专利名称：一种芳基钌-β-咔啉配合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，更具体地，涉及一种芳基钌-β -咔啉配合物及其 制备方法和应用。
背景技术：
人类恶性肿瘤的特征之一是细胞周期调节失控，目前已经发现了许多参与肿瘤细胞周期调控的分子祀点，如细胞周期素依赖性激酶(cyclin-dependent kinases, , CDKs)。细胞周期是指一个细胞经生长、分裂而增殖成两个细胞所经历的全过程。所有真核细胞的周期都被严格控制为四个有序的时期，分别为:G1 (DNA合成前期)、S (DNA合成期)、G2 (DNA合成后期)和M (有丝分裂期)。要使细胞正确地通过各周期，关键依赖于来自细胞周围的不同促有丝分裂的信号，包括细胞周期蛋白(Cyclin)、细胞周期素依赖性激酶和CDK抑制蛋白(Cyclin-dependent kinase inhibitors, CKIs)0 CDKs 目前已知的至少有 13 种，它们与相应的Cyclin蛋白结合构成二聚体复合物，通过磷酸化修饰特定的DNA复制或细胞分裂相关的关键蛋白，以此推动细胞周期的前进。在不同的细胞周期，特定的Cyclin水平增高，使相应的CDK被激活，磷酸化某些蛋白，从而引起一系列的基因的表达，导致细胞通过周期的控制点，以进入下一个分裂期。CDKs在细胞周期调控中扮演着很重要的角色，是潜在的抗癌药物作用的靶点。研究表明， 通过抑制CDKs的活性，将细胞选择性地阻滞在某个周期，可以有效抑制肿瘤细胞的增值，同时还有可能减少肿瘤的治疗过程中产生的耐药性和降低药物对正常组织的毒副作用。目前已经进入临床的⑶Ks的小分子抑制剂包括:flaV0pirid0l(黄酮类)、UCN-Ol (17-hydroxystaurosporine)、E7070 (卩引哚类)、CYC202 (嘌呤类)和 BMS-387032 (噻唑类)。其它进入临床前研究的⑶Ks抑制剂还包括:靛玉红(Indirubin)衍生物、嘌呤碱衍生物NU6102、吲哚酮化合物SU9516、吡啶并嘧啶类化合物Η)0183812等等。金属类抗肿瘤药物的代表一钼类药物取得了令人瞩目的成就(目前6个钼类药物在全球上市)，但是仍然没能充分解决与顺钼类似的许多缺点，如它们对多种肿瘤不起作用，通常会导致严重的副作用，如恶心、骨髓抑制和肾毒性等。由于钼类药物的毒副作用严重限制了它们的实际疗效和适用范围，寻找具有不同作用机理的新型金属抗癌药物，以改良或补充现有钼类药物的性能是当前的研究热点。由于传统的金属抗肿瘤药物大多以双链DNA作为作用靶点，因此很难打破钼类药物的种种限制，针对肿瘤特异性的分子为靶点设计的新型金属配合物抗肿瘤药物有可能超越临床上已有的钼类金属抗肿瘤药物。目前临床和临床前研究的CDKs小分子抑制剂大部分属有机化合物，金属配合物作为CDKs抑制剂相对欠缺。目前，已经有越来越多的CDKs的抑制剂被发现和报道，它们表现出作为肿瘤治疗药物非常突出的潜能。相比于传统的有机化合物类的CDKs抑制剂，金属配合物作为CDKs抑制剂具有明显的特点和优势，如通过配合物的构象变化，对靶点实现立体化识别和适配，具有丰富的光化学物理特性以及有别于有机化合物穿透细胞膜的运输机制等。
发明内容
本发明所要解决的首要技术问题是，为了克服现有技术的上述不足，提供 一种芳基钌-β -咔啉配合物。本发明所要解决的另一技术问题是，提供一种芳基钌_β -咔啉配合物的制备方法。本发明所要解决的再一技术问题是，提供一种芳基钌-咔啉配合物的应用。本发明所要解决的上述技术问题通过以下技术方案予以实现:
发明提供了一种芳基钌-β -咔啉配合物，选自式I中f 6任意一个化合物；
权利要求
1.一种芳基钌-β -咔啉配合物，其特征在于，选自式I中f 6任意一个化合物；
2.权利要求1所述的芳基钌_β-咔啉配合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: 51.将醛和色胺混合，溶于第一有机溶剂，惰性气体氛围中搅拌，加热升温至13(Γ160° C，反应2 4h，再加入Pd/C，继续反应16 30h，反应结束后，分离得配体L ； 52.将芳基钌双核前体配合物[(n6-arene)RuCl2]2和配体L混合，加入第二有机溶齐U，在惰性气体保护下，加热至4(Γ50° C，搅拌l(T20min，待固体溶解后，将温度升高至50^60° C，反应2 3h，趁热过滤，浓缩除去大部分第二有机溶剂，加入NH4PF6，静置6 16h，分离，干燥，即得芳基钌-β -咔啉配合物。
3.根据权利要求2所述的芳基钌-β-咔啉配合物的制备方法，其特征在于，SI的步骤为将醛和色胺以摩尔比为1: 0.5^2混合，溶于第一有机溶剂，通氮气搅拌，加热升温至155° C，反应3h，再加入过量的10%Pd/C，继续反应2(T24h，反应结束后，分离得配体L。
4.根据权利要求3所述的芳基钌-β-咔啉配合物的制备方法，其特征在于，醛和色胺以摩尔比为1:1混合。
5.根据权利要求2所述的芳基钌-β-咔啉配合物的制备方法，其特征在于，S2的步骤为将芳基钌双核前体配合物[(n6_arene)RuCl2]2和配体L以摩尔比为1:1 3混合,加入第二有机溶剂，在氩气保护下，加热至45° C，搅拌l(T20min，待固体溶解后，将温度升高至60° C，反应2 3h，趁热过滤，浓缩除去第二有机溶剂，再加入过量的NH4PF6,静置8 12h，分离，干燥，即得芳基钌-β -咔啉配合物。
6.根据权利要求5所述的芳基钌-β-咔啉配合物的制备方法，其特征在于，芳基钌双核前体配合物[(n6_arene)RuCl2]2和配体L以摩尔比为1:2混合。
7.根据权利要求2至6任一项所述的芳基钌-β-咔啉配合物的制备方法，其特征在于，所述的第一有机溶剂为苯甲醚；第二有机溶剂为甲醇。
8.权利要求1所述的芳基钌-β-咔啉配合物在制备CDKl抑制剂或抗癌药物的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的癌为肝癌、宫颈癌、肺癌或鼻咽癌。
10.根据权利要求8或9所述的应用，其特征在于，所述的肺癌为对顺钼具有耐药性的肺癌。
全文摘要
本发明涉及药物化学领域，具体公开了一种芳基钌-β-咔啉配合物及其制备方法和应用。所述的芳基钌-β-咔啉配合物为[Ru(η6-arene)(N–N)Cl](PF6)，其中η6-arene为芳基配体对-伞花烃(p-cymene，CYM)或苯(benzene，Ben)，N–N为β-咔啉生物碱衍生物1-(2-吡啶)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚(L1)、1-(2-喹啉)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚(L2)或1-(2-咪唑)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚(L3)。本发明所述配合物在体外抗肿瘤筛选中表现出非常突出的活性，且与癌细胞株相比，它们对正常细胞的毒性大幅度降低，具备良好的抗肿瘤药物开发潜能。
文档编号A61P35/00GK103254239SQ20131008986
公开日2013年8月21日 申请日期2013年3月20日 优先权日2013年3月20日
发明者谭彩萍, 何良, 毛宗万, 黄华珍, 计亮年 申请人:中山大学