成类似于560 /的隙结构。可替换地，可以配置三个扇形结构以至于没有隙被有效地形成。
[0080] 根据任何适合于变形导管壁材料的方法，可以从导管壁形成一个或更多个导管窦结构575a和575b。图6图示说明导管窦制造装置610a和610b的非限制性的实施例，所述导管窦制造装置610a和610b可以用来形成这样的导管窦结构。导管壁变形方法的实施例可以包括，没有限定，一种或多种机械地变形(比如拉伸或机械地形成)、热形成和/或真空形成。在一个实施例中，导管窦结构的几何结构可以通过具有可以具有要求的导管窦几何形状的穹状件650的导管窦制造装置610a生成。导管窦制造装置610a通过应用压力和/或热可以从导管内侧变形导管材料。附加地，可以通过半圆柱形的机械稳定器625或圆柱形的稳定器620a、b (具有定位于导管内侧和外侧的组成部分)，保存导管远离穹状件部分650的部分。在一个实施方案中，稳定器625可以含有开口，以允许穹状件650和变形的导管壁材料移动，同时阻止导管壁远离导管窦结构移动。在一个实施方案中，借助于附属到导管窦制造装置610a和610b,可以手工对齐内部稳定器620b和外部稳定器620a。在另一个非限制性的实施方案中，导管窦制造装置610a和610b可以包括磁铁以帮助稳定导管壁材料。导管窦制造装置610a和610b非限制性的实施例，可以具有通过势能(比如弹簧)或磁铁/电磁铁手工制动的穹状件650。在另一个非限制性的实施例中，穹状件650可以由导热材料构成，并且通过穹状件自身含有的电加热装置640加热。
[0081]关联心脏瓣膜多叶结构的形状和/或测量参数，可以由医护人员基于他或她的经验和/或专业知识决定。在可替换的实施方案中，至少部分地基于运算包括，没有限定，数学模型和/或优化方法，来决定关联心脏瓣膜多叶结构的形状和/或测量参数。在一个非限制性的实施方案中，可以为个体患者制作定制的心脏瓣膜瓣叶结构。在另一个非限制性的实施方案中，可以制造被若干患者使用的“标准的”心脏瓣膜瓣叶结构，作为病理治疗，所述若干患者可能不需要完全定制的心脏瓣膜结构。
[0082]在一个实施方案中，建模和/优化运算可以用来减少经心脏瓣膜结构的舒张回流，以及提高有效瓣口面积及全部心脏瓣膜结构功能。在一个非限制性的实施方案中，至少基于几何参数和固体力学原理，心脏瓣膜瓣叶结构建模程序可以预测地产生一个或更多个心脏瓣膜瓣叶结构模 型。在另一个非限制性的实施方案中，可以按照一种或更多种流体流动分析方法，分析一个或更多个固体心脏瓣膜瓣叶结构模型。这种流体流动分析方法的非限制性的实施例可以包括流体结构相互作用(FSI)和计算流体动力学(CFD)模拟。在一个非限制性的实施方案中，产生心脏瓣膜瓣叶结构模型的迭代优化方法可以包括:(1)基于一套包括一个或多个几何参数的参数运算心脏瓣膜瓣叶结构模型；(2)至少部分地基于一个或更多个流体流动分析方法分析心脏瓣膜瓣叶结构的性能；(3)通过一个或更多个流体流动分析模型运算出的数据运算性能成本函数；以及(4)在某种程度上改变一个或更多个心脏瓣膜瓣叶结构建模参数以最小化瓣膜性能成本函数值。
[0083]用于运算心脏瓣膜瓣叶结构的形状和/或尺度的数学建模和/或优化运算可以包括，没有限定，计算流体动力学(CFD )、固体力学建模、流体结构相互作用(FSI)建模和血液流动优化算法。基于CFD模型的运算显示基于心脏瓣膜结构的导管组成部分的凹面的血液流动速度的区别。例如，血液流动模型可以指示:与具有大的凹面半径的导管里的血液流动相反，沿着具有小的凹面半径的导管轴的流动更大。例如，CFD模型可以提供数据以表明弯曲导管在导管底部不应该具有心脏瓣膜瓣叶结构，因为心脏瓣膜瓣叶结构下方的瓣叶可能被卡在闭合相，由此导致血栓。
[0084]数学运算和/或优化运算可以通过例如一个或更多个计算装置的手段执行。这种计算装置可以包括，没有限定，以下的一个或更多个:中央处理器、数值加速器、静态和/或动态存储器、数据储存装置、数据输入装置、数据输出装置、通信接口和视觉显示器。虽然单一计算装置可以用于这样的运算，也可以使用多个计算装置，例如在共享网络或云端设置中。可以领会到，一个或更多个计算装置可以独立运转或一起运转。另外，一个或更多个用户和一个或更多个计算装置之间的交流可以发生在一个或更多个输入接口装置上，包括，没有限定，键盘、鼠标、轨迹球、触针、语音识别系统和/或触摸板显示器。另外，通过一个或更多个输出接口设备，一个或更多个计算装置向一个或更多个用户提供输出信息，所述一个或更多个输出接口设备包括，没有限定，视觉显示器、打印机和/或音频接口。计算装置之间的数据交流可以发生在一个或更多个计算系统交流接口，包括但不限于:串行接口、并行接口、以太网接口、无线接口和/或光纤接口。计算装置之间或计算装置和用户之间的附加交流可以在一个或更多个计算系统通信协议上实现，所述一个或更多个计算系统通信协议包括但不限于:个体域网(比如蓝牙)、局域网、广域网和/或卫星网络。
[0085]图7是图示说明设计心脏瓣膜瓣叶结构方法的实施方案的流程图。
[0086]最初，可以提供瓣叶建模参数给所心脏瓣膜瓣叶结构模型700。瓣叶建模参数的非限制性的实施例可以包括窦形边缘形状、窦形边缘周边长度、扇形边缘形状、扇形边缘周边长度、高度、扇形结构高度、基线宽度、结合部长度、心脏瓣膜瓣叶结构材料的弹性系数、横跨心脏瓣膜瓣叶结构的压力以及经心脏瓣膜瓣叶结构的流体流动速率中的一个或更多个。瓣叶结构建模计算可以随之生成初始的二维瓣叶形状。
[0087]提供给这种瓣叶结构建模计算和优化运算的数据，例如，可以被这种模型和优化运算用来运算患者心脏瓣膜瓣叶结构和/或它们相关的窦形模板特定的形状和尺度。在一个实施方案中，建模和/或优化计算程序使用的数据可以包括，没有限定，接受心脏瓣膜瓣叶结构(作为定制装置)的特定患者的至少某些生理学和/或解剖学的数据。在另一个实施方案中，在心脏瓣膜瓣叶结构的建模运算中，若干个体的生理学和/或解剖学的数据可以用作汇总的原始数据 或作为统计分析数据(例如平均值、方差值和/或标准偏差)。在实施方案中，数据可以从与患者有至少一个共同特性的个体得来，所述特性包括，没有限定，年龄、性别、高度、重量、血压和发病程度(如果有的话)。
[0088]心脏瓣膜瓣叶结构初始模型的窦形边缘和窦形结构可以随之被标绘到导管模型705的内表面上。可以用窦形模板模型来标绘心脏瓣膜瓣叶结构初始模型的窦形边缘到导管模型的内表面上。构成窦形边缘的点可以充当附属到导管模型的内表面的点；为了方便，这种附属物可以被称为“固定(pined)”附属物。出于在导管内建模心脏瓣膜瓣叶结构的目的，窦形边缘在窦形边缘点上的柔性会造成从所述固定附属物向所述窦形结构的可忽略不计的移动力矩。在标绘步骤的一个实施方案中，包括窦形结构的心脏瓣膜瓣叶结构模型，可以假设为相对于结合部是双侧对称的。
[0089]窦形结构可以分割成有限数目的薄的、相邻的窦形结构条710。在一个非限制性的实施方案中，窦形结构条可以在心脏瓣膜瓣叶结构被标绘到导管模型的内表面之后生成。在可替换的实施方案中，窦形结构条可以作为心脏瓣膜瓣叶结构初始模型的部分生成。可以随之运算715每个条(作为薄带)的一般形状。在一个非限制性的实施方案中，窦形结构条变形状态可以是弯折。在附接到导管内表面之后，每个窦形结构条的长度相较于它的端点到端点的距离可以非常长。非常薄(.1mm)并且柔性的窦形结构条可以容易地弯折并且可以不持有显著的压缩应变。相邻的窦形结构条之间的应变可以沿着窦形结构的形状发生。在一个非限制性的实施方案中，相邻的窦形结构条之间的形状变形在建模过程中可以被忽视。在另一个心脏瓣膜瓣叶结构模型的非限制性的实施方案中，由于心脏瓣膜瓣叶的重量造成的应变可以被忽略。作为非限制性的实施例，对于基于由膨体PTFE构成的心脏瓣膜瓣叶结构的心脏瓣膜瓣叶结构模型，相较于它们的弹性系数，薄瓣叶可以具有非常低的重量，因而由所述瓣叶的重量诱导的任何应变都可以被忽视。
[0090]在一个非限制性的实施例中，运算可以根据多状态弯折数值分析进行。每个窦形结构条可以承受与对面的瓣叶和导管内表面的多种相互作用。若干可能的弯折状态记述为直列和偏移，包括:不动-不动(fixed-fixed)(也即，从一个未附着的窦形结构边缘到另一个未附着的窦形结构边缘)、固定-固定(pined-pined)(也即，从一个附接到所述导管内表面的窦形结构边缘到另一个附接到所述导管内表面的窦形结构边缘)以及固定-不动。在一个非限制性的实施方案中，那些弯折状态可以用数值求解。在一个非限制性的实施方案中，使用多态数值弯折求解。
[0091]承受弯折的条的一般的方案可以显示为:
[0092]y=Asin (kx) +Bcos (kx) +Cx+D (方程式 I)
[0093]其中y可以是任何给定点到原来的窦形结构条的垂直距离。通过找出方程式I的一阶导数和二阶导数，沿着窦形结构条的每个点上斜率和力矩可以显示为:
[0094]y' =Akcos (kx) - Bksin (kx) +C (方程式 2)
[0095]y’’ = -Ak2Sin (kx) - Bk2Cos (kx)(方程式 3)
[0096]通过假设边界条 件(比如对于固定-固定窦形结构条，Y: ’ =yL' ’ =0)，并且维持窦形结构条的长度和整体连续性，可以运算弯折的窦形结构条的形状。通过维持在弯折前后从沿着窦形结构条的给定点到固定的窦形边缘的距离的连续性，可以发现弯折后的窦形结构条的三维形状。
[0097]其中已解出的窦形结构条的形状与固体边界相交，可以假设交点为顶点，以致顶点前后的片段可以承受独立的弯折，同时维持在所述相交点的两段之间的连续性。这个顶点随之可以沿着经优化过程的所述边界迭代变化。在一个非限制性的实施方案中，优化过程可以包括顶点成本函数，所述顶点成本函数定义为窦形结构条侧的作用力矩和固体边界侧的作用力矩在顶处的差。在优化条件下，应用力矩之间的差约接近0，因为连续性可能需要应用力矩可以是大致相等的。通过迭代地对出现的所有交点应用这个步骤，可以运算出每个窦形结构条的最终形状。在一个非限制性的实施方案中，通过假设心脏瓣膜瓣叶之间的对称线处的窦形结构条形状可以是直线形的，可以简化所述运算。所述窦形结构的建模结果可以包括被固定在导管模型的内表面的窦形结构边缘的定位和模型化的窦形结构的基线的定位。
[0098]运算出每个条的一般形状后，每个窦形结构条还可以分割成有限数目的点元720。可以随之运算每个窦形结构条点元的位置715。每个窦形结构条点元的一个或更多个位置的测量参数，可以按照若干不同方法运算。在一个非限制性的实施例中，可以至少部分地基于它沿着窦形结构条的位置与它沿着初始窦形结构条长度的位置的变化，运算窦形结构条点元的位置。在另一个实施例中，可以运算各个窦形结构条点元之间的距离。在还另一个实施例中，可以运算每个窦形结构条点元距相关窦形边缘或窦交点的最大点的距离。在另一个实施例中，可以调整窦形结构条点元的位置，以适应瓣叶的少量应变。[0099]运算出窦形结构条点元的位置后，如上面公开的，每个瓣叶扇形结构可以类似地被建模。最初，扇形结构的基线被标绘到它对应模型化窦形结构的基线上。在一个非限制性的实施方案中，扇形结构可以被分割成若干扇形结构条730。在一个实施方案中,扇形结构基线被标绘到模型化的窦形结构基线上后，可以生成所述扇形结构条。在另一个实施方案中，扇形结构条可以作为心脏瓣膜瓣叶结构初始模型的部分被生成。参考所述窦形结构条，基本上按照上面公开的建模和优化运算，可以随之运算735每个扇形结构条的一般形状。那之后，每个扇形结构条可以被分割成若干扇形结构条点元740，并且针对所述窦形结构条点元，通过基本上上面公开的方式，可以运算745每个扇形结构条的一个或更多个位置。
[0100]运算出窦形结构条点元和扇形结构条点元的定位后，两套点元可以合并成一套，常规上可以称作“点元集合”。构成点元集合的点元可以随之通过点元集合网格表征750建模。可以随之平滑点元集合网格表征755。在一个非限制性的实施方案中，平滑的运算可以从Bezier曲线的使用导出。
[0101]一旦已经运算出点元集合网格表征，可以从网格模型760产生固体模型，包含基于所述心脏瓣膜瓣叶结构材料的厚度。
[0102]图8A和图SB图示说明可以从如上面公开的瓣叶结构建模计算实施方案中获得的结果的非限制性的实施例。图8A图示说明具有一对瓣叶的心脏瓣膜瓣叶结构的模型800。图示说明窦形边缘805a、b和810a、b。图示说明具有划分窦形结构的窦形结构条(比如810)的两个窦形结构802a和802b。图8B图示说明可以用来标绘心脏瓣膜瓣叶结构800到导管内表面上的窦形模板800-。图SC图示说明标绘窦形边缘805a、b和810a、b到导管模型840的内表面上的结果的非限制性的实施例的实施方案。可以领会到，窦形结构条810可以形成复杂的二维结构。图8D图示说明可以从心脏瓣膜瓣叶结构建模得到的点原件集合网格表征870的非限制性的实施例。所述网格的交点880可以代表点元集合的成员点(memberpoint)的位置。
[0103]已经产生所述瓣叶的固体模型后，根据一个或更多个流体流动分析运算，可以估计所述心脏瓣膜瓣叶结构模型的性能。在一些非限制性的实施方案中，流体流动分析方法可以包括CFD和FSI分析。流体流动分析方法可以用来估计心脏瓣膜瓣叶结构模型的性能。可以作为流体流动分析方法的部分加入的流体流动参数可以包括，没有限定，心脏和血管的几何结构、患者血液流动参数、患者的尺寸和/或重量、导管的尺寸和/或弯曲、患者心脏的心脏输出以及患者血压的一个或更多个。在一个非限制性的实施例中，关联患者的流体流动参数可以通过对所述患者的直接的定量且定性的测量获取。在另一个非限制性的实施例中，这种流体流动参数的平均值或参考值可以从临床文献或其他计算模拟中获取。流体流动参数可以随之被用于一个或更多个流体流动运算，以提供沿着患者RVOT的三维血液流动和压力场。可以生产流动场以模拟心脏周期内的舒张期、压缩期或任何中间期。沿着关联所述患者的RVOT的参数的流动场和压力信息，可以供应给可以预测在心脏周期的多个点之间的心脏瓣膜瓣叶结构的形状的固体结构建模模拟。
[0104]已经分析每个心脏瓣膜瓣叶结构模型后，根据一个或更多个优化分析，基于心脏瓣膜瓣叶结构模型的性能，可以确定瓣膜性能成本函数值。心脏瓣膜瓣叶结构优化方法可以随之包括:向一个或更多个瓣叶建模参数提供迭代增长变化和再建模心脏瓣膜瓣叶结构。因此可以发现一套最优的瓣叶建模参数以最小化瓣膜性能成本函数。在一个非限制性的实施方案中，瓣膜性能成本函数可以基于压缩中的心脏瓣膜瓣叶结构的有效瓣口面积和舒张回流。在另一个非限制性的实施方案中，瓣膜性能成本函数可以基于对流体流动闭合的导管面积和对流体流动开启的所述面积的比率。在另一个非限制性的实施方案中，瓣膜性能成本函数可以基于瓣膜开启率或闭合率。在还另一个非限制性的实施方案中，瓣膜性能成本函数可以基于舒张回流率与压缩前流率的比率。
[0105]在完成优化运算时，可以运算一套心脏瓣膜瓣叶尺寸参数。在一个非限制性的实施方案中，一套心脏瓣膜瓣叶尺寸参数可以供应给计算装置用户。因此，参考如图3D图示说明的两叶瓣膜瓣叶结构，计算装置运算可以提供外长度(305a和305b )、内长度(31a和310b)、高(320a和320b)、宽(335a和305b)、扇形结构(315a和315b)、扇形结构高度(340a和340b)和结合部长度(330)的值。所述建模和优化运算的用户可以随之使用这些计算装置运算的心脏瓣膜瓣叶尺寸参数中的一个或更多个，制造一个或更多个心脏瓣膜瓣叶结构。例如，用户可以使用外长度、内长度、高度、宽度、扇形结构、扇形结构高度和结合部长度的运算值。在可替换的实施方案中，计算装置也可以至少部分地基于这些运算的心脏瓣膜瓣叶尺寸参数，提供心脏瓣膜瓣叶结构模板。可以通过输出装置，例如打印机，生产心脏瓣膜瓣叶结构模板，供用户使用。用户可以随之取得心脏瓣膜瓣叶结构模板，并将它应用到制作心脏瓣膜瓣叶结构的材料的薄片上，并且基于心脏瓣膜瓣叶结构模板切割心脏瓣膜瓣叶结构。因此运算的形状和/或测量参数可以通过医护人员、制造者或生产设备用于生产多种心脏瓣膜结构，包括但不限于:单叶、两叶或三叶心脏瓣膜结构。
[0106]除相关与心脏瓣膜瓣叶结构的心脏瓣膜瓣叶尺寸参数以外，用户也可以接收窦形模板尺寸参数。因此，参考如图3E图示说明的两叶瓣膜瓣叶结构窦形模板，计算装置运算可以提供外长度(305a ^ 305b ;)、内长度(310a ^和310b')、高度(320a ^和320b ')、宽度(335a ^和3051^ )和结合部长度(330- )的值。在窦形模板附加地包含扇形结构的实施方案中，窦形模板尺寸参数也可以包括定义扇形结构的参数，包括，没有限定，扇形结构高度。如上面公开的，建模和优化运算的用户可以随之使用这些计算装置运算的值的一个或更多个，制造一个或更多个窦形模板(可以应用到导管内表面以标记心脏瓣膜瓣叶结构的放置)。在另一个实施方案中，计算装置也可以提供至少部分地基于所述运算的窦形模板尺寸参数的所述窦形模板。计算装置提供的窦形模板可以通过关联所述计算装置的打印装置提供给用户。
[0107]如上面公开的，在一个非限制性的实施方案中，人工心脏瓣膜结构可以由导管、心脏瓣膜瓣叶结构以及一个或更多个导管窦结构构成。在可替换的实施方案中，人工心脏瓣膜结构还可以包含一个或更多个可生物降解的结构。这样的心脏瓣膜结构可以方便地称为混合组织工程学的瓣膜化导管(混合TEVC)。在一个非限制性的实施例中，混合TEVC可以包括由合成材料构建的具有形成部分地闭合的环的横截面的导管，以及可生物降解的结构，所述可生物降解的结构可以包含在导管壁中以形成封闭的管状结构。混合TEVC也可以包括一个或更多个心脏瓣膜瓣叶结构，以及一个或更多个配置在导管内的导管窦结构。
[0108] 图9图示说明混合TEVC的实施方案的几个视图。视图900a图示说明混合组织工程学的瓣膜化导管905的实施方案的“背”视图。如视图900a图示说明的导管905的材料可以是合成的生物相容的和/或血液相容的聚合物，作为非限制性的实施例，可以包括:PTFE或ePTFE。视图900a也图示说明可以包含在导管905壁中的一对导管窦结构902a和902b。靠近导管905可以观察到可生物降解的结构910的一部分。
[0109]视图900b图示说明所述TEVC的“前”视图。可以领会到，所述导管可能不能完全闭合，但是可以具有一个或更多个沿着导管壁的导管缺口 928。每个缺口可以包括至少一对从导管壁的导管缺口边缘。在一个非限制性的实施方案中，一个或更多个导管缺口 928可以沿着导管的整个长轴延伸。在另一个实施方案中，导管缺口 928可以仅沿着导管长轴的一部分延伸。在再另一个实施方案中，多个导管缺口 928(每个沿着导管壁的长轴的一部分延伸)可以以螺旋模式配置。在一个非限制性的实施例中，这样的以螺旋模式配置的多个导管缺口 928，可以沿着导管壁的一个或更多个圆周部分重叠。在还另一个实施例中，这样的以螺旋模式配置的多个导管缺口 928，可以沿着导管壁的任何圆周部分不重叠。另外，心脏瓣膜瓣叶912a和912b可以在视图900b中观察到。可生物降解的结构的部分910可以在靠近混合TEVC的所述主体处观察到。
[0110]视图900c图示说明混合TEVC的实施方案的横截面视图。两个心脏瓣膜瓣叶912a和912b也可以在视图900c中观察到。另外，可生物降解的结构的部分910可以观察到被包含在混合TEVC的所述导管中。在一个非限制性的实施方案中，可生物降解的结构910可以具有至少两侧，其中每侧可以附接到导管缺口边缘。视图900d图示说明附接到混合TEVC905的导管缺口 928的可生物降解的结构910。可生物降解的结构910可以通过激光束熔接、单体壳技术、热或化学熔接和/或粘合剂的使用中的一种或多种附接到导管缺口边缘。
[0111]尽管图9图示说明混合TEVC (其中导管缺口本质上沿着导管长轴延伸)的几个视图，可以领会到一个或更多个导管缺口可以根据可替换的几何结构定向。在一个非限制性的实施例中，导管缺口 可以采取横贯导管的长度的螺旋曲线的形式。还在另一个实施方案中，一个或更多个导管缺口可以本质上横贯导管的一个或更多个圆周。在还另一个实施方案中，在相对于导管长轴的一个或更多个角上，一个或更多个导管缺口可以沿着导管壁配置。在一个非限制性的实施方案中，多个导管缺口可以形成一个或更多个连续的缺口结构。在还另一个非限制性的实施方案中，多个导管缺口可以是单独的，并且不形成连续的缺口结构。在一个非限制性的实施方案中，导管缺口可以由单一的直线段构成。在另一个非限制性的实施方案中，导管缺口可以由单一的曲线段构成。在还另一个非限制性的实施方案中，导管缺口可以由锯齿状的线段构成。可以领会到，导管缺口可以由被安排以任何方便的形状的一个或更多个直线段或曲线段构成。
[0112]还可以理解，一个或更多个可生物降解的结构可以被包含在一个或更多个导管缺口中。如图9图示说明，在一个非限制性的实施例中，单一的可生物降解的结构910可以沿着单一的导管缺口 928被包含在导管壁中。在另一个非限制性的实施例中，多个可生物降解的结构可以对齐被包含在单一导管缺口中。在再另一个实施方案中，可以提供多个可生物降解的结构，在单一导管缺口处，每个可生物降解的结构被包含在导管壁中。
[0113]混合TEVC中的可生物降解的结构可以由一种或更多种某个时期可在体内降解的材料构成。在一个非限制性的实施例中，一个或更多个可生物降解的结构可以从聚(癸二酸甘油酯)制作。在另一个非限制性的实施例中，一个或更多个可生物降解的结构可以是结合多种合成材料的复合物。在另一个非限制性的实施例中，一个或更多个可生物降解的结构可以是由被封在聚(己内酯)鞘内的聚(癸二酸甘油酯)制作的。在非限制性的实施例中，聚(己内酯)可以使用静电纺丝技术形成，以提高它的机械和生物性能。在另一个非限制性的实施例中，一个或更多个可生物降解的结构可以包括任何其他可降解的生物相容的和/或血液相容的材料。可以领会到，由多个可生物降解的结构构成的混合TEVC可以包括若干本质上具有同样构成的可生物降解的结构。可替换地，多个可生物降解的结构可以包括若干具有不同构成的可生物降解的结构。
[0114]在混合TEVC的一个实施方案中，可生物降解的结构随着时间被自体组织更换，由此允许所述心脏瓣膜结构随患者生长变大。在一个非限制性的实施方案中，可生物降解的结构910可以包含在心脏瓣膜结构中然后移植给患者。在这样的实施方案中，来自患者的细胞随着时间可以迁移到可生物降解的结构910中，以取代制造可生物降解的结构的材料。在另一个非限制性的实 施方案中，可生物降解的结构910可以在移植给患者之前与细胞一起种入。种植的细胞可以包括，没有限定，收取自患者的自体细胞。自体细胞的实施例可以包括，没有限定，CD34细胞、间叶细胞、肌细胞、平滑肌细胞、内皮细胞和人类心脏干细胞中的一种或更多种。在另一个实施方案中，可生物降解的结构可以包括胶原纤维。在其他非限制性的实施方案中，可生物降解的结构也可以包括促进生物相容性和/或血液相容性的生长因子或其他营养因子，或其他生物活性材料以提供更多有效疗法。
[0115]混合TEVC可以从如上面公开的心脏瓣膜结构制造。可以获得包括一个或更多个心脏瓣膜瓣叶结构和/或导管窦结构的心脏瓣膜结构。在导管壁中可以制造一个或更多个导管缺口，每个导管缺口具有一对导管缺口边缘。一个或更多个导管缺口可以通过切割导管壁形成，所述切割导管壁包括，但不限于:切削、切割或加热。可以形成一个或更多个导管缺口的器具可以包括，没有限定，剪刀、解剖刀、刀子或聚焦激光器。一旦已经在导管壁中制造一个或更多个导管缺口，通过附接可生物降解的结构的至少一部分到关联每个导管缺口的每个导管缺口边缘上，一个或更多个可生物降解的结构可以包含在一个或更多个导管缺口中。在每个可生物降解的结构已经附接到导管壁缺口之后，可以形成由导管壁和一个或更多个附接的可生物降解的结构构成的本质上闭合的管状结构。一个或更多个可生物降解的结构可以通过任何领会到的方法附接到导管缺口边缘，所述任何领会到的方法包括，没有限定，胶合、热熔接、化学熔接和/或缝合。
实施例
[0116]实施例1:心脏瓣膜两叶结构
[0117]本质上如图3D图示说明和公开的，心脏瓣膜两叶结构是从具有约0.1mm厚度的膨体PTFE制造的。设计两叶结构以整合进20mm直径的导管。心脏瓣膜两叶结构是相对于结合部双侧对称的，因此两个瓣叶之间的对等组成部分的测量大致是一样的。每个窦形内边缘(对等于图3D310a、b)长度是约16mm，每个瓣叶(对等于图3D320a、b)的高度是约15mm，每个基线(对等于图3D335a、b)的宽度是约27.7mm，并且每个扇形结构高度(对等于图3D340a、b)是约2.8mm。每个瓣叶的扇形结构类似于如图3D中图示说明为315a、b的结构，并且所述扇形结构相对于结合部是双侧对称的。另外，结合部长度(对等于图3D330)是约7mm。
[0118]实施例2:按导管肓径度暈心脏瓣膜瓣叶结构参数的瓣膜
[0119]图3D和图3E图示说明心脏瓣膜瓣叶结构和窦形模板的实施方案，作为制造心脏瓣膜结构的方法的一部分，窦形模板可以用于标记窦形边缘的附属物到导管上。如上面公开的，关联瓣叶元的测量参数可以根据导管(其中可以插入心脏瓣膜瓣叶结构)的直径度量。下面公开的表1，提供瓣叶测量参数的一些值，包括一些非限制性的范围。测量参数条目参考图3D (对所述瓣叶)和图3E (对所述模板)中的对等结构。范围仅作实施例提供。瓣叶值对应于心脏瓣膜瓣叶的所述测量参数。窦形模板值对应于对等的窦形模板的所述测量参数。表1中的值是据导管直径的度量值，并且可以作为所述导管直径的倍数，以提供适当的长度或宽度。因此，用于直径约为1mm的导管的心脏瓣膜瓣叶结构，可以具有约8.1mm的高度。
[0120]表1
[0121]
【权利要求】
1.一种心脏瓣膜结构，所述心脏瓣膜结构包括: 导管，所述导管包括导管内表面、导管外表面以及直径；以及 心脏瓣膜多叶结构，所述心脏瓣膜多叶结构包括 第一心脏瓣膜瓣叶，所述第一心脏瓣膜瓣叶包括第一窦形边缘以及第一扇形边缘；以及 第二心脏瓣膜瓣叶，所述第二心脏瓣膜瓣叶包括第二窦形边缘以及第二扇形边缘；其中所述第一扇形边缘与所述第二扇形边缘在外部结合点相交，并且所述第一窦形边缘与所述第二窦形边缘在内部结合点相交，由此形成从所述外部结合点延伸至所述内部结合点的结合部， 其中所述第一扇形边缘与所述第一窦形边缘在第一外部瓣叶点相交，由此形成从所述第一外部瓣叶点延伸至所述结合部的第一基线，所述第一基线还具有从所述第一外部瓣叶点测量至所述结合部的第一宽度， 其中所述第二扇形边缘与所述第二窦形边缘在第二外部瓣叶点相交，由此形成从所述第二外部瓣叶点延伸至所述结合部的第二基线，所述第二基线还具有从所述第二外部瓣叶点测量至所述结合部的第二宽度， 其中所述第二基线与所述第一基线本质上是共线的， 其中所述第一窦形边缘从所述第一基线延伸并且与所述第一基线不是共同延伸的，由此形成由所述第一窦形边 缘、所述结合部和所述第一基线界定的第一窦形结构， 其中所述第二窦形边缘从所述第二基线延伸并且与所述第二基线不是共同延伸的，由此形成由所述第二窦形边缘、所述结合部和所述第二基线界定的第二窦形结构， 其中所述第一扇形边缘从所述第一基线延伸并且与所述第一基线不是共同延伸的，由此形成由所述第一扇形边缘、所述结合部和所述第一基线界定的第一扇形结构，并且 其中所述第二扇形边缘从所述第二基线延伸并且与所述第二基线不是共同延伸的，由此形成由所述第二扇形边缘、所述结合部和所述第二基线界定的第二扇形结构， 其中所述第一扇形边缘的至少一部分，所述第二扇形边缘的至少一部分和所述导管内表面的至少一部分被相互配置以形成瓣膜隙， 其中所述第一窦形结构的至少一部分和所述导管内表面的一部分是不邻接的，由此形成至少部分地由所述导管内表面的至少一部分和所述第一窦形结构的至少一部分界定的第一瓣膜窦，并且 其中所述第二窦形结构的至少一部分和所述导管内表面的一部分是不邻接的，由此形成至少部分地由所述导管内表面的至少一部分和所述第二窦形结构的至少一部分界定的第二瓣膜窦。
2.如权利要求1所述的心脏瓣膜结构，其中所述导管包括含氟聚合物。
3.如权利要求1所述的心脏瓣膜结构，其中所述导管包括生物相容的并且血液相容的聚合物。
4.如权利要求1所述的心脏瓣膜结构，其中所述导管包括选自聚四氟乙烯、膨体聚四氟乙烯(expanded polytetrafIuoroethelyne)、聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚二甲娃氧烷、聚氨酯及其组合的材料。
5.如权利要求1所述的心脏瓣膜结构，其中所述导管内表面还包括生物活性覆层。
6.如权利要求5所述的心脏瓣膜结构，其中所述生物活性覆层是抗凝血剂的覆层。
7.如权利要求5所述的心脏瓣膜结构，其中所述生物活性覆层选自香豆素(coumadin)、肝素、肝素衍生物、Xa因子抑制剂、直接的凝血酶抑制剂、裂纤酶及其组合。
8.如权利要求1所述的心脏瓣膜结构，其中所述导管具有约0.5mm到约Imm的厚度，并且所述直径为约4mm到约24mm。
9.如权利要求1所述的心脏瓣膜结构，其中所述第一宽度与所述直径的比率为约0.054 到约 0.17。
10.一种心脏瓣膜多叶结构，所述心脏瓣膜多叶结构包括: 第一心脏瓣膜瓣叶，所述第一心脏瓣膜瓣叶包括第一窦形边缘以及第一扇形边缘；以及 第二心脏瓣膜瓣叶，所述第二心脏瓣膜瓣叶包括第二窦形边缘以及第二扇形边缘；其中所述第一扇形边缘与所述第二扇形边缘在外部结合点相交，并且所述第一窦形边缘与所述第二窦形边缘在内部结合点相交，由此形成从所述外部结合点延伸至所述内部结合点的结合部， 其中所述第一扇形边缘与所述第一窦形边缘在第一外部瓣叶点相交，由此形成从所述第一外部瓣叶点延伸至所述结合部的第一基线，所述第一基线还具有从所述第一外部瓣叶点测量至所述结合部的 第一宽度， 其中所述第二扇形边缘与所述第二窦形边缘在第二外部瓣叶点相交，由此形成从所述第二外部瓣叶点延伸至所述结合部的第二基线，所述第二基线还具有从所述第二外部瓣叶点测量至所述结合部的第二宽度， 其中所述第二基线与所述第一基线本质上是共线的， 其中所述第一窦形边缘从所述第一基线延伸并且与所述第一基线不是共同延伸的，由此形成由所述第一窦形边缘、所述结合部和所述第一基线界定的第一窦形结构， 其中所述第二窦形边缘从所述第二基线延伸并且与所述第二基线不是共同延伸的，由此形成由所述第二窦形边缘、所述结合部和所述第二基线界定的第二窦形结构， 其中所述第一扇形边缘从所述第一基线延伸并且与所述第一基线不是共同延伸的，由此形成由所述第一扇形边缘、所述结合部和所述第一基线界定的第一扇形结构， 其中所述第二扇形边缘从所述第二基线延伸并且与所述第二基线不是共同延伸的，由此形成由所述第二扇形边缘、所述结合部和所述第二基线界定的第二扇形结构，并且 其中所述第一心脏瓣膜瓣叶包括生物相容的并且血液相容的聚合物，并且所述第二心脏瓣膜瓣叶包括所述生物相容的并且血液相容的聚合物。
11.如权利要求10所述的心脏瓣膜多叶结构，其中: 所述第一窦形边缘具有第一边缘形状，所述第二窦形边缘具有第二边缘形状，所述第一边缘形状与所述第二边缘形状本质上是一样的；并且 所述第一窦形边缘具有第一边缘长度，所述第二窦形边缘具有第二边缘长度，所述第一边缘长度与所述第二边缘长度大致是一样的。
12.如权利要求10所述的心脏瓣膜多叶结构，其中所述心脏瓣膜多叶结构具有约0.05mm到约0.2mm的厚度。
13.如权利要求10所述的心脏瓣膜多叶结构，其中所述心脏瓣膜多叶结构包括含氟聚合物。
14.如权利要求10所述的心脏瓣膜多叶结构，其中所述生物相容的并且血液相容的聚合物是选自聚四氟乙烯、膨体聚四氟乙烯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚二甲硅氧烷、聚氨酯及其组合的材料。
15.如权利要求10所述的心脏瓣膜多叶结构，还包括生物活性覆层。
16.如权利要求15所述的心脏瓣膜多叶结构，其中所述生物活性覆层是抗凝血剂的覆层。
17.如权利要求15所述的心脏瓣膜多叶结构，其中所述生物活性覆层选自香豆素、肝素、肝素衍生物、Xa因子抑制剂、直接的凝血酶抑制剂、裂纤酶及其组合。
18.如权利要求10所述的心脏瓣膜多叶结构，其中所述第一窦形边缘包括多个第一窦形边缘组成部分并且所述第二窦形边缘包括多个第二窦形组成部分。
19.如权利要求18所述的心脏瓣膜多叶结构，其中: 所述第一窦形边缘包括第一内边缘组成部分以及第一外边缘组成部分； 所述第二窦形边缘包括第二内边缘组成部分以及第二外边缘组成部分； 所述第一内边缘组成部分、所述第一外边缘组成部分、所述第二内边缘组成部分以及所述第二外边缘组成部分本质上是直线的； 所述第一内边缘组成部分和所述第一外边缘组成部分相交形成具有从所述第一基线测量的第一高度的第一窦交点；并且 所述第二内边缘组成部分和所述第二外边缘组成部分相交形成具有从所述第二基线测量的第二高度的第二窦交点；
20.如权利要求19所述的心脏瓣膜多叶结构，其中: 所述第一高度和所述第一宽度之间的第一比率为约0.41到约0.77 ； 所述第二高度和所述第二宽度之间的第二比率为约0.41到约0.77 ； 所述第一内组成部分的长度和所述第一宽度之间的第三比率为约0.44到约0.77 ； 所述第二内组成部分的长度和所述第二宽度之间的第四比率为约0.44到约0.77。
21.如权利要求10所述的心脏瓣膜多叶结构，其中所述外部结合点是所述内部结合点。
22.如权利要求10所述的心脏瓣膜多叶结构，其中所述外部结合点与所述内部结合点不同，由此形成具有从所述外部结合点测量至所述内部结合点的长度的结合部。
23.如权利要求22所述的心脏瓣膜多叶结构，其中所述结合部的长度和所述第一宽度之间的比率为约0.18到约0.38。
24.如权利要求10所述的心脏瓣膜多叶结构，其中所述第一扇形结构本质上是双侧对称的并且所述第二扇形结构本质上是双侧对称的。
25.如权利 要求10所述的心脏瓣膜多叶结构，其中: 所述第一扇形边缘包括第一扇形边缘陡峭部分以及第一扇形边缘平缓部分，并且所述第一扇形边缘陡峭部分与所述第一窦形边缘邻近；并且 所述第二扇形边缘包括第二扇形边缘陡峭部分以及第二扇形边缘平缓部分，并且所述第二扇形边缘陡峭部分与所述第二窦形边缘邻近。
26.如权利要求10所述的心脏瓣膜多叶结构，其中所述第二扇形结构与所述第一扇形结构相对于所述结合部本质上是镜像对称的。
27.如权利要求10所述的心脏瓣膜多叶结构，其中: 所述第一扇形边缘具有距所述第一基线最远的第一最大点，由此定义从所述第一基线测量至所述第一最大点的第一扇形结构高度； 所述第二扇形边缘具有距所述第二基线最远的第二最大点，由此定义从所述第二基线测量至所述第二最大点的第二扇形结构高度； 所述第一扇形结构高度和所述第一宽度之间的第一比率为约0.07到约0.14 ;并且 所述第二扇形结构高度和所述第二宽度之间的第二比率为约0.07到约0.14。
28.—种制造心脏瓣膜结构的方法，所述方法包括: 提供包括壁、内表面以及外表面的柔性导管； 提供心脏瓣膜多叶结构； 外翻所述柔性导管； 把所述心脏瓣膜多叶结构附接到所述内表面；以及 复原所述导管，由此形成在所述导管内部的多叶瓣膜， 其中所述心脏瓣膜多 叶结构包括 第一心脏瓣膜瓣叶，所述第一心脏瓣膜瓣叶包括第一窦形边缘以及第一扇形边缘，以及 第二心脏瓣膜瓣叶，所述第二心脏瓣膜瓣叶包括第二窦形边缘以及第二扇形边缘，其中所述第一扇形边缘与所述第二扇形边缘在外部结合点相交，并且所述第一窦形边缘与所述第二窦形边缘在内部结合点相交，由此形成从所述外部结合点延伸至所述内部结合点的结合部， 其中所述第一扇形边缘与所述第一窦形边缘在第一外部瓣叶点相交，由此形成从所述第一外部瓣叶点延伸至所述结合部的第一基线，所述第一基线还具有从所述第一外部瓣叶点测量至所述结合部的第一宽度， 其中所述第二扇形边缘与所述第二窦形边缘在第二外部瓣叶点相交，由此形成从所述第二外部瓣叶点延伸至所述结合部的第二基线，所述第二基线还具有从所述第二外部瓣叶点测量至所述结合部的第二宽度， 其中所述第二基线与所述第一基线本质上是共线的， 其中所述第一窦形边缘从所述第一基线延伸并且与所述第一基线不是共同延伸的，由此形成由所述第一窦形边缘、所述结合部和所述第一基线界定的第一窦形结构， 其中所述第二窦形边缘从所述第二基线延伸并且与所述第二基线不是共同延伸的，由此形成由所述第二窦形边缘、所述结合部和所述第二基线界定的第二窦形结构， 其中所述第一扇形边缘从所述第一基线延伸并且与所述第一基线不是共同延伸的，由此形成由所述第一扇形边缘、所述结合部和所述第一基线界定的第一扇形结构，并且 其中所述第二扇形边缘从所述第二基线延伸并且与所述第二基线不是共同延伸的，由此形成由所述第二扇形边缘、所述结合部和所述第二基线界定的第二扇形结构，并且 其中所述第一扇形边缘的至少部分，所述第二扇形边缘的至少部分和所述导管内表面的至少部分被相互配置以形成瓣膜隙， 其中所述第一窦形结构的至少一部分和所述导管内表面的一部分是不邻接的，由此形成至少部分地由所述导管内表面的至少一部分和所述第一窦形结构的至少一部分界定的第一瓣膜窦，并且其中所述第二窦形结构的至少一部分和所述导管内表面的一部分是不邻接的，由此形成至少部分地由所述导管内表面的至少一部分和所述第二窦形结构的至少一部分界定的第二瓣膜窦。
29.如权利要求28所述的方法，其中把所述心脏瓣膜多叶结构附接到所述内表面的步骤包括把所述第一窦形边缘、所述第二窦形边缘以及所述结合部附接到所述内表面。
30.如权利要求28所述的方法，还包括: 提供窦形模板；以及 在所述内表面上标记与所述窦形模板基本上一样的形状。
31.如权利要求30所述的方法，其中把所述心脏瓣膜多叶结构附接到所述内表面的操作包括沿着所述内表面上标记的形状附接所述第一窦形边缘、所述第二窦形边缘以及所述结合部。
32.如权利要求28所述的方法，其中把所述心脏瓣膜多叶结构附接到所述内表面的操作选自缝合、胶合、热熔接、化学熔接及其组合。
33.如权利要求28所述的方法，还包括在所述多叶瓣膜的下游侧的所述导管的所述壁上形成至少一个导管窦结构。
34.如权利要求33所述的方法，其中在所述导管的所述壁上形成至少一个导管窦结构的操作选自机械地变形所述壁、热形成所述壁、真空变形所述壁及其组合。
35.如权利要求33所述的方法，其中形成至少一个导管窦结构的操作还包括对所述导管的所述壁的至少一部分应用导管窦制造装置。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述导管窦制造装置包括稳定器、穹状件以及电加热装置中的一个或更多个。
【文档编号】A61F2/24GK104039271SQ201280047974
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2012年7月30日 优先权日:2011年7月29日
【发明者】M·尤希达, C·D·伯恩斯坦, O·德, K·佩肯 申请人:卡内基梅隆大学