一种氮杂吖啶芳香环衍生物及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种氮杂吖啶芳香环衍生物及其制备方法与应用，属于药物【技术领域】。本发明所述的氮杂吖啶芳香环衍生物的结构式如式Ⅰ所示，其中，所述的m为0或1，n为1或2，R为H、CH3或NO2中的一种。本发明获得的氮杂吖啶芳香环衍生物具有肿瘤化疗药物增效活性，且细胞毒作用小。由于本发明的氮杂吖啶芳香环衍生物具有细胞毒性低，并且对肿瘤化疗药物普遍具有增效作用，是一种新型的化疗药物增效剂，对于肿瘤化疗具有重要的改善作用，也具有重要的经济价值。
【专利说明】一种氮杂吖啶芳香环衍生物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物【技术领域】，特别涉及一种氮杂吖啶芳香环衍生物及其制备方法与 应用。
【背景技术】
[0002] 肿瘤化疗药物对机体正常细胞具有毒副作用，且治疗成本高。减少化疗药物用量 可降低治疗成本，并可潜在地减少其对正常细胞的毒副作用。吖啶是化学合成药物常见的 母核，其衍生物的结构不同药理作用也不同。合成并筛选出具有肿瘤化疗药物增效活性的 低毒新合成药物将对于肿瘤化疗具有重要的改善作用，也具有重要的经济价值，为肿瘤化 疗的减毒增效提供了新的解决途径。
【发明内容】
[0003] 为克服现有技术中存在的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种氮杂吖啶 芳香环衍生物。
[0004] 本发明的另一目的在于提供上述氮杂吖啶芳香环衍生物的制备方法。
[0005] 本发明的再一目的在于提供上述氮杂吖啶芳香环衍生物的应用。
[0006] 本发明的目的通过下述技术方案实现：一种氮杂吖啶芳香环衍生物，其结构式如 式I所示：
【权利要求】
1. 一种氮杂吖啶芳香环衍生物，其特征在于结构式如式I所示：
其中，所述的m为0或1，η为1或2, R为H、CH3或N02中的一种。
2. 权利要求1所述的氮杂吖啶芳香环衍生物的制备方法，其特征在于具体步骤如下： 1) 中间体化合物1的合成： 将4-苄基哌啶酮3?4mL和15?20mL三氯氧磷加入到lOOmL圆底烧瓶中，搅拌8? lOmin后，再将邻氨基苯甲酸3?4g加入到上述反应液中，搅拌回流2?3h ;停止加热，冷 至室温后，在冰浴条件下加入氨水调节pH值至8-9,有大量黄色沉淀生成，停止滴加氨水， 抽滤，得黄色沉淀；用石油醚：丙酮=10?12:1的体系过柱分离，并用丙酮重结晶，得到淡 黄色晶体中间体化合物1 ; 2) 中间体化合物2的合成： 取1?1. 2g步骤1)获得的中间体化合物1和15?20mL干燥的二氯甲烷置于50mL 圆底烧瓶中，置于冰浴中，搅拌8?lOmin后，向反应液中慢慢加入1?1. 5mL氯乙基氯甲 酸酯，搅拌10?15min后，将反应移至室温反应1?2h，之后将二氯甲烷蒸干，然后向烧瓶 中加入15?20mL甲醇，搅拌回流2?3h ;反应结束后将甲醇蒸干，向其中加入20?25mL lmol/L的K0H水溶液，搅拌8?lOmin，用二氯甲烷萃取三次，每次萃取用20?25mL二氯 甲烷；收集有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压蒸馏；用二氯甲烷：甲醇=50:1和 二氯甲烷：甲醇=30:1的体系过柱分离；得到浅黄色固体中间体化合物2 ; 3) 中间体化合物3的合成： 将邻苯二甲酰亚胺9. 0?10. 0g和230?250mL无水乙醇加入500mL圆底烧瓶中，搅 拌回流至邻苯二甲酰亚胺完全溶解，趁热将反应液倒入溶有7?8g氢氧化钾的无水乙醇溶 液中，边加边快速搅拌，即有白色固体析出，趁热抽滤，即得到白色片状晶体中间体化合物3 邻苯二甲酰亚胺钾盐； 4) 中间体化合物4的合成： 将5?6g步骤3)获得的中间体化合物3和35?40mL丙酮加入到100mL圆底烧瓶中， 搅拌回流，然后将9?10mL的N- (3-溴丙基）邻苯二甲酰亚胺或N- (4-溴丁基）邻苯二甲 酰亚胺，分三批加入到反应液中，回流搅拌9?10h ;反应结束后，将反应液冷至室温后，抽 滤，收集滤液，将丙酮减压蒸出，再向其中加入5?6mL乙醇，静置于冰箱中，有大量白色片 状晶体析出，过滤得白色片状晶体中间体化合物4 ; 5) 中间体化合物5的合成： 将0. 4?0. 6g步骤2)获得的中间化合物2和1?2g碳酸钾置于50mL圆底烧瓶中，力口 入15?20mL乙腈，控温45?50°C，搅拌10?20min后，向其中加入1?2g步骤4)获得 的中间化合物4,控温45?50°C，反应9?10h ;反应结束后将乙腈减压蒸出，之后把25? 30mL质量分数10%的碳酸钠水溶液加入到圆底烧瓶中，再用二氯甲烷萃取三次，每次萃取 用30mL二氯甲烷；收集有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压蒸馏；用石油醚：丙酮 =10:1的体系过柱分离；即能得到黄色固体中间体化合物5 ; 6) 中间体化合物6的合成： 取1. 0?1. 5g步骤5)获得的中间体化合物5和水合肼1. 2?1. 5g，加入二氯甲烷： 乙醇=1:1的混合溶液20?25mL,反应过夜,有大量白色沉淀生成，停止反应，将反应液进 行减压蒸馏，剩余物用水溶解，用二氯甲烷洗涤3次，每次二氯甲烷用量为30?35mL，收集 有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，用二氯甲烷：甲醇：氨水=20:1:0. 3的体系 过柱分离；即得到黄色油状液体中间体化合物6 ; 7) 中间体化合物7的合成： 将1. 5?2g步骤6)获得的中间体化合物6和40?45mL甲醇加入到100mL圆底烧瓶 中，使化合物6溶解，再向其中加入碳酸钾6?6. 5g，然后加入盐酸轻胺1. 2?1. 8g，控温 60?65°C，反应10?12h，之后停止加热，将反应液冷却至室温后过滤，收集滤液并将溶剂 减压蒸干，用二氯甲烷：甲醇：氨水=15:1:0. 3的体系过柱分离；即得到黄色油状液体中 间体化合物7 ; 8) 中间体化合物8的合成： 将1. 2?1. 5g步骤7)获得的中间体化合物7加入到50mL三颈烧瓶中，用20?25mL 的甲醇将其溶解，向反应瓶中加入〇. 3?0. 4gPd/C，将三颈烧瓶封闭，并将体系内抽成真 空，向体系内通入氢气，室温反应过夜；之后停止反应，过滤，并将滤液加压蒸干；用二氯甲 烷：甲醇：氨水=15:1:0. 3的体系过柱分离；即得到黄色油状液体中间体化合物8 ; 9) 氮杂吖啶芳香环衍生物的合成： 将0. 3?05g苯基取代酸，1- (3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC) 0. 4? 〇. 6g，以及N-羟基琥珀酰亚胺（HOSu) 0. 3?0. 4g加入到50mL圆底烧瓶中，用20?25mL 二氯甲烷溶解，将反应液置于冰浴中，反应5?6h后，将步骤8)获得的中间体化合物8溶 于二氯甲烷中，并将其加入到上述反应液中，移至室温反应过夜；之后停止反应，将反应液 减压蒸干，用二氯甲烷将其溶解，之后用水进行洗涤3次，每次洗涤用水30mL ;用二氯甲烷： 甲醇=50:1的体系过柱分离；即得到目标化合物氮杂吖啶芳香环衍生物。
3. 根据权利要求2所述的氮杂吖啶芳香环衍生物的制备方法，其特征在于：步骤9)中 所述的苯基取代酸为苯乙酸、甲基苯甲酸或硝基苯乙酸中的一种。
4. 根据权利要求1所述的氮杂吖啶芳香环衍生物作为肿瘤化疗药物增效剂在肿瘤化 疗药物中应用。
【文档编号】A61K31/4745GK104292227SQ201410475558
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年9月17日 优先权日:2014年9月17日
【发明者】杨联河, 岑娟, 辛凯, 王建红, 赵雪艳, 赵会君 申请人:河南中医学院