阿魏酸钠肠溶缓释制剂及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及阿魏酸钠肠溶缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
：阿魏酸钠是从中药当归、川穹中提取的有效单体成分阿魏酸的钠盐，英文名为SodiumFerulate，别名为川穹素、当归素，化学名为3-甲氧基-4-羟基桂皮酸钠盐二水合物，分子式：C10H9NaO4·2H2O。阿魏酸为血管内皮保护剂，能清除自由基，防治脂质过氧化损伤，拮抗内皮素引起的血管收缩、升压及血管平滑肌细胞增殖，减轻血管内皮损伤；增加NO的合成，松弛血管平滑肌；抑制血小板聚集、抗凝血、改善血液流变学特征。亦可抑制胆固醇的合成，降低血脂，影响补体，增强免疫机能，并具有一定的镇痛、解痉作用。主要用于动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病、肾小球疾病、肺动脉高压、糖尿病性血管病变、脉管炎等血管性病症的辅助治疗，亦可用于偏头痛、血管性头痛的治疗。目前，临床应用的阿魏酸钠制剂有普通片剂、注射水针、注射粉针等。阿魏酸钠易被氧化，碱、光照和温度对其稳定性影响很大，虽然液体注射制剂和冻干粉针剂加入了抗氧化剂，但抗氧化剂可能与阿魏酸钠相互作用而产生杂质峰，其稳定性依然不理想，对稳定性的提高依然有限。普通片剂稳定性较差，储存过程中常出现有效成分降低，色泽变黄。其生物利用度低，一天需要给药三次，长期服用顺应性差，胃部副作用大。技术实现要素：有鉴于此，本发明提供一种阿魏酸钠肠溶缓释制剂及其制备方法。本发明采用肠溶缓释胶囊技术，与普通片剂对比，肠溶缓释胶囊技术能保持稳定的血药浓度，避免突释效应，在胃中不崩解，减少副作用，在小肠碱性环境中释药，提高生物利用度，每天口服一次，减少服药次数，提高患者的顺应 性。制备后的肠溶缓释内容物装载于胶囊中，避免使用抗氧化剂和碱光照等的影响，有效提高药物的稳定性。为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：本发明提供了一种阿魏酸钠肠溶缓释制剂，包括如下质量份的原料：在本发明的一些具体实施方案中，阿魏酸钠肠溶缓释制剂包括如下质量份的原料：在本发明的一些具体实施方案中，阿魏酸钠肠溶缓释制剂包括如下质量份的原料：在本发明的一些具体实施方案中，阿魏酸钠肠溶缓释制剂包括如下质量份的原料：在本发明的一些具体实施方案中，阿魏酸钠肠溶缓释制剂包括如下质量份的原料：在本发明的一些具体实施方案中，阿魏酸钠肠溶缓释制剂包括如下质量份的原料：在本发明的一些具体实施方案中，阿魏酸钠肠溶缓释制剂中所述缓释材料选自海藻酸钠、明胶、果胶、甲基纤维素、羟乙纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙乙纤维素、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、半乳糖甘露聚糖、聚乙烯醇或聚羧乙烯、丙二醇、聚乙二醇、滑石粉中的一种或两者以上的混合物。优选的，所述缓释材料为羟丙甲纤维素、丙二醇、聚乙二醇、滑石粉的组合物。在本发明的一些具体实施方案中，阿魏酸钠肠溶缓释制剂中所述肠溶材料选自邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP，商品名)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP商品名)、丙烯酸树脂L型、丙烯酸树脂S型、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP,商品名)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS，商品名)、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)中的一种或两者以上的混合物。优选的，所述肠溶材料选自邻苯二甲酸醋酸纤维素和醋酸纤维素苯三酸酯中的一种或两种。在本发明的一些具体实施方案中，阿魏酸钠肠溶缓释制剂中所述药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、增溶剂、致孔剂、润滑剂或增塑剂中的一种或两者以上的混合物；所述填充剂选自乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素或甘露醇中的一种或两者以上的混合物，优选微晶纤维素、蔗糖；所述粘合剂选自淀粉、明胶、乳糖、海藻酸钠、羟甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或水中的一种或两者以上的混合物，优选聚乙烯吡咯烷酮；所述增塑剂选自聚乙二醇、酒石酸、柠檬酸的一种或两者以上的混合物，优选聚乙二醇；所述致孔剂选自淀粉、滑石粉、二氧化硅、甘露醇、木糖、乳糖、果糖、蔗糖或水溶性盐类中的一种或两者以上的混合物，优选滑石粉；优选的，所述致孔剂可选自淀粉、二氧化硅、乳糖中的一种或两者以上的混合物，优选乳糖；所述润滑剂选自乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇或蓖麻油中的一种或两者以上的混合物，优选丙二醇。本发明还提供了所述阿魏酸钠肠溶缓释制剂的制备方法，将所述原料混合，装填胶囊。本发明还提供了所述阿魏酸钠肠溶缓释制剂的制备方法，将所述阿魏酸钠和所述药学上可接受的辅料制得微丸，经所述缓释材料包衣，装填肠溶胶囊。本发明还提供了所述阿魏酸钠肠溶缓释制剂的制备方法，将所述阿魏酸钠和所述药学上可接受的辅料制得微丸，经所述缓释材料包衣，再经所述肠溶材料包衣，装填胶囊。本发明的阿魏酸钠肠溶缓释胶囊可将组合物制成含缓释材料的混合颗粒填入肠溶胶囊中，也可将阿魏酸钠、粘合剂等混合物置于离心微丸制粒机中制得微丸，再将微丸用缓释材料包衣制成缓释微丸，填入到肠溶胶囊中即得，或将制得的缓释微丸包上肠溶材料填入到普通硬胶囊中即得。在本发明的一些实施例中，制得微丸过程中喷入75g体积百分含量为80％的乙醇溶液。在本发明的一些实施例中，制得微丸具体为将阿魏酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素分别过100目筛，按处方量称取阿魏酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖置混合机中混合均匀，置于离心造粒机中，喷入75g体积百分含量为80％的乙醇溶液制小丸。在本发明的一些实施例中，经所述肠溶材料包衣过程中，用800g体积百分含量为75％的乙醇溶液调配含肠溶材料邻苯二甲酸醋酸纤维素的包衣粉备肠溶包衣液。在本发明的一些实施例中，将制得的缓释微丸包上肠溶材料过程中，用800g体积百分含量为75％的乙醇溶液调配含肠溶材料邻苯二甲酸醋酸纤维素的包衣粉备肠溶包衣液。本发明还提供了上述制备方法制得的阿魏酸钠肠溶缓释制剂。本发明提供了一种阿魏酸钠肠溶缓释制剂，包括如下质量份的原料：阿魏酸钠30～50份、缓释材料20～40份、肠溶材料3～10份、药学上可接受的辅料10～30份。肠溶缓释胶囊改善了普通片剂在胃液中存在降解的问题，又达到了普通肠溶制剂和片剂没有的缓释作用效果，保证患者的用药安全。市售阿魏酸钠片每天需服用3次，每次1-2片，给长期用药患者带来诸多不便，且服药次数多也易造成药物浓度在体内波动性大的缺陷。采用离心造粒制粒制备微丸工艺，并给予抗氧层和隔水层包衣，保证阿魏酸钠不易受潮，不易氧化。本发明采用肠溶缓释胶囊技术，与普通片剂对比，肠溶缓释胶囊技术能保持稳定的血药浓度，避免突释效应，在胃中不崩解，减少副作用，在小肠碱性环境中释药，提高生物利用度，每天口服一次，减少服药次数，提高患者的顺应性。制备后的肠溶缓释内容物装载于胶囊中，避免使用抗氧化剂和碱光照等的影响，有效提高药物的稳定性。该肠溶缓释内容物包括但不限于片剂、双层片剂、颗粒剂及小丸。附图说明为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。图1示实施例1制备的阿魏酸钠肠溶缓释胶囊的累积释放曲线；图2示实施例2制备的阿魏酸钠肠溶缓释胶囊的累积释放曲线；图3示实施例3制备的阿魏酸钠肠溶缓释胶囊的累积释放曲线；图4示阿魏酸钠普通片的累积释放曲线。具体实施方式本发明公开了一种阿魏酸钠肠溶缓释制剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类 似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本发明提供的阿魏酸钠肠溶缓释制剂制备方法中所用原料及试剂均可由市场购得。下面结合实施例，进一步阐述本发明：实施例1制备方法：将阿魏酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖分别过100目筛，按处方量称取阿魏酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖置混合机中混合均匀，置于离心造粒机中，喷入75g体积百分含量为80％的乙醇溶液制小丸，按缓释包衣液处方配备羟丙甲纤维素缓释包衣液对素丸芯进行包衣，缓释包衣液固含量18％～21％，增重2.8％～3.2％，干燥空气60～80m3/h，进风温度55～60℃，包衣时间3～3.5h，再用800g体积百分含量为75％的乙醇溶液调配含肠溶材料邻苯二甲酸醋酸纤维素的包衣粉备肠溶包衣液，再在所 得缓释小丸上包肠溶衣，干燥空气70～85m3/h，进风温度50～60℃，包衣时间4～5h，按上述方法制备的阿魏酸钠肠溶缓释胶囊符合中国药典2010版二部制剂通则中规定的相关检测项目的要求。实施例2制备方法：将阿魏酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖分别过100目筛，按处方量称取阿魏酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖置混合机中混合均匀，置于离心造粒机中，喷入75g体积百分含量为80％的乙醇溶液制小丸，按缓释包衣液处方配备羟丙甲纤维素缓释包衣液对素丸芯进行包衣，缓释包衣液固含量18％～21％，增重2.8％～3.2％，干燥空气60～80m3/h，进风温度55～60℃，包衣时间3～3.5h，再用800g体积百分含量为75％的乙醇溶液调配含肠溶材料邻苯二甲酸醋酸纤维素的包衣粉备肠溶包衣液，再在所得缓释小丸上包肠溶衣，干燥空气70～85m3/h，进风温度50～60℃，包衣时间4～5h，按上述方法制备的阿魏酸钠肠溶缓释胶囊符合中国药典2010版二部制剂通则中规定的相关检测项目的要求。实施例3制备方法：将阿魏酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖分别过100目筛，按处方量称取阿魏酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖置混合机中混合均匀，置于离心造粒机中，喷入75g体积百分含量为80％的乙醇溶液制小丸，按缓释材料制备成包衣液，按照处方配备羟丙甲纤维素缓释包衣液对素丸芯进行包衣，缓释包衣液固含量18％～21％，增重2.8％～3.2％，干燥空气60～80m3/h，进风温度55～60℃，包衣时间3～3.5h，再用800g体积百分含量为75％的乙醇溶液调配含肠溶材料邻苯二甲酸醋酸纤维素的包衣粉备肠溶包衣液，再在所得缓释小丸上包肠溶衣，干燥空气70～85m3/h，进风温度50～60℃，包衣时间4～5h，按上述方法制备的阿魏酸钠肠溶缓释胶囊符合中国药典2010版二部制剂通则中规定的相关检测项目的要求。实施例4药物累积释放结果实施例1-3和阿魏酸钠片的体外累积释放结果数据如表1所示，从结果可以看出，本发明的实施例1-3在24小时内缓慢释放，释放稳定，没有突释现 象，达到了缓释效果(图1至图3)；而阿魏酸钠普通片出现突释现象，释放较快，在4小时内基本释放完全(图4)。结果见表1、图1至图4。表1实施例1-3和阿魏酸钠片的累积释放结果时间(h)实施例1实施例2实施例3阿魏酸钠片125.4％21.3％24.6％38.8％239.5％35.4％38.7％69.4％465.9％59.6％62.9％94.5％875.3％72.4％79.1％98.1％1688.2％90.7％91.7％99.4％2499.4％98.9％99.6％99.7％实施例5样品稳定性实验结果实施例1-3和阿魏酸钠片的稳定性结果数据如表2，从结果可以看出，本发明的实施例1-3的稳定性较好，有关物质和含量比阿魏酸钠片降解速度明显更慢(P＜0.05)。表2实施例1-3和阿魏酸片稳定性结果实施例6生物利用度检测生物利用度采用体外释放实验来模拟体内吸收，具体检测方法如下：按《中国药典》2010版有关缓释制剂体外药物释放检测的转篮法进行，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，在规定的取样点(1h、2h、4h、8h、16h、24h)取样，取溶液滤过，取续滤液，加水定量稀释制成每1ml中约阿魏酸钠10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法，在310nm的波长处测定吸光度，按C10H9NaO4的吸收系数为712计算，并将结果乘以1.167，即得。结果和分析文字见交底书实施例4和表1。"减小了胃的副作用"确切是指肠溶型制剂减少了胃酸对阿魏酸钠的降解作用，提高的产品的质量和稳定性。本发明产品和普通片在模拟胃酸的条件(0.1M盐酸)下放置24小时，分别于0、1、2、4、8、16、24时取样检测，检测方法和检测结果如下：检测方法：避光操作。取本品细粉适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含阿魏酸钠0.7mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置200ml 量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-醋酸(30:69:1.5)为流动相；检测波长为322nm；取对照溶液10μl,注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％。再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积(0.5％)。检测结果如表3所示。表3检测结果由上述结果可知，实施例1、实施例2、实施例3在模拟胃酸条件下稳定性良好，普通片的杂质增加明显，含量有明显下降，与普通片相比，本发明提供的阿魏酸钠肠溶缓释制剂具有显著差异(P＜0.05)。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。当前第1页1 2 3