促红细胞生成素模拟肽化学二聚体及其用途
【专利摘要】本发明涉及促红细胞生成素模拟肽化学二聚体及其用途。特别地，本发明涉及式(I)所示的促红细胞生成素模拟肽化学二聚体，或其可药用盐，以及包含所述促红细胞生成素模拟肽化学二聚体或其可药用盐的组合物。本发明还涉及所述促红细胞生成素模拟肽化学二聚体或其可药用盐的用途。本发明的促红细胞生成素模拟肽化学二聚体或其可药用盐具有较好的促红细胞生成活性。
【专利说明】促红细胞生成素模拟肽化学二聚体及其用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及促红细胞生成素模拟肽化学二聚体、其制备方法、含有它的药物组合 物，以及所述促红细胞生成素模拟肽化学二聚体在预防或治疗以缺乏促红细胞生成素或红 细胞缺少或缺陷为特征的疾病中的用途。
【背景技术】
[0002] 促红细胞生成素（ΕΡ0)是一种造血生长因子（Hematopoietic growth factor, HGF)，是红细胞生成过程所必须的一种糖蛋白。含有165个氨基酸，分子量约为30. 4kD，40% 的分子量为糖基化修饰结果，糖基化位点分别是24, 38, 83位的天冬酰胺侧链氨基N-糖基 化及126位丝氨酸侧链羟基0-糖基化。在人体中，ΕΡ0主要是在肾脏和胎儿的肝中产生的， 由肾小管的管周毛细血管内皮细胞合成并释放。ΕΡ0作为一种细胞因子在骨髓造血组织中 发挥促进红细胞生成的作用，从而提高血红蛋白的浓度，以保证足够的氧气从肺运输到需 氧组织。正常情况下，ΕΡ0的生成与组织中氧气浓度成反比关系，组织缺氧时，ΕΡ0生成增 多，以保证各组织器官得到足够的氧气供给。当血浆ΕΡ0浓度在10-25mU/mL范围内，即可 维持血红蛋白的正常水平（12-17g/dL)，半衰期约为5h。ΕΡ0除了能够在造血组织促进红细 胞的生成，在非造血组织器官中也发挥着重要作用，如促进一些组织器官的生长发育，参与 心血管形成、修复及心肌膜损伤修复过程，ΕΡ0还参与大脑对神经元损伤的应答过程及伤口 愈合过程。
[0003] 在红细胞生成过程中，首先由骨髓产生造血祖细胞，在多种细胞因子的作用下形 成粒细胞（Granulocyte, G)-幼红细胞（Erythroid，E)-单核细胞（Monocyte, M)-巨核 细胞（Megakaryocytic，M)的集落形成单位，再经过爆式红系集落形成单位（Erythroid burst-forming units, BFUe)，进一步分化为红细胞系集落形成单位（CFUe)。ΕΡ0结合到 CFUe表面的ΕΡ0受体（EP0R)，形成幼红细胞，幼红细胞进一步分化为网状细胞，最后形成红 细胞。这个过程不仅需要铁、叶酸、维生素 B12等营养物质，还需要许多细胞因子的参与，而 ΕΡ0是红细胞生成过程中最主要的调控因子。因此，缺乏ΕΡ0,就容易引发贫血症。多种继 发性贫血症都是由于细胞因子ΕΡ0生成不足而引起的。研究表明，ΕΡ0可以用于治疗多种 原因导致的贫血（戴肖岚，陈晓农，重组人类促红细胞生成素治疗贫血研究进展，浙江临床 医学2004年9月第6卷第9期，827-828)。
[0004] 20世纪80年代，对继发性贫血治疗方法的研究才逐渐引起重视，通过对其病理 生理学的研究，研制了一些红细胞生成刺激因子（Erythropoietic-stimulating Agents, ESAs )类药物，主要是ΕΡ0受体激动剂。自此，ΕΡ0药物一直是药物研究的一个热点，ΕΡ0产 品的销量持续处于销售量最好药物的第四位，并且ΕΡ0市场仍在持续增长。ESAs类药物在 继发性贫血的治疗市场上已经占有了主导地位。
[0005] 1996年，采用噬菌体展示技术用一些由随机肽序列组成的组合库对ΕΡ0受体进行 扫描，得到了许多与内源性ΕΡ0没有序列相关性的短肽，这些短肽能结合ΕΡ0受体，引发一 系列信号转导，促进相应细胞系的增殖，并且作用机制与ΕΡ0相同。但是这些短肽中半数有 效浓度（EC5Q)最小的为200nM，远高于同时测得的EPO的EC5Q (20pM)，另外，它们的体内稳 定性也较差，因此，不能满足成药条件。然而，这些肽序列的发现却为后续研究起到了指导 作用。
[0006] 在中国专利201210170307. 7中，其中式（la)具有良好的促进红细胞、血红蛋白和 网织红细胞增殖的作用。
[0007]
【权利要求】
1. 式（I)所示的促红细胞生成素模拟肽化学二聚体、或其可药用盐：
其中， P为促红细胞生成模拟肽：
其中C-末端的Lys侧链氨基分别与连接臂形成酰胺键； n，m为1至5之间的任一整数； R为H，或者R为β -丙氨酸、γ -氨基丁酸、或L型-或D型-的天然氨基酸或其衍生 物，其羧基与N形成酰胺结构。
2. 权利要求1的促红细胞生成素模拟肽化学二聚体、或其可药用盐，其选自以下化合 物
3. 权利要求1或2的促红细胞生成素模拟肽化学二聚体、或其可药用盐在制备作为 EPO受体激动剂的药物中的用途。
4. 权利要求1或2的促红细胞生成素模拟肽化学二聚体、或其可药用盐在制备用于预 防和/或治疗以缺乏促红细胞生成素或红细胞缺少或缺陷为特征的疾病、或与EPO或EPO 受体活性低下相关的疾病和/或症状的药物中的用途。
5. 权利要求4的用途，其中所述以缺乏促红细胞生成素或红细胞缺少或缺陷为特征的 疾病、或与EPO或EPO受体活性低下相关的疾病和/或症状是指各种原因导致的贫血。
6. 权利要求5的用途，其中所述各种原因导致的贫血例如为红细胞缺陷、红细胞数量 低下、血红蛋白含量低、骨髓增生异常综合征、人类免疫缺陷病毒感染、自体血液收集、骨髓 移植、血红蛋白病导致的贫血，肾性贫血，肿瘤或癌症相关性贫血，早产儿贫血，外科术后贫 血，孕产妇贫血，再生障碍性贫血，或其它贫血等。
7. 药物组合物，其包含权利要求1或2的促红细胞生成素模拟肽化学二聚体、或其可药 用盐，以及任选的药学可接受的载体。
【文档编号】A61K38/18GK104231067SQ201310226451
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年6月7日 优先权日:2013年6月7日
【发明者】刘克良, 梁远军, 许笑宇, 颜玲娣, 董华进, 宫泽辉, 冯思良, 郄建坤, 贾启燕 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所