本发明属于药物制剂领域，具体是一种以依折麦布和瑞舒伐他汀为活性成分的具有降脂作用的复方片剂及其制备方法。
背景技术：
高血脂是导致冠心病和中风的主要原因之一，随着我国人口老龄化和生活水平的提高，高血脂病人也在不断增多。
依折麦布和瑞舒伐他汀复方片能有效降低血脂，但是由于依折麦布溶解度较低、瑞舒伐他汀稳定性较差，因此二者制备复方片后，依折麦布很难快速溶出、瑞舒伐他汀稳定性也较差。
cn1002451161a公开了依折麦布与瑞舒伐他汀制备成分散片的实施例，但未将依折麦布与瑞舒伐他汀分开制粒导致依折麦布对瑞舒伐他汀产生影响，有关物质增加。且未使用稳定剂，不能保证瑞舒伐他汀的稳定性。
cn102357096a中公开了依折麦布与瑞舒伐他汀的复方制剂，其特征在于先制备瑞舒伐他汀颗粒，再外加依折麦布，最后统一压片，前者虽然能有效控制依折麦布对瑞舒伐他汀的干扰，但一起压片后，在强大的压力作用下使得瑞舒伐他汀有一部分进入依折麦布层，依折麦布层内部环境，如ph值、辅料成分与瑞舒伐他汀层不同，使得该部分瑞舒伐他汀有关物质增加较大。
cn103585157a公开了一种以依折麦布和瑞舒伐他汀为有效成分的复方制剂，其特征在于将微粉化后的依折麦布与瑞舒伐他汀分开制粒，压成双层片，避免了相互干扰。保证了两种药物的稳定，且依折麦布经过微粉化，易于溶出，但是该方法需要使用特殊的双层压片机，该设备普及率较低，生产设备投入较大，且双层片中两层交接的地方有一定量的依折麦布会和瑞舒伐他汀接触，导致有关物质增加。
因此，发明一种即能解决依折麦布和瑞舒伐他汀稳定性问题，又易于生产的工艺是十分有必要的。
技术实现要素：
针对上述存在的技术问题，本发明提供了一种依折麦布和瑞舒伐他汀的复方片剂，其主要优势在于将依折麦布与瑞舒伐他汀分开制粒包衣，分别得到包衣后的依折麦布颗粒和瑞舒伐他汀颗粒，将两种颗粒混合、压片得到复方片。这样既避免了两种药物互相干扰，又易于生产。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种含依折麦布和瑞舒伐他汀的复方片剂，所述的复方片剂是将制粒得到的依折麦布颗粒和瑞舒伐他汀颗粒分别包衣，之后加入崩解剂和润滑剂混合压片而成；所述的依折麦布颗粒由依折麦布、填充剂、增溶剂、粘合剂和崩解剂组成；所述的瑞舒伐他汀颗粒由瑞舒伐他汀、填充剂、稳定剂、崩解剂和粘合剂组成。
在一些技术方案中：所述的复方片剂中依折麦布含量为5-20mg，瑞舒伐他汀含量为5-50mg。
在一些技术方案中：依折麦布颗粒和瑞舒伐他汀颗粒中所用辅料的组成如下：
依折麦布颗粒中：所述的填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或者几种的组合；所述的增溶剂为十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇氢化蓖麻油、吐温80中的一种或者几种的组合；所述的粘合剂为聚维酮k30、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素中的一种或几种的组合；所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或者几种的组合；
瑞舒伐他汀颗粒中：所述的填充剂包括乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或者几种的组合；所述的稳定剂为磷酸钙、磷酸氢钙、碳酸钠等中的一种或者几种的组合；所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或者几种的组合；所述的粘合剂为聚维酮k30、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素中的一种或几种的组合。
在一些技术方案中：依折麦布颗粒和瑞舒伐他汀颗粒所用包衣层的辅料组成如下：
瑞舒伐他汀的颗粒外层包有一层包衣剂，包衣剂为成膜剂、辅助成膜剂、抗粘剂、遮光剂中的一种或者几种的组合；其中成膜剂为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等的一种或几种的组合；辅助成膜剂为丙二醇、聚乙二醇等的一种或几种的组合；抗粘剂为滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或者几种的组合；遮光剂为二氧化钛；
依折麦布颗粒外层包有一层包衣剂，包衣剂为成膜剂、辅助成膜剂、抗粘剂、遮光剂中的一种或者几种的组合；其中成膜剂为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等的一种或几种的组合；辅助成膜剂为丙二醇、聚乙二醇等的一种或几种的组合；抗粘剂为滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或者几种的组合；遮光剂为二氧化钛。
在一些优选的技术方案中：依折麦布颗粒中所含组分的组成及用量如下：
依折麦布5～20份；
填充剂20～100份；
增溶剂1～20份；
粘合剂0.1～5份；
崩解剂1～10份；
进一步优选：所述的填充剂由质量比为1：0.1～1的乳糖和微晶纤维素组成；所述的增溶剂优选十二烷基硫酸钠或吐温80；所述的粘合剂优选聚维酮k30；所述的崩解剂优选交联聚维酮；
在一些优选的技术方案中：依折麦布颗粒的包衣剂组成如下：
进一步优选：所述的成膜剂为羟丙甲纤维素；所述的辅助成膜剂为丙二醇；所述的抗粘剂为滑石粉，所述的遮光剂为二氧化钛；
更优选：上述包衣剂各个组成部分混合后，配制成水分散体，用于给颗粒包衣，包衣后依折麦布颗粒增重为20％-60％。
在一些优选的技术方案中：瑞舒伐他汀的颗粒中所含组分的组成及用量如下：
进一步优选：所述的填充剂优选质量比为1：0.1～1的乳糖与微晶纤维素；所述的稳定剂优选磷酸氢钙、磷酸钙或碳酸钠；所述的崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮；所述的粘合剂优选聚维酮k30；
在一些优选的技术方案中：瑞舒伐他汀的颗粒的包衣剂组成如下：
成膜剂20-80份；
辅助成膜剂0-10份；
抗粘剂10-60份；
遮光剂0-1份；
进一步优选：所述的成膜剂为羟丙甲纤维素；所述的辅助成膜剂为丙二醇；所述的抗粘剂为滑石粉；所述的遮光剂为二氧化钛；
更优选：上述包衣剂各个组成部分混合后，配制成水分散体，用于给颗粒包衣，包衣后瑞舒伐他汀颗粒增重为20％-60％。
本发明技术方案中：包衣后加入的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠中的一种或者几种的组合；优选崩解剂为交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠；包衣后加入的润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁和硬脂酸中的一种或者几种的组合；优选润滑剂为硬脂酸镁。
在一些优选的技术方案中：包衣后加入的崩解剂占依折麦布颗粒和瑞舒伐他汀的颗粒总重量的0.1％-10％；包衣后加入的润滑剂占依折麦布颗粒和瑞舒伐他汀的颗粒总重量的0.1％-5％。
一种上述含依折麦布和瑞舒伐他汀的复方片剂的制备方法，该方法包含以下步骤：依折麦布颗粒：将微粉化处理后的依折麦布与填充剂、崩解剂、增溶剂放入制粒机中混合均匀，之后加入粘合剂制粒、烘干；烘干后得到的颗粒放入流化床中喷入配制成5％-20％水分散体的包衣剂包衣，烘干即得包衣后的依折麦布颗粒；
瑞舒伐他汀颗粒：将瑞舒伐他汀与填充剂、崩解剂、稳定剂置入制粒机中混合均匀，加入粘合剂溶液制粒，烘干；烘干后得到的颗粒放入流化床中喷入配制成5％-20％水分散体的包衣剂包衣，烘干即得包衣后的瑞舒伐他汀颗粒；
压片：将包衣后的依折麦布颗粒和包衣后的瑞舒伐他汀颗粒混合，再加入崩解剂和润滑剂，混合后压片，得到依折麦布与瑞舒伐他汀复方片。
上述方法中：依折麦布颗粒外层包有一层包衣剂，包衣剂为成膜剂、辅助成膜剂、抗粘剂、遮光剂中的一种或者几种的组合；其中成膜剂为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等的一种或几种的组合；辅助成膜剂为丙二醇、聚乙二醇等的一种或几种的组合；抗粘剂为滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或者几种的组合；遮光剂为二氧化钛。
瑞舒伐他汀的颗粒外层包有一层包衣剂，包衣剂为成膜剂、辅助成膜剂、抗粘剂、遮光剂中的一种或者几种的组合；其中成膜剂为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等的一种或几种的组合；辅助成膜剂为丙二醇、聚乙二醇等的一种或几种的组合；抗粘剂为滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或者几种的组合；遮光剂为二氧化钛；
优选：压片后加入的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠中的一种或者几种的组合；优选崩解剂为交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠；压片后加入的润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁和硬脂酸中的一种或者几种的组合；优选润滑剂为硬脂酸镁。
优选：压片后加入的崩解剂占依折麦布颗粒和瑞舒伐他汀的颗粒总重量的0.1％-10％；压片后加入的润滑剂占依折麦布颗粒和瑞舒伐他汀的颗粒总重量的0.1％-5％。
有益效果：
1、将依折麦布与瑞舒伐他汀分开制粒，有效控制依折麦布对瑞舒伐他汀的干扰，从而减少有关物质形成；
2、将依折麦布与瑞舒伐他汀分开制粒，避免了相互干扰，保证了瑞舒伐他汀的稳定；
3、制备无需使用特殊的双层压片机，生产设备投入较小。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1：一种含有依折麦布和瑞舒伐他汀的复方片以及其制备工艺之一(处方量：1000片)
处方：
工艺：
①依折麦布经微粉化处理，过200目筛，其余原辅料分别过80目筛。
②将依折麦布10g、乳糖40g、微晶纤维素40g、十二烷基硫酸钠3g和交联羧甲基纤维素钠5g混合、加入聚维酮k303％水溶液制粒、颗粒干燥后放入流化床中，喷入配制成10％水分散体的包衣剂包衣，烘干即得依折麦布层颗粒。
③将瑞舒伐他汀20g、乳糖40g、微晶纤维素40g、磷酸氢钙10g和交联羧甲基纤维素钠5g混合后、加入聚维酮k303％水溶液制粒、颗粒干燥后放入流化床中，喷入配制成10％水分散体的包衣剂包衣，烘干即得瑞舒伐他汀颗粒。
④将两种颗粒混合后加入交联羧甲基纤维素钠10g、微粉硅胶2g，混合均匀后压片得到复方片。
实施例2：一种含有依折麦布和瑞舒伐他汀的复方片以及其制备工艺之二(处方量：1000片)
处方：
制备工艺：
①依折麦布经微粉化处理，过200目筛，其余原辅料分别过80目筛。
②将依折麦布10g、乳糖40g、微晶纤维素20g、十二烷基硫酸钠4g和交联聚维酮5g混合、加入聚维酮k303％水溶液制粒、颗粒干燥后放入流化床中，喷入配制成10％水分散体的包衣剂包衣，烘干即得依折麦布颗粒。
③将瑞舒伐他汀20g、乳糖40g、微晶纤维素20g、磷酸钙5g和交联聚维酮5g混合后、加入聚维酮k30溶液制粒、颗粒干燥后放入流化床中，喷入配制成10％水分散体的包衣剂包衣，烘干即得瑞舒伐他汀颗粒。
④将两种颗粒混合后加入交联聚维酮5g、硬脂酸镁1.5g，混合均匀后压片得到复方片。
实施例3：一种含有依折麦布和瑞舒伐他汀的复方片以及其制备工艺之三(处方量：1000片)
处方：
制备工艺：
①依折麦布经微粉化处理，过200目筛，其余原辅料分别过80目筛。
②将依折麦布10g、乳糖40g、微晶纤维素10g、吐温803g和交联羧甲基纤维素钠5g混合、加入聚维酮k303％水溶液制粒、颗粒干燥后放入流化床中，喷入配制成10％水分散体的包衣剂包衣，烘干即得依折麦布颗粒。
③将瑞舒伐他汀40g、乳糖40g、微晶纤维素10g、碳酸钠7g和交联聚维酮5g混合后、加入聚维酮k303％水溶液制粒、颗粒干燥后放入流化床中，喷入配制成10％水分散体的包衣剂包衣，烘干即得瑞舒伐他汀颗粒。
④将两种颗粒混合后加入交联聚维酮5g、硬脂酸镁1g，混合均匀后压片得到复方片。
实施例4：稳定性考察
将实施例1、2、3中制得的复方片，进行加速六个月(温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％)稳定性试验，检测结果见下表。
实施例1样品加速六个月试验结果
实施例2样品加速六个月试验结果
实施例3样品加速六个月试验结果
结果表明实施例1、2、3的处方在6月加速稳定性试验中能保持稳定。
实施例5：长期稳定性试验
将实施例1、2、3中制得的复方片，进行24个月的长期稳定性试验(温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％)稳定性试验，检测结果见下表。
实施例1样品24月长期稳定性试验结果
实施例2样品24月长期稳定性试验结果
实施例3样品24月长期稳定性试验结果
结果表明实施例1的处方在24月长期稳定性试验中能保持稳定。
此外，发明人经过试验发现，依折麦布和瑞舒伐他汀混合后制粒压片，由于瑞舒伐他汀稳定性较差，与依折麦布接触后会导致有关物质增加，因此需要将两种原料隔离，常规办法有压制双层片，每一层含有一种物料，但是双层片两层交接的地方，会有一定量的依折麦布与瑞舒伐他汀接触，导致有关物质增加，且双层片在生产时需要双层压片机，一般工厂没有此设备；另一种方法是依折麦布和瑞舒伐他汀分别制粒，然后混合压片，该工艺虽然能让大部分的依折麦布与瑞舒伐他汀分离，但在压片时仍然会有一部分的依折麦布与瑞舒伐他汀接触，导致有关物质增加；而本发明创新性的采用将依折麦布和瑞舒伐他汀分别制粒再包衣后，混合，加入外加辅料，然后压片的方法将依折麦布和瑞舒伐他汀在制剂中隔离，由于两种颗粒外层有能起到隔离作用的包衣层，因此在压片中可避免依折麦布和瑞舒伐他汀接触，从而减少有关物质的生成，降低药物有关物质产生的毒副作用，提高药效，且本发明方法无需双层压片机，工艺简单可行。根据稳定性试验结果表明：当颗粒包衣增重20％-60％时，所制得的依折麦布与瑞舒伐他汀复方片稳定性较好，质量稳定可靠，当包衣增重小于20％时，包衣膜在压片时包衣膜易破损，无法完全将两种药物隔离；而当包衣增重大于60％时，会影响药物的释放。
试验：颗粒包衣对有关物质的影响
(1)试验方法：按照实施例1制备的含有依折麦布和瑞舒伐他汀的复方片，得到样品a；
按照以下方法制备，处方同实施例1，具体实施步骤如下：
①依折麦布经微粉化处理，过200目筛，其余原辅料分别过80目筛。
②将依折麦布10g、乳糖40g、微晶纤维素40g、十二烷基硫酸钠3g和交联羧甲基纤维素钠5g混合、加入聚维酮k303％水溶液制粒、烘干。
③将瑞舒伐他汀20g、乳糖40g、微晶纤维素40g、磷酸氢钙10g和交联羧甲基纤维素钠5g混合后、加入聚维酮k303％水溶液制粒、烘干。
④将两种颗粒混合后加入交联羧甲基纤维素钠10g、微粉硅胶2g，混合均匀后压片得到样品b；
(2)试验结果：
将样品a和样品b进行稳定性试验(加速试验和长期试验)，试验结果如下：
由试验结果可知，本发明方法制得的依折麦布瑞舒伐他汀钙复方片总杂更少。