一种用于治疗阿尔茨海默病的制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于治疗阿尔茨海默病的天然药物制剂及其制备方法，该制剂包含白雪茶提取物作为活性组分，所述白雪茶提取物以白雪茶为原料，通过溶剂提取、分离、纯化而获得。所述白雪茶提取物能够浓度依赖性的减少星形胶质神经细胞内的Aβ含量，逆转APP/PS1转基因小鼠的记忆力损伤的作用，证明其具有治疗阿尔茨海默病的作用。
【专利说明】一种用于治疗阿尔茨海默病的制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于天然药物制剂【技术领域】，具体涉及一种用于治疗阿尔茨海默病的天然药物制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]阿尔茨海默病(Alzheimer’ s disease, AD)为一种以认知行为障碍和记忆力损伤为主，且伴有各种神经精神症状的进展性神经退行性疾病。AD患者临床表现在不同疾病阶段表现不一，早期为近期记忆丢失、个性变化；中期为恐慌、情绪异常、失眠、产生幻觉等精神症状；晚期则表现为逻辑思维丧失，生活不能自理，卧床不起等。
[0003]AD是一种与年龄高度相关的疾病，研究表明全世界大约有二千六百万AD患者，并且按照这种趋势发展，到2050年，全世界可能会有超过一亿的AD病人[BrookmeyerR, et al, Forecasting the global burden of Alzheimer’s disease, AlzheimersDement, 2007，3 (3): 186-91.]。据《2010年度中国老龄事业发展统计公报》称，2010年中国60岁及以上老年人口已达1.7765亿，占总人口的比重达13.26%。研究发现我国65岁以上人AD的患病率为4.8%，且随着年龄的增加患病率出现大幅度增加，患病率北方高于南方，发病年龄西部高于东部[Zhang ZX, et al, Dementia subtypes in China:Prevalence inBeijing, Xian, Shangha i and Chengdu.Arch Neuro, 2005,62:447-453.]。AD 总病程长，平均存活时间约6年。据估计，目前全世界每年在对AD患者的照顾治疗费用达到三千多亿美元。目前我国已进入老年化社会，AD也已成为我国社会所面临的突出问题之一，寻找治疗AD的药物不仅成为一种医疗手段，更是成为一种社会责任。
[0004]AD患者尸检显示其脑组织出现明显的萎缩，脑细胞出现广泛死亡，特别是基底神经节区的脑细胞，同时在这些部位可见明显的老年斑。研究表明老年斑由大量纤维状、分子量为4KD的淀粉样蛋白(β-amyloid protein, A β )聚集而成[Hardy et al., Theamyloid hypothesis of Alzheimer's disease:progress and problems on the road totherapeutics.Science, 2002，297，353-356.]。研究发现 AD 的发生和发展均与 A β 有着密切的联系。目前认为Αβ导致淀粉状沉淀斑的形成，神经纤维的缠结，神经元炎症，神经元功能丧失及死亡，以及最后痴呆形成等这一系列病理变化，Αβ的聚集扣动了导致神经退行性病变的扳机，这表明Αβ在AD发病中起着重要的作用，因而Αβ成为治疗AD的重要革巴点[Younkin S G, et al, The role of A beta42in Alzheimer’s disease.J Phys1lParis, 1998，(3-4):289-292.]。
[0005]研究发现在体内Αβ的清除功能障碍与AD的病理进程有着紧密的联系，所以增加A β 的清除成为了治疗 AD 的一个重要策略[Wostyn P.Genes involved in cerebrospinalfluid product1n as candidate genes for late-onset Alzheimer's disease:ahypothesis.J Neurogenet, 2011; 25:195-200]。在体内A β有多种清除的途径,可以被载脂蛋白ApoE介导的降解,也可以被胰岛素降解酶(Insulin Degrading Enzyme, IDE)等相关降解酶进行分解，另外一条重要的途径为通过增加细胞的自噬而清除Αβ。研究表明自噬的功能障碍可以导致多种蛋白的清除减少而异常聚集，从而导致多种神经退行性疾病，比如AD、帕金森病、亨廷顿病等，所以增加自曬能够起到治疗相关疾病的功能[Hara T.Suppress1nof basal autophagy in neural cells causes neurodegenerative disease in mice.Nature, 2006;441:885-889]。另外研究发现通过抑制 mTOR (mammalian target ofrapamycin)活性从而增加自曬的化合物能够起到延缓AD病理进程的作用，同时也可以通过增加自曬而增加Αβ的清除和逆转转基因小鼠的记忆力损伤[Spilman P.1nhibit1n ofmTOR by rapamycin abolishes cognitive deficits and reduces amyloid-beta levelsin a mouse model of Alzheimer’s disease.PLoS One，2010，5:e9979]。
[0006]本发明的发明人研究发现白雪茶提取物能够浓度依赖性的减少星形胶质神经细胞内的Αβ含量，逆转APP/PS1转基因小鼠的记忆力损伤的作用，这表明白雪茶提取物具有治疗阿尔茨海默病的作用。
【发明内容】
[0007]本发明所要解决的技术问题在于研究设计的以白雪茶为原料提取其中的酚酸类有效组分，制备用于治疗阿尔茨海默病的天然药物制剂。
[0008]本发明的一个目的是提供一种用于治疗阿尔茨海默病的药物制剂，该制剂以白雪茶提取物作为活性组分，所述白雪茶提取物以白雪茶(Thamnolia vermicularis)为原料，通过溶剂提取、分离、纯化而获得。
[0009]特别地，所述白雪茶提取物通过包括以下步骤的方法获得:
[0010]I)、将重量比为1:4至1:10的白雪茶与溶剂加热至70-85° C回流提取，提取3次，每次I至5小时，其中，所述溶剂为乙醇或甲醇或含水量≤50wt%的甲醇或乙醇；
[0011]2)、滤出提取液，减压浓缩至浸膏，得粗白雪茶提取物；
[0012]或者
[0013]2’)、滤出提取液，减压浓缩至总母液体积的二分之一至二十分之一，静置3至10小时；
[0014]3)、静置后，置离心机沉降，在3000~10000转/分钟的速度下离心，得水不溶物，
经干燥得精制白雪茶提取物。
[0015]所述白雪茶提取物含有以下结构式所示的鳞片衣酸I和羊角衣酸2:
[0016]
【权利要求】
1.一种用于治疗阿尔茨海默病的药物制剂，该制剂包含白雪茶提取物作为活性组分，所述白雪茶提取物以白雪茶为原料，通过溶剂提取、分离、纯化而获得。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述白雪茶提取物通过包括以下步骤的方法获得: 1)、将重量比为1:4至1:10的白雪茶与溶剂加热至70-85° C回流提取，提取3次，每次I至5小时，其中，所述溶剂为乙醇或甲醇或含水量≤50wt%的甲醇或乙醇； 2)、滤出提取液，减压浓缩至浸膏，得粗白雪茶提取物； 或者 2’)、滤出提取液，减压浓缩至总母液体积的二分之一至二十分之一，静置3至10小时； 3)、静置后，置离心机沉降，在3000~10000转/分钟的速度下离心，得水不溶物，经干燥得精制白雪茶提取物。
3.根据权利要求1或2所述的制剂，其中，所述白雪茶提取物含有以下结构式所示的鳞片衣酸I和羊角衣酸2:
其中，鳞片衣酸I的含量为3wt%-60wt%，羊角衣酸2的含量为2.5wt%~60wt%。
4.根据权利要求3所述的制剂，其中，鳞片衣酸I的含量为10wt%-50wt%，羊角衣酸2的含量为10wt%-50wt%。
5.一种制备权利要求1至4中任一项所述的用于治疗阿尔茨海默病的药物制剂的方法，该方法包括下列步骤: 1)、将重量比为1:4至1:10的白雪茶与溶剂加热至70-85° C回流提取，，提取3次，每次I至5小时，其中，所述溶剂为乙醇或甲醇或含水量< 50wt%的甲醇或乙醇； 2)、滤出提取液，减压浓缩至浸膏，得粗白雪茶提取物； 或者 2’)、滤出提取液，减压浓缩至总母液体积的二分之一至二十分之一，静置3至10小时； 3)、静置后，置离心机沉降，在3000~10000转/分钟的速度下离心，得水不溶物，经干燥得精制白雪茶提取物； 4)、将步骤2)或3)中制得的白雪茶提取物与药用辅料按常规方法制备口服胶囊剂、片剂、丸剂或散粒剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述步骤4)中的药用辅料包含聚乙二醇和/或环糊精。
7.白雪茶提取物用于制备治疗阿尔茨海默病的药物的用途，其中，所述白雪茶提取物以白雪茶为原料，通过溶剂提取、分离、纯化而获得。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述白雪茶提取物通过包括以下步骤的方法获得: 1)、将重量比为1:4至1:10的白雪茶与溶剂加热至70-85° C回流提取，提取3次，每次I至5小时，其中，所述溶剂为乙醇或甲醇或含水量≤50wt%的甲醇或乙醇； 2)、滤出提取液，减压浓缩至浸膏，得粗白雪茶提取物； 或者 2’)、滤出提取液，减压浓缩至总母液体积的二分之一至二十分之一，静置3至10小时； 3)、静置后，置离心机沉降，在3000~10000转/分钟的速度下离心，得水不溶物，经干燥得精制白雪茶提取物。
9.根据权利要求7或8所述的用途，其中，所述白雪茶提取物含有以下结构式所示的鳞片衣酸I和羊角衣酸2:
其中，鳞片衣酸I的含量为3wt%-60wt%，羊角衣酸2的含量为2.5wt%~60wt%。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，鳞片衣酸I的含量为10wt%-50wt%，羊角衣酸2的含量为10wt%-50wt%。
【文档编号】A61P25/28GK104069263SQ201310103163
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2013年3月27日 优先权日:2013年3月27日
【发明者】胡立宏, 沈旭, 雷敏, 朱志远, 黄勇, 陈静 申请人:中国科学院上海药物研究所