本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种非布司他固体分散体制剂及其制备方法。
背景技术：
：非布司他首先由日本帝人公司于04年年初在日本申请上市，其年底在美国申请上市，ipsen公司在欧州申请上市；非布司他为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症（痛风）。痛风是由于晶体尿酸在关节沉积并引起炎症反应所致。治疗的目标是将血清尿酸水平降低到6mg/dl以下，目前的标准治疗药物是别嘌呤醇(allopurinol)，属于黄嘌呤氧化酶抑制剂。痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。因此，痛风的治疗通常采取的手段是：促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后步骤中，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶（xor）的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸，抑制xor的活性可以有效的减少尿酸的生成。40年来，别嘌呤醇是临床上唯一一个用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，在抗痛风的治疗中取得了不俗的成绩。但由于别嘌呤醇只对还原型的xor有抑制作用，在别嘌呤醇（及活性代谢产物oxypurinol）与xor的相互作用中，xor可由于酶中的钼活性中心自发性还原而恢复活性；另外由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响。因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。非布司他为新型的非嘌呤类xor酶抑制剂，其对xor具有高度的选择性，并对氧化型和还原型的xor均有显著的抑制作用，其抑制xor的ki和ki’值分别为0.6和3.1nm。而非布司他在高达100μm的浓度下，对涉及体内嘌呤和吡啶代谢的以下酶活性没有影响：鸟嘌呤脱氨基酶、次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶、嘌呤核苷磷酸化酶、芳香磷酸核糖转移酶以及乳清酸核苷酸脱羧酶等。并且非布司他对xor的抑制作用不受酶的氧化还原状态影响。体外研究显示：非布司他与别嘌呤醇相比，不仅具有很高的选择性而且具有更强的活性。非布司他抑制牛乳中黄嘌呤氧化酶及小鼠和大鼠肝脏中xor的ic50分别为114、118和210nmol/l,而别嘌醇的相应ic50分别为1700、380和1100nmol/l。动物研究显示，非布司他能显著降低小鼠、大鼠以及黑猩猩的血液尿酸水平，其作用明显强于别嘌呤醇。小鼠口服非布司他和嘌呤醇减少血浆尿酸水平的ed50值分别为0.7和2.7mg/kg；非布司他以剂量依赖方式降低大鼠血浆尿酸水平，其作用较别嘌呤醇强10倍；对于黑猩猩，非布司他和别嘌呤醇使尿酸降低50％的剂量分别为2mg/kg和5mg/kg。非布司他口服吸收完全，给药后0.7～1.3小时，血药浓度达到峰值，半衰期2～8小时，大部分药物以游离态存在于体内，给药剂量的30％以原药形式经肾脏排除。药物主要经肝脏代谢，不同程度的肾功能状况对药物代谢动力学参数没有影响。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种非布司他固体分散体制剂及其制备方法，本发明提供如下技术方案：一种非布司他固体分散体颗粒剂，包括非布司他、聚维酮和润滑剂；所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上。在本发明的一些实施方式中，所述润滑剂可进一步选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种、两种或三种；更进一步地，所述润滑剂可选自：十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁两种；十二烷基硫酸钠和滑石粉两种；二氧化硅和硬脂酸镁两种；或十二烷基硫酸钠、二氧化硅和硬脂酸镁三种。其中，对于多种润滑剂之间的比例不做限定，但在本发明的一些实施方式中，十二烷基硫酸钠与硬脂酸镁、二氧化硅之间的比例为1:1:4，十二烷基硫酸钠与滑石粉之间的比例为1:2。在本发明的一些实施方式中，以重量份计，所述所有剂型包括5-20份非布司他、２0-2０0份聚维酮和2-6份润滑剂；所述重量份可以采用任何常规的重量单位以具体形式表示，如微克、毫克、克、千克、两、斤、公斤等，例如，所述颗粒剂以mg为重量份的具体表现形式，包括５-20mg非布司他、２0-2０0mg聚维酮和2-6mg润滑剂。在本发明的一些实施方式中，所述聚维酮进一步地选自聚维酮k25、聚维酮k30或聚维酮k90。在本发明的一些实施方式中，所述颗粒剂的组成进一步的可按照如下方式：本发明所述颗粒剂装填胶囊壳即为胶囊制剂，因此本发明还提供了一种非布司他固体分散体胶囊，包括本发明所述颗粒剂和胶囊壳。本发明还提供了所述颗粒剂的制备方法，将非布司他、聚维酮和部分润滑剂混匀通过熔体挤出法制备获得固体分散体，然后添加剩余润滑剂获得所述颗粒剂；或将非布司他和聚维酮溶于有机溶剂中，通过溶剂蒸发法或喷雾干燥法制备获得固体分散体，添加润滑剂后获得所述颗粒剂；其中，在通过熔体挤出法制备时，所述部分润滑剂不仅指一种润滑剂的一部分，而且还指多种润滑剂时的某一种润滑剂，优选以含二氧化硅的多种润滑剂通过熔体挤出法制备，以二氧化硅为所述部分润滑剂。此外，本发明还提供一种非布司他固体分散体片剂，包括非布司他、聚维酮、润滑剂、崩解剂和稀释剂；所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上；所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上；所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、糊精中的一种或两种以上。在本发明的一些实施方式中，所述聚维酮进一步地选自聚维酮k25、聚维酮k30或聚维酮k90。在本发明的一些实施方式中，所述片剂的组成进一步的可按照如下方式：方式一：组分重量份非布司他5０聚维酮k30150微晶纤维素10250交联羧甲基纤维素钠20十二烷基硫酸钠10二氧化硅2方式二：组分重量份非布司他20聚维酮k30100微晶纤维素10250交联羧甲基纤维素钠20十二烷基硫酸钠10二氧化硅2方式三：组分重量份非布司他30聚维酮k30100微晶纤维素10250交联羧甲基纤维素钠20十二烷基硫酸钠10二氧化硅2本发明还提供了所述片剂的制备方法，将非布司他和聚维酮溶于有机溶剂中，并通过溶剂蒸发法或喷雾干燥法制备获得固体分散体，然后加入润滑剂、崩解剂和稀释剂混合压片，获得所述片剂；或将非布司他、聚维酮和部分润滑剂混合通过熔体挤出法制备获得固体分散体，然后添加崩解剂、稀释剂以及剩余润滑剂混合压片，获得所述片剂；其中，在通过熔体挤出法制备时，所述部分润滑剂不仅指一种润滑剂的一部分，而且还指多种润滑剂时的某一种润滑剂，优选以含二氧化硅的多种润滑剂通过熔体挤出法制备，以二氧化硅为所述部分润滑剂。具体实施方式本发明公开了一种非布司他固体分散体制剂及其制备方法，方法如下：1、熔体挤出法取处方量的非布司他与聚维酮，加入部分润滑剂，混匀，置双螺杆挤出机中挤出该混合物，挤出过程中，对挤出筒施加真空对熔体经行脱气，穿过两个对转砑光滚筒，将该挤出物砑光，随后对研磨前冷却，获得固体分散体。2、喷雾干燥法将处方量的非布司他、聚维酮，溶于有机溶剂中(丙酮：甲醇v/v＝1:1-2、)，喷雾干燥，进风温度85-90℃，风量20-25kg/hr，雾化压力0.5-0.75bar，雾化气流量1.5-2.0kg/hr，供液流4.5-5.0ml/min，得到的喷雾干燥粉末置45-60℃下真空干燥24小时，获得固体分散体。3、溶剂蒸发法将处方量的非布司他、聚维酮，溶于有机溶剂中(丙酮：无水乙醇v/v＝2:1、丙酮：二氯甲烷v/v＝3:1、甲醇：二氯甲烷v/v＝4:1或丙酮：甲醇v/v＝3:1)的溶剂中，在55-60℃下水浴，真空度0.07-0.08mpa，减压回收有机溶剂，待呈粘稠状后，继续减压真空干燥1-3h，转入真空干燥箱内，40-65℃干燥48h后过80目筛粉碎，获得固体分散体。下面结合实施例，进一步阐述本发明。实施例1：非布司他固体分散体片剂处方：组分重量份非布司他1０0聚维酮k30200微晶纤维素10250交联羧甲基纤维素钠20十二烷基硫酸钠10二氧化硅2制剂工艺：溶剂蒸发法将取处方量的非布司他、聚维酮k30，溶于丙酮：甲醇(1:3)的溶剂中，在60℃下水浴中减压挥发，真空度0.07-0.08mpa，减压回收有机溶剂，待呈粘稠状后，继续减压真空干燥1h，转入真空干燥箱内，40℃干燥48h后过80目筛粉碎，得固体分散体。将制得的固体分散体加入处方量的微晶纤维素ph102、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、二氧化硅，混合，直接压片。实施例2：非布司他固体分散体片剂处方：组分重量份非布司他20聚维酮k30100微晶纤维素10250交联羧甲基纤维素钠20十二烷基硫酸钠10滑石粉2制剂工艺：溶剂蒸发法取处方量的非布司他、聚维酮k30，溶于甲醇：二氯甲烷(4:1)的溶剂中，在60℃下水浴，真空度0.07-0.08mpa，减压回收有机溶剂，待呈粘稠状后，继续减压真空干燥1h，转入真空干燥箱内，40℃干燥48h后过80目筛粉碎，得固体分散体。将制得的固体分散体加入处方量的微晶纤维素ph102、交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、滑石粉，混合，直接压片。实施例3：非布司他固体分散体片剂处方：组分重量份非布司他30聚维酮k30100微晶纤维素10250交联羧甲基纤维素钠20十二烷基硫酸钠10二氧化硅2制剂工艺：溶剂蒸发法将处方量的非布司他、聚维酮k30，溶于丙酮：二氯甲烷(3:1)的溶剂中，在55℃下水浴，真空度0.07-0.08mpa，减压回收有机溶剂，待呈粘稠状后，继续减压真空干燥3h，转入真空干燥箱内，60℃干燥48h后过80目筛粉碎，得固体分散体。将制得的固体分散体加入处方量的预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠、二氧化硅，混合，直接压片。实施例4：非布司他固体分散体片剂处方：组分重量份非布司他80聚维酮k30100乳糖150羧甲基淀粉钠20十二烷基硫酸钠10二氧化硅2制剂工艺：喷雾干燥法将处方量的非布司他、聚维酮k30，溶于丙酮：甲醇(1:1)的溶剂中，喷雾干燥，进风温度85℃，风量25kg/hr，雾化压力0.5bar，雾化气流量1.5kg/hr，供液流量4.5ml/min，得到的喷雾干燥粉末置于45℃下真空干燥24小时，得固体分散体。将得固体分散体加入处方量的乳糖、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、二氧化硅，混合，直接压片。实施例5：非布司他固体分散体颗粒剂处方：组分重量份非布司他10０聚维酮k30150微晶纤维素102150交联羧甲基纤维素钠20十二烷基硫酸钠10二氧化硅2制备方法：溶剂蒸发法将处方量的非布司他、聚维酮k30，溶于丙酮：无水乙醇(2:1)的溶剂中，加入微晶纤维素102、交联羧甲基纤维素钠溶解，在60℃下水浴，真空度0.07-0.08mpa，减压回收有机溶剂，待呈粘稠状后，继续减压真空干燥3h，转入真空干燥箱内，65℃干燥48h后过80目筛粉碎，得固体分散体。将制得的固体分散体加入处方量的微晶纤维素102、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠和二氧化硅，混合，分装，即得颗粒剂。实施例6：非布司他固体分散体胶囊剂处方：组分重量份非布司他120聚维酮k30100微晶纤维素102250交联羧甲基纤维素钠20十二烷基硫酸钠10二氧化硅2制备方法：喷雾干燥法将处方量的非布司他、聚维酮k90，溶于丙酮：甲醇(1:2)的溶剂中，喷雾干燥，进风温度90℃，风量20kg/hr，雾化压力0.75bar，雾化气流量2.0kg/hr，供液流量5.0ml/min，得到的喷雾干燥粉末置于60℃下真空干燥24小时，得固体分散体。将制得的固体分散体加入处方量的二十烷基硫酸钠、硬脂酸镁，混合，获得颗粒剂，灌入1#胶囊即为胶囊制剂。当前第1页12