专利名称：6－羟基酰胺－二氢吡喃衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新化合物并且涉及其在医药中的应用。尤其本发明涉及新的二氢吡喃衍生物、它们的制备方法、及其药剂和它们作为抗病毒剂的应用。
在许多微生物体内有一些酶可以从其它的糖中分解出N-乙酰基-神经氨酸(NANA)，也称唾液酸。这些微生物包括细菌如霍乱弧菌、产气荚膜梭菌、肺炎链球菌、和Sialophilus节杆菌，这些微生物还包括病毒如流行性感冒病毒、副流行性感冒病毒、流行性腮腺炎病毒、鸡瘟病毒和仙台病毒。大多数这类病毒都属于正粘液病毒和副粘液病毒群，并且在病毒粒子表面都有神经氨酸酶的活性。
许多拥有有神经氨酸酶的有机体是人类和动物的主要致病菌。其中部分有机体如感冒病毒和鸡瘟病毒可以引起具有重大经济重要性的疾病。
长期以来认为，神经氨酸酶的抑制剂可以防止感染携带有神经氨酸酶的病毒。大多数已知的神经氨酸酶抑制剂是神经氨酸的类似物，如2-脱氧-2，3-二脱氢-N-乙酰基-神经氨酸(DANA)和它的衍生物。参看文献，如Meindl等人在Virology，1974 58 457～63的文章。国际申请公开号WO91/16320中描述了一系列DANA的衍生物，它们在体内和体外都具有活性可以抵抗病毒的有神经氨酸酶，它们在治疗流行性感冒中很有用。其它DANA衍生物公开于EP 0 539 204、WO 95/18800和WO 95/20583中。这些公开中没有一个公开了具有在二氢吡喃环的6位上接有羧基酰胺基结构的化合物。
我们现在发现了一类新的、具有抗流行性感冒病毒活性的二氢吡喃衍生物。
本发明因此一方面提供了如式(I)所示的化合物
其中，R1代表OR5、SR5、NR5R6、N(OR5)R6或N(NR5R6)R6；X代表OH、N3、NR3R4或NR4CO2R15；Y代表H或NHR2；R2代表SO2R7或COR7基团；R3代表H、C1-6烷基或C(＝NR8)NR9R10；R4代表H或C1-6烷基；R5代表H、C1-20烷基、C3-8环烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、CHR11COR12或被一个或多个如下基团取代的C1-20烷基NR13R14、NR13COR14、CO2R13、OR13、C3-8环烷基和非必须地被取代的芳基；每个R6独立代表H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-20炔基、芳基或被一个或多个如下基团取代的C1-4烷基NR13R14、COR13、C3-8环烷基、CN、N3、OR13和非必须被取代的芳基；或者R5和R6一起形成一个C2-6的烃链，该烃链中非必须地含有一个NR13基团，该链非必须地被1，2，3或4个选自氧代基和C1-6烷基的基团所取代，而上述的C1-6烷基非必须地被羟基或非必须地被取代的芳基取代；R7代表非必须地被一个或多个卤素原子所取代的C1-6烷基、C3-8环烷基或非必须地被取代的芳基；R8，R9和R10各自独立的代表H、C1-6烷基、氨基、羟基、氰基或硝基；R11代表D-或L-氨基酸的侧链；R12代表NR13R14、OR13或R13；每个R13和每个R14独立代表H、C1-6烷基或非必须地被取代的芳基C1-4烷基；R15代表C1-6烷基；及其药物上可接受的衍生物。
R1优选地代表NR5R6或N(OR5)R6，更优选地代表NR5R6。
R5合适地选自取代的或非取代的C1-10烷基、C2-6烯基或C3-8环烷基，R6是取代的或非取代的C1-6烷基、H或芳基，或R5和R6以及将R5和R6连接的氮原子一起形成一个基团
其中Ra和Rb独立地代表H、C1-6烷基如甲基或羟甲基，优选H或甲基。
R1更优选地代表NR5R6，R5和R6都代表非必须地被非必须取代的芳基或环烷基取代的C1-6烷基基团，或NR5R6代表如下基团
Y优选代表NHR2。Y更优选代表NHCOR7，其中R7代表非必须地被一个或多个氟原子取代的C1-2烷基，如甲基、乙基或三氟甲基，更优选是甲基。
本发明化合物的一个子类为如式(Ia)所示的化合物。
其中R1和Y与式(I)中的定义一样。在如式(Ia)所示的化合物中NR3R4优选代表氨基或胍基，更优选是胍基。
本发明化合物的另一子类为如式(Ib)所示的化合物。
其中R1和Y与式(I)中的定义一样。D-和L-氨基酸代表R12的侧链，可以是天然氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半光氨酸、脯氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸或组氨酸；或非天然的氨基酸。
在本文中，烷基包括直链和支链的饱和的烃基。
在本文中，烯基是指直链或支链的、含有一个或多个碳-碳双键的烃链。
在本文中，炔基是指直链或支链的、含有一个或多个碳-碳三键的烃链。
芳基是指芳香族的碳环或杂环基团。优选的芳香基团包括苯基、萘基、吡啶基、咪唑基和噻吩基。当芳基被非必须取代时，合适的取代基包括C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、氨基、苯基和苯甲基。合适地是，被取代的芳基带有1、2或3个取代基。
“药物上可接受的衍生物”是指药物上可接受的如式(I)所示的化合物的盐、酯或酯盐、或是任何其它在受体服用后可产生(直接或间接)如式(I)所示的化合物或该化合物的具有抗病毒活性的代谢物或残留物的化合物。
容易被本领域技术人员所理解，如式(I)所示的化合物可通过在该化合物的任何官能基上的改性而提供其药物上可接受的衍生物。这类衍生物中特别有意义的是在羧基官能基、羟基官能基或氨基上改性的化合物。因此有意义的化合物包括如式(I)所示的化合物的烷基(如甲基、乙基或丙基如异丙基)或芳基(如苯基、苯甲酰基)酯或乙酰基酯。
容易被本领域技术人员所理解，如式(I)所示的化合物的药物上可接受的衍生物可以在多个位上衍生。
如式(I)所示的化合物的药物上可接受的盐包括那些药物上可接受的无机和有机酸或碱的衍生物。合适的酸的例子包括氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它的酸如草酸，虽然本身不是药物上可接受的，但可用于制备作为中间体的盐，所述中间体用于制备本发明化合物及其药物上可接受的酸加成盐。
衍生自合适碱的盐包括碱金属(如钠)、碱土金属(如镁)、铵和NR4+(其中R为C1-4烷基)的盐。
本发明优选的一子类化合物如下式(Ic)表示
其中，Rc为NH2或NHC(＝NH)NH2；
Rd为C1-2烷基，非必须地被一个或多个氟原子取代；Re为C2-8烷基，非必须地被苯基、萘基或联苯基取代，优选为被苯基、萘基或联苯基取代的乙基；或其药物上可接受的盐。
优选的化合物包括(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-二甲基氨基甲酰基-4-胍基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-(甲基丙基氨基甲酰基)-4-胍基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R )-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-二丙基氨基甲酰基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-二丙基氨基甲酰基-4-胍基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-二丁基氨基甲酰基-4-胍基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(苯乙基丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-(苯乙基丙基氨基甲酰基)-4-胍基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(丁基丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4 H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-二乙基氨基甲酰基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(乙基丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-4-氨基-6-(二丙基氨基甲酰基)-5-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(2-萘-2-基-乙基)-丙基氨基甲酰基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(2-联苯-4-基-乙基)-氨基甲酰基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-[(2-环己基-乙基)-丙基氨基甲酰基]-4-胍基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-[(4-联苯基乙基丙基氨基甲酰基]-4-胍基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-4-氨基-6-(苯乙基丙基氨基甲酰基)-5-丙酰氨基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；及其药物上可接受的衍生物。
以下所指的本发明的化合物包括式(I)化合物及其药物上可接受的衍生物。
式(I)化合物具有抗病毒活性。尤其是，这些化合物是正粘液病毒和副粘液病毒的病毒神经氨酸酶的抑制剂，尤其是流感神经氨酸酶如流感A和B的病毒神经氨酸酶的抑制剂。
实施例的化合物已进行了其抑制流感病毒繁殖的活性的检测，采用基本上同WO91/16320中所述的噬菌区减少鉴定方法。通常，流感A和B的IC50值为低于50μg/ml。
本发明的另一方面提供用作活性治疗剂的式(I)化合物及其药物上可接受的盐，尤其是用作例如治疗流感病毒感染的抗病毒剂。
本发明另一方面提供一种治疗包括人在内的哺乳动物的病毒感染的方法，例如治疗流感病毒感染，该方法包括服用有效量的式(I)化合物及其药物上可接受的盐或衍生物。
本发明另一方面是本发明化合物用于制备治疗病毒感染的药。
本领域技术人员可以理解这里所指的治疗包括预防以及对产生的感染或症状的治疗。
本发明化合物也可用于诊断方法，尤其是检测流感病毒的方法。为了在这种方法中采用，有利的是将本发明化合物结合到可拆卸标签上。
另一方面，本发明提供用于医药的式(I)化合物。这里的术语“医药”包括治疗和诊断。
用于治疗上的本发明化合物的量不仅取决于所选的具体化合物，而且取决于服药的规定、被治疗情况的性质和病人的年龄和病情，最终取决于治病的大夫或兽医的判断。但是通常合适的剂量是约0.1至750毫克/千克体重/每天，优选0.5至60毫克/千克体重/每天，最优选1至20毫克/千克体重/每天。
优选在感染之前或感染的时候开始治疗，持续至病毒不再存在于呼吸道。但是，在感染后服用也有效，例如在产生的症状表现出来后。
适当的治疗是感染后每天1～4次，持续3～7天，如5天，这取决于具体所用的化合物。
所需剂量的服用方式可以是一次服用或以适当间隔分次服用，如每天两次、三次、四次或多次服用。
方便的是化合物以单位剂量形式服用，例如每单位剂量形式含10至1500mg，合适的是20至1000mg，最合适的是50至700mg活性成分。
用于治疗时，虽然本发明化合物可以以其原样服用，但优选以药剂的形式提供这种活性成分。
因此本发明进一步提供这样一种药剂，它包括式(I)化合物或其药物上可接受的盐或衍生物，以及一种或多种用于此的药物上可接受的载体和非必须的治疗性和/或预防性成分。载体必须是“可接受的”，即与配剂中的其它成分相容并且对其受体无不利影响。
药剂包括那些适于以下形式给药的药剂口服、直肠给药、鼻给药、局部给药(包括口腔和舌下)、阴道或非肠道给药(包括肌内、皮下和静脉内)，或以适于呼吸道给药的形式(包括鼻腔)，例如通过吸入或吹入给药。适当的时候，可以方便的以分离的剂量单位的形式提供配剂，并且可以通过制药领域内熟知的任何方法制备。所有的方法包括将活性化合物与液态载体或细分的固态的载体或两者结合在一起的步骤，如果需要，随后再成型为所需的剂型。
适于口服给药的药剂可以方便地以分离单位的形式存在例如胶囊、扁囊剂或片剂，每个单位含预定量的活性成分；例如粉剂或颗粒；例如溶液、悬浮液或乳液。活性成分也可以大丸、干药糖剂或糊膏形式存在。口服的片剂和胶囊可以含有传统的赋形剂，如粘结剂、填料、润滑剂、崩解剂或润温剂。可以按本领域熟知的方法对片剂进行包衣。口服液体制剂可以例如水悬浮液或油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或甘香酒剂的形式存在，或作为干产品，在使用前与水或其它合适的介质结合。这类液体制剂可以含有传统的添加剂，如悬浮剂、乳化剂、非水介质(包括食用油)或防腐剂。
本发明化合物可以配制成非肠道给药(例如通过注射，例如快速浓注或连续输液)，并且可以单位剂量形式在添加了防腐剂的安瓿、预填装的注射器、小体积输液或多剂量容器中存在。组合物可以采取在油或水介质中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制用试剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以粉末形式，它通过无菌固体的无菌分离或从溶液冻干来制备的，在使用前与适当的介质，如无菌水、不含热源的水结合。
对于表皮的局部施用，本发明化合物可以配制成软膏、乳膏或洗液，或制成经皮贴膏。软膏和乳膏例如可以用水或油基质配制，并加入适当的增稠和/或凝胶剂。洗液可以用水或油基质配制并且通常也含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适用于口腔局部给药的配剂包括锭剂(lozenge)，它包含在调味基料中的活性成分，调味基料通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂(pastille)，它包含在惰性基质中的活性成分，惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；和漱口剂，它包含在适当液体载体中的活性成分。
适于直肠给药的药剂(其中载体为固体)，最优选以单位剂量的栓剂形式存在。适当的载体包括可可脂和其它本领域常用的物质，栓剂的合适的制法是将活性成分与软化的或熔融的载体混合，随后冷却并模塑成型。
适于阴道给药的配剂可以阴道栓剂、塞剂、乳膏、凝胶、糊膏、泡沫或喷剂形式存在，它含有活性成分以及本领域内认为合适的载体。
优选本发明化合物以呼吸道给药。
为了呼吸道给药(包括鼻内给药)，可以采用本领域为了呼吸道给药而采用的任何方法和配方服用神经氨酸酶抑制剂，包括使用喷雾器或吸入器通过鼻腔和/或口腔吸入。
因此，通常这些化合物可以溶液或悬浮液形式或作为干粉给药。
溶液和悬浮液通常为含水的，通常从水(如无菌水或无热源的水)制备，或从水和生理上可接受的共溶剂(如乙醇、丙二醇、聚乙二醇如PEG400)制备。
这类溶剂或悬浮液还可含有其它的赋形剂，如防腐剂(如苯扎氯铵)、增溶剂/表面活性剂如聚山梨酸酯(如吐温80、司盘80、苯扎氯铵)、缓冲剂、等渗压性调节剂(如氯化钠)、吸收促进剂和增稠剂。悬浮液还可含有悬浮剂(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠)。
可以通过传统用具如滴液器、移液吸管或喷雾器将溶液或悬浮液直接施用于鼻腔。配剂可以单剂量形式或多剂量形式提供。在后一情况下，需要提供剂量计量设备。在用滴液器或移液吸管的情况下，这可以通过病人使用适当的预定体积的溶液或悬浮液来完成。在使用喷雾器的情况下，着这可以通过计量雾化喷雾泵来完成。
呼吸道给药也可以通过气溶胶配剂的方式来完成，其中化合物放在含有推进剂的加压包装内，推进剂例如氯氟烃(CFC)(如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷或二氯四氟乙烷)、二氧化碳或其它合适的气体。气溶胶也可以适当地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。
另外，也可以干粉形式提供化合物，例如化合物在合适粉状基质中的粉末混合物，其中粉状基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷(PVP)。适当地，粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉状组合物也可以单位剂量形式存在，例如在如明胶形式的胶囊或药筒中或泡包装(blister pack)中。从这里用吸入器服用粉末药。
在用于呼吸道给药的配剂中，包括鼻腔内配剂，化合物通常具有例如为5微米或更小量级的小粒径。这种粒径可以通过本领域已知的方式获得，例如微粉化。
如果需要，可以采用适于活性成分缓释的配剂。
本发明化合物也可以与其它治疗性试剂结合使用，如与其它的抗感染试剂。尤其是，本发明化合物可以与其它抗病毒剂一起使用。因此，本发明另一方面提供一种组合物，它包含式(I)化合物或其药物上可接受的盐或衍生物，以及另一种治疗活性剂，尤其是抗病毒剂。
上述组合物可以适当地采用药剂形式使用，并且这种包含上述组合物以及其药物上可接受的载体的药剂构成了本发明的另一方面。
该组合物中使用的适当治疗性试剂包括其它的抗感染剂，尤其是抗细菌剂和抗病毒剂，如用于治疗呼吸道感染的那些试剂。例如，其它抗流感病毒有效的化合物，如金刚烷胺、金刚乙胺和利巴韦林，也可以包含在这一组合物中。
这一组合物中的各个组分可以分离的药剂或结合的药剂依次服用或一起服用。
当本发明化合物与第二种对同一病毒有活性的治疗性试剂一起使用时，每种化合物的剂量可以与单个化合物使用时的剂量相同或不同。本领域技术人员可以容易地估计适当的剂量。
式(I)化合物及其药物上可接受的盐和衍生物的制备方法在以下描述，其中R、R1、R2、R1、R4、R5和R具有式(I)中的相同定义，除非另有说明。以下所述方法构成了本发明的另一方面。
在方法A中，式(I)化合物，其中R1为羟基，可以通过式(II)化合物或其适当受保护的衍生物的甘油侧链的氧化裂解来制备，如果需要，随后进行脱保护。
氧化裂解适当地通过两步完成。适当的是第一步采用高碘酸盐完成，如用高碘酸钠，适当地是在合适溶剂中进行，如含水有机溶剂，如含水甲醇。用于氧化裂解第二步的合适试剂包括亚氯酸盐，如亚氯酸钠，适当地是存在有缓冲剂，如碱金属或碱土金属磷酸盐，如磷酸钾，并且在含水有机溶剂中，如醇和烃的含水混合物，例如叔丁醇和环己烯的含水混合物。
通过传统的烷基化方法采用相应的化合物，其中R5为H，可以制备R1为OR5且R5不为H的式(I)化合物。
式(I)化合物(其中R1不为OR5)可以通过相应的式(I)化合物(其中R1代表羟基)与适当取代的胺反应来制备。合适的是，羟基在与胺反应之前被活化。适当的活化方法对于本领域技术人员是清楚的，并包括例如转化成五氟苯氧基。胺化反应可以方便地在适当的有机溶剂中完成，如在醚中、例如在四氢呋喃中。
通过式(I)的不同化合物之间的相互转化可以制备式(I)的其它化合物。例如，其中R3和R4不为H的化合物可以通过相应的R3和/或R4为H的化合物的衍生来制备。
按照方法(B)，其中X为NH2的式(I)化合物可以从相应的式(III)化合物或其受保护的衍生物通过叠氮基的还原反应来制备，如果需要，随后进行脱保护。
可以采用任何已知的将叠氮化合物转变成胺的方法完成还原反应。适当的方法描述在以下实施例中，以及例如国际专利申请公开WO93/12105和WO95/00503中。合适的是，使用三苯基膦完成还原反应。
X为被取代的胺或胍的式(I)化合物可以从其中X为NH2的式(I)化合物通过胺的适当衍生来制备。尤其是，其中X代表胍的式(I)化合物可以从相应的X为NH2的式(I)化合物例如通过与吡唑胍(pyrazolcarboxamidine)或其盐或衍生物(优选盐酸吡唑胍)反应来制备。
本领域技术人员可以理解，为了防止不期望的副反应，在上述方法的任何阶段可能必须或需要保护分子中的一个或多个敏感基团；在反应序列的任一适当的后继阶段可以将保护性基团除去。
用于制备式(I)化合物的保护性基团可以传统方法使用。例如参见“有机化学中的保护性基团”，J.F.W.McOmie编辑(Plenum出版社，1973)或“有机合成中的保护性基团”，Theodora W Greene和P G M Wuts(John Wiley and Sons 1991)。
传统的氨基保护性基团可以包括例如芳烷基，如苄基、二苯基甲基或三苯基甲基；和酰基，如N-苄氧基羰基或叔丁氧基羰基。
羟基例如可以被以下基团保护芳烷基，如苄基、二苯基甲基或三苯基甲基；酰基，如乙酰基；硅保护性基团，如三甲基甲硅烷基，或者作为四氢呋喃衍生物。
羧酸基可以适当地保护成为甲酯或二苯基甲酯。
可用传统方法除去存在的任何保护性基团。
当需要以盐，例如酸加成盐的形式分离出本发明化合物时，这可以通过用适当的酸(优选使用等当量的酸)处理通式(I)的游离碱来完成，或使用在适当溶剂(如含水乙醇)中的硫酸肌酸酐处理所述的碱。
通过以下实施例进一步描述本发明，这些实施例仅为说明性的目的，不应解释为对本发明的限制。实施例1(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(甲基丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐a)(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(1R，2R，3三羟基-丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯向(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(1R，2R，3-三羟基-丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三水合物(8.25g)在二噁烷/水(2∶1v/v，75ml)中的悬浮液中，加入碳酸氢钠(2.6g)和二-t-丁基焦碳酸酯(6.76g)，在23℃条件下将反应搅拌进行18小时。使用2N的盐酸将反应后溶液酸化到pH6，然后加入二苯基重氮甲烷的二氯甲烷溶液(125ml，0.29M)。将上述反应液快速搅拌24小时，同时用2N的盐酸调节pH值在大约6。所得的悬浮液过滤，固体在真空下干燥，得到标题化合物。
(10.9g)；1HNMR(250 MHz，D6-DMSO)8.13(1H，d，J＝8Hz)，7.49-7.25(10H，m)，7.15(1H，d，J＝8.75Hz)，6.87(1H，s)，5.88(1H，m)，4.63(2H，m)，4.47(1H，m)，4.34(1H，m)，4.18(1H，m)，3.91(1H，m)，3.67(2H，m)，3.40(2H，m)，1.88(3H，s)，1.41(9H，s)；质谱(低分辨率)MH+＝557，MH+-BOC＝457；质谱分析C29H36N2O9.1.5H2O.理论C，59.68；H，6.74；N，4.80.实测C，59.65；H，6.61；N，4.84.b)(2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃-2，6-二羧酸6-二苯甲基酯(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(1R，2R，3-三羟基-丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯(8.0g)溶解在甲醇/水中(5∶1v/v，180ml)。在上述溶液中加入高碘酸钠(6.93g)，反应在23℃下搅拌进行3小时。通过过滤除去固体，将滤液真空蒸发得到白色固体。
将通过滤液真空蒸发得到的白色固体悬浮在t-丁醇(70ml)和环己烯(10ml)中，在23℃下快速搅拌。再加入亚氯酸钠(10.7g)和正磷酸二氢钾(10.7g)的水(50ml)溶液。18小时后经2N盐酸酸化后得到浅黄色溶液。用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，然后用无水硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，残留物和乙醚研制。过滤后得到固体并干燥获得标题化合物。(5.1g).1HNMR(250MHz，D6-DMSO).13.1(1H，宽s)，7.96(1H，d，J＝8.75Hz)，7.48-7.26(10H，m)，6.92(1H，s)，6.83(1H，d，J＝6.25Hz)，6.06(1H，d，J＝3Hz)，4.57(1H，d，J＝6.25Hz)，4.28(1H，m)，4.15(1H，m)，1.79(3H，s)，1.38(9H，s)质谱分析C27H30N2O8.0.25H2O.理论C，62.96；H，5.97；N，5.44.实测C.62.85；H，5.93；N，5.52；质谱(低分辨率)MH+＝511c)(2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃-2，6-二羧酸6-二苯甲基酯2-(2，3，4，5，6-五氟-苯基)-酯在氮气气氛中，将(2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃-2，6-二羧酸6-二苯甲基酯(3.36g)溶解在干燥的二甲基甲酰胺(10ml)和吡啶(0.632g)中并在23℃搅拌。再加入五氟苯基三氟乙酸酯(2.02g)。3小时后将反应混合物用乙酸乙酯(250ml)稀释，然后用稀盐酸(3×50ml)、稀碳酸氢钾溶液(3×50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂，得到为白色泡沫的标题化合物。(4.353g)；1H NMR(250MHz，DMSO)8.22(1H，d，J＝8Hz)，7.50-7.27(10H，m)，7.06(1H，m)，6.94(1H，s)，6.18(1H，d，J＝3.8Hz)，5.25(1H，d，J＝6.8Hz)，4.42(1H，m)，4.29(1H，m)，1.82(3H，s)，1.38(9H，s).d)(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(甲基丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯向溶解在干燥的四氢呋喃(13ml)中的(2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃-2，6-二羧酸6-二苯甲基酯2-(2，3，4，5，6-五氟-苯基)-酯(1.18g)中加入N-甲基-丙基胺(0.152g)，在23℃反应搅拌进行4小时。在真空中除去溶剂，中压下(约4psi)将残留物在硅胶(Merck9385，150g)上色谱纯化，乙酸乙酯作为洗脱剂。合并所需的部分，真空中除去溶剂得到白色泡沫状的标题化合物。(0.85g)；1H NMR(250MHz，D6-DMSO)8.10-7.98(1H，m)，7.48-7.26(10H，m)，6.91(1H，s)，6.58(1H，m)，6.03(1H，m)，5.13(1H，m)，4.34(1H，m)，4.03(1H，m)，3.37(2H，m)，3.07+2.81(3H，s)，1.77(3H，s)，1.64-1.22(2H，m)，1.37(9H，s)，0.81(3H，m)质谱(低分辨率)MH+＝566，MH+-BOC＝466；质谱分析C31H39N3O7.0.5C6HF5O.理论C，62.09；H，6.05；N，6.39.实测C，61.85；H，6.07；N，6.43.e)(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(甲基丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(甲基丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯(0.10g)溶解在二氯甲烷(1ml)和三氟乙酸(1ml)中，然后在23℃放置3小时。在真空中除去溶剂，残留物用乙醚(30ml)研制。通过过滤得到固体，经干燥得到白色固状的标题化合物。(0.064g)1H NMR(250MHz，D2O)5.99(1H，m)，5.24(1H，m)，4.52(1H，m)，4.25(1H，m)，3.59-3.18(2H，m)，3.18+2.97(3H，s)，2.02(3H，s)，1.72-1.46(2H，m)，0.87(3H，m)；质谱分析C15H22F3N3O7.0.25H2O.理论C，43.12；H，5.43；N，10.06；实测C，42.99；H，5.60；N，10.17；质谱(低分辨率)MH+＝300.实施例2(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-(甲基丙基氨基甲酰基)-4-胍基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐a)(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-[2，3-二(叔丁氧基羰基)-胍基]-6-(甲基丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(甲基丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯(0.83g)溶解在氢氯酸的二噁烷溶液中(10ml，4.0N溶液)，在氮气气氛中搅拌30分钟。真空中除去溶剂得到一种灰白色泡沫。然后将其悬浮在四氢呋喃(10ml)和二甲基甲酰胺(5ml)中。加入三乙胺(0.42ml)和(叔丁氧基羰基亚氨基)-吡唑-1-基-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.682g)，在23℃反应搅拌进行18小时。反应产物在乙酸乙酯和1N的氢氯酸之间进行分配，将有机相用无水硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残留物使用中压(～4psi)在硅胶(Merck9385，30g)色谱上纯化。环己烷/乙酸乙酯(1∶1v/v)作为洗脱剂。合并所需部分，真空除去溶剂，得到白色泡沫状的标题化合物。
(0.607g)；1H NMR(250MHz，D6-DMSO)11.41(1H，s)，8.63(1H，m)，7.40-7.29(10H，m)，6.99(1H，s)，6.12(1H，m)，5.85(1H，m)，5.16(1H，m)，5.04(1H，m)，4.33(1H，m)，3.45(2H，m)，3.17+2.89(3H，s)，1.98(3H，s)，1.69-1.42(2H，m)，1.49(18H，s)，0.87(3H，m)；质谱(低分辨率)MH+＝708，MH+-BOC＝608，MH+-2BOC＝508；质谱分析C37H49N5O9.0.75H2O. 理论.C，61.61；H，7.06；N，9.71实测C.61.81；H，6.85；N，9.73.b)(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-(甲基丙基氨基甲酰基)-4-胍基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-[2，3-二(叔丁氧基羰基)-胍基]-6-(甲基丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯(0.11g)溶解在二氯甲烷(1ml)和三氟乙酸(1ml)中，放置3小时。真空除去溶剂，残留物与乙醚研制。过滤收集固体并干燥得到白色固状标题化合物。(0.061g)1H NMR(250MHz，D2O)6.00(1H，d，J＝4Hz)，5.34(1H，d，J＝6.3Hz)，4.43-4.29(2H，m)，3.56-3.13(2H，m)，3.13，2.93(3H，2×s)，2.00(3H，s)，1.79-1.44(2H，m)，0.88(3H，m)；质谱分析C16H24F3N5O7. 理论C，42.20；H，5.31；N15.38.实测C，42.24；H，5.45；N，15.09；质谱(低分辨率)MH+＝342.
根据实施例1和2中的描述，类似地制备下述的3-39实施例。实施例3(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-丙基氨基甲酰基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D2O)6.00(1H，d，J＝2.5Hz)，4.54(1H，d，J＝10Hz)，4.42(1H，t，J＝9.4Hz)，4.27(1H，dd，J＝2.5，9.4Hz)，3.18(2H，t，J＝7Hz)，2.03(3H，s)，1.51(2H，六重峰，J＝7Hz)，0.88(3H，t，J＝7Hz).实施例4(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-丙基氨基甲酰基-4-胍基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D2O)5.88(1H，d，J＝4.5Hz)，4.83(1H，d)，4.51(1H，t，J＝4.4Hz)，4.28(1H，t，J＝4.4Hz)，3.17(2H，m)，2.02(3H，s)，1.49(2H，m，J＝7Hz)，0.88(3H，t，J＝7Hz).
质谱(低分辨率)MH+＝328.
质谱分析C15H22F3N5O7.0.15C4H10O.理论C，41.16；H，5.27；N，15.39. 实测C.41.24；H，5.41；N，15.12.实施例5(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-二丙基氨基甲酰基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D6-DMSO)8.20(1H，d)，6.01(1H，d)，5.14(1H，d)，4.37(1H，q)，4.22(1H，m)，3.55(2H，m)，3.32(1H，m)，3.15(1H，m)，1.80(3H，s)，1.65-1.40(4H，m)，0.85(6H，m).质谱(低分辨率)MH+＝328质谱分析C17H25F3N3O7.H2O. 理论C，44.44；H，6.14；N，9.15.实测C，44.72；H，6.22；N，9.35.实施例6(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-二丁基氨基甲酰基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D2O)5.95(1H，broad d)，5.16(1H，d，J＝10Hz)，4.48(1H，t，J＝8.5Hz)，4.27(1H，dd，J＝1，8.5Hz)，3.70-3.10(4H，m)，2.01(3H，s)，1.70-1.20(8H，m)，0.90(6H，t，J＝7.5Hz).质谱(低分辨率)MH+＝356质谱分析C19H30F3N3O7.理论C，49.30；H，6.58；N，9.17.实测C，48.61；H，6.44；N，8.95.实施例7(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(癸基甲基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D6-DMSO，构象异构体)8.1(1H，双 d)，5.8(1H，d)，5.0(1H，双d)，4.1-3.3(4H，m)，3.0+2.8(3H，双s)，1.8(3H，s)，1.6-1.1(16H，m)，0.9(3H，t).质谱(低分辨率)MH+＝398质谱分析，C22H36F3N3O7.理论C，51.7；H，7.0；N，8.2.实测C，52.36；H，7.27；N，8.68.实施例8(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(苯乙基丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D2O)7.4-7.2(5H，m)，5.96+5.80(1H，2×d)，5.17(1H，d，J＝7.5Hz)，4.6-2.8(15H，m)，2.01+1.99(3H，2xs)，1.7-1.5(2H，m)，0.86(3H，t，J＝75Hz).质谱(低分辨率)MH+＝390质谱分析C22H28F3N3O7.理论C，52.68；H，5.61；N，8.35.实测C，53.05；H，5.74；N，8.41实施例9(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(甲氧基甲基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D2O，构象异构体)6.00(1H，d，J＝2.5Hz)，5.23+5.07(1H，d，J＝10Hz)，4.48(1H，t，J＝10Hz)，4.28(1H，dd，J＝2.5，10Hz)，3.80+3.71(3H，双bs)，3.48+3.26(3H，双 s)，2.04+2.02(3H，双 s).质谱(低分辨率)MH+＝288质谱分析C13H18F3N3O8.0.75H2O. 理论C，37.64；H，4.74；N，10.13. 实测C，37.65；H，4.75；N，9.95.实施例10(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(2，5-二甲基吡咯烷基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D2O，构象异构体)5.95(1H，d)，5.10+4.98(1H，d)，4.58+4.48(1H，t)，4.4-4.2(2H，m)，4.0(1H，m)，2.2-1.9(3H，s+2H，m)，1.9-1.7(2H，m)，1.35-1.22(6H，m).质谱(低分辨率)MH+＝326质谱分析C17H24F3N3O7. 理论C，47.47；H，5.51；N，9.56. 实测C，46.91；H，5.77；N，9.61.实施例11(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-二甲基氨基甲酰基-4-胍基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D2O)6.01(1H，d，J＝3Hz)，5.34(1H，d，J＝6Hz)，4.38(2H，m)，3.15(3H，s)，2.95(3H，s)，2.01(3H，s).质谱(低分辨率)MH+＝314质谱分析C14H20F3N5O7.0.1H2O. 理论C，39.62；H，4.89；N，16.04.实测C，39.57；H，4.85；N，15.81.实施例12(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(丁基丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(D6-DMSO，250MHz)0.85(6H，m)，1.25(2H，m)，1.35-1.70(4H，m)，1.81(3H，s)，2.95-3.60(4H，m)，4.04(1H，d of d)，4.18(1H，q)，4.98(1H，d of d)，5.81(1H，s)，8.18(1H，d，J＝7.5Hz)质谱(低分辨率)MH+＝342质谱分析C18H28F3N3O7. 理论C，47.47；H，6.20；N，9.23. 实测C，47.63；H，6.23；N，9.15.实施例13(4S，5R、6R)-乙酰氨基-4-氨基-6-二乙基氨基甲酰基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(D6-DMSO，250MHz)1.00(3H，t，J＝7.5Hz)，1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.80(3H，s)，3.10-3.60(4H，m)，4.07(1H，dd)，4.23(1H，q，J＝7.5Hz)，5.00(1H，d，J＝7.5Hz)，5.88(1H，d，J＝2.5Hz)，8.18(1H，d，J＝7.5Hz)质谱(低分辨率)MH+＝300质谱分析C13H21N3O5.1.2C2HF3O2. 理论C，42.41；H，5.13；N，9.63.实测C，42.33；H，5.25；N，9.66.实施例14(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(乙基丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(D6-DMSO，250MHz)0.83(3H，m)，1.00(1H，t，J＝7.5Hz)，1.15(2H，t，J＝7.5Hz)，1.40-1.63(2H，m)，1.80(3H，s)，3.00-3.60(4H，m)，4.08(1H，m)，4.23(1H，m，J＝7.5Hz)，5.00(1H，t，J＝7.5Hz)，5.87(1H，t)，8.18(1H，m)质谱分析lysisC16H24F3N3O7.H2O. 理论C，43.15；H，5.88；N，9.43. 实测C，43.41；H，5.73；N，9.22.实施例15(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(3-苯基丙基)丙基氨基甲酰基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D2O，构象异构体)7.3(5H，m)，6.00+5.85(1H，2×d)，5.25+4.5+4.2+4.1(3H，m)，3.7-3.1(4H，m)，2.6(2H，m)，2.2-1.5(4H，m)，2.0(3H，s)，0.9(3H，2×t)质谱分析C23H30F3N3O7.H2O. 理论edC，51.6；H，6.0；N，7.85实测C，51.86；H，5.84；N，7.78实施例16(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[壬基丙基氨基甲酰基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D6-DMSO+TFA)8.15-8.35(3H，m)，5.92(1H，d)，5.04(1H，d)，4.27(1H，q)，4.13(1H，宽 s)，3.47(2H，m)，2.95-3.30(2H，m)，1.83(3H，s)，1.40-1.70(4H，m)，1.25(12H，s)，0.85(6H，m).质谱分析C23H38F3N3O7.0.5H2O理论C，51.68；H，7.35；N，7.86.实测C，51.84；H，7.45；N，7.80实施例17(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(环丙基甲基丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D2O，构象异构体)6.01(1H，d，J＝2.5Hz)，5.24(1H，t，J＝9.5Hz)，4.51(1H，t，J＝9.5Hz)，4.35-4.25(1H，m)，3.70-2.95(4H，m)，2.02+1.99(3H，2×s)，1.75-1.50(2H，m)，1.1-0.9(1H，m)，0.9-0.8(3H，2×t)，0.65-0.45(2H，m)，0.4-0.15(2H，m).质谱(低分辨率)MH+＝340质谱分析C18H26F3N3O7.0.5H2O. 理论C，46.75；H，5.84；N，9.09.实测C，46.80；H，5.84；N，9.19.实施例18(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(2-(2-吡啶基)乙基甲基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸1H NMR(D2O)构象异构体8.65(1H，m)，8.5(1H，m)，7.92(2H，m)，5.95(1H，d)，5.19(1H，d)，4.4(1H，t)，4.20-4.0(2H，m)，3.7-3.5(1H，m)，3.35(2H，m)，3.25+3.0(3H，s)，2.0(3H，s)；质谱(低分辨率)MH+＝363；质谱分析 C17H22N4O5.2C2HF3O2.理论C 42.72；H 4.10；N 9.49.实测C 42.90；H 4.25；N 8.94.实施例19(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-乙氧基(丙基)氨基甲酰基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸1H NMR(D2O)构象异构体5.95(1H，m)，5.23(1H，d，J＝10Hz)，4.50(1H，t，J＝10Hz)，4.29(1H，dd，J＝2.5，10Hz)，4.22-3.71(3H，m)，3.58-3.42(1H，m)，2.02(3H，s)，1.80-1.49(2H，m)，1.24(3H，t，J＝7Hz)，0.88(3H，t，J＝7.5Hz)；质谱(低分辨率)MH+＝330.质谱分析C16H24F3N3O8.理论C 43.34；H 5.46；N 9.48. 实测C42.10；H 5.55；N 9.42.实施例20(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[苯乙基丙基氨基甲酰基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D6-DMSO+TFA，构象异构体)8.20(1H，m)，7.10-7.45(6H，m)，5.86(1H，s)，4.99(1H，m)，4.25(1H，m)，4.05(1H，m)，3.10-3.80(4H，m)，2.70-3.00(2H，dm)，2.08(2H，s)，1.82(3H，d)，0.90-1.20(3H，dm).质谱分析C21H26F3N3O7.0.5H2O 理论C，50.60；H，5.46；N，8.43.实测C，50.54；H，5.45；N，8.33.实施例21(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[羟乙基丙基氨基甲酰基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D6-DMSO+TFA，构象异构体)8.10-8.65(4H，m)，6.04(1H，d)，4.95-5.20(1H，2×d)，4.60-4.70(1H，m)，4.00-4.60(2H，m)，3.05-3.70(4H，m)，2.95(1H，m)，1.90(3H，d)，1.60-1.75(2H，m)，1.25-1.5(3H，d of t).质谱分析C14H23N3O6.1.5C2HF3O2.0.5H2O. 理论C，40.08；H，5.05；N，8.25. 实测C，40.03；H，4.90；N，8.09.实施例22(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[2-(2-噻吩基)乙基氨基甲酰基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸1H NMR(250MHz D2O)7.3(1H，d)，7.0(1H，m)，6.93(1H，d)，5.93(1H，d)，4.45(1H，d)，4.41(1H，t)，4.42(1H，dd)，3.65-3.4(2H，m)，3.05(2H，t)，2.0(3H，s)；质谱(低分辨率)MH+＝354；质谱分析 C17H22N4O5.2C2HF3O2.0.75H2O. 理论C，42.46；H，4.51；N，8.74；S，6.7；实测C，42.55；H，4.65；N，9.17；S，6.9.实施例23(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[二烯丙基氨基甲酰基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D6-DMSO+TFA)8.25(4H，m)，5.60-6.00(3H，m)，5.00-5.30(5H，m)，3.654.40(6H，m)，1.83(3H，s).质谱分析C17H22F3N3O7.0.75H2O.理论C，45.29；H，5.25；N，9.32.实测C，45.39；H，5.36；N，9.33.实施例24(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(苯乙基异丁基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D2O，构象异构体)7.2-7.45(5H，m)，5.96+5.85(1H，2×d)，5.20(1H，d，J＝9Hz)，4.63(1H，t，J＝8Hz)，4.40(1H，d，J＝7Hz)，4.23(1H，dd，J＝7，3Hz)，4.16(1H，t，J＝7，5Hz)，4.07(1H，dd，J＝7，3Hz)，3.91-3.55(1H，m)，3.37(1H，dd，J＝15，7Hz)，3.17(1H，m)，3.06(1H，dd，J＝15，7Hz)，2.96(1H，t，J＝7.5Hz)，2.01+1.98(3H，2×s)，0.95-0.80(6H，m).质谱(低分辨率)MH+＝404质谱分析C23H30F3N3O7.0.25H2O. 理论C，52.92；H，5.89；N，8.05.实测C，52.87；H，5.93；N，7.92.实施例25(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(2-萘-1-基乙基)丙基氨基甲酰基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D6-DMSO，构象异构体)8.4-7.4(8H，m)，5.85(1H，2×d)，5.05(1H，2×d)，4.4-3.0(6H，m)，1.85+1.80(3H，2×s)，1.6-1.4(4H，m)，0.85(3H，2×t).质谱(低分辨率)MH+＝440质谱分析C24H29N3O5.0.9C2HF3O2理论C，57.16；H，5.56；N，7.75.实测C，57.1；H，5.8；N，7.55.实施例26(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(N，N’-二乙基肼基羰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D6-DMSO)8.0(1H，d，J＝7.5Hz)，5.8(1H，d)，5.5(1H，d，J＝9Hz)，5.05(1H，brt)，4.25(1H，q)，4.1(1H，dd)，3.5(2H，m)，2.8(3H，m)，1.8(3H，s)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t)质谱(低分辨率)MH+＝315质谱分析C13H22N4O5.1.15C2HF3O2. 理论C，41.25；H，5.24；N，12.58. 实测C，41.0；H，5.7；N，12.3实施例27(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(羟乙基苯乙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D6-DMSO+TFA，构象异构体)8.25(4H，m)，7.10-7.50(6H，m)，5.93(1H，s)，4.90-5.20(1H，m)，4.00-4.60(3H，m)，3.10-3.90(5H，m)，2.95(1H，m)，2.75(1H，m)，1.85(3H，m).质谱分析C21H26F3N3O8.0.5H2O理论C，49.03；H，5.29；N 8.17.实测C，49.04；H，4.91；N，7.45.实施例28(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(乙基异丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D6-DMSO)；5.99(1H，m)，5.30，5.13(1H，2d，J＝8Hz)，4.80-4.00(3H，m)，3.42，(1H，m)3.27(1H，m)，2.01(3H，s)，1.30-1.03(9H，m)；质谱(低分辨率)MH+＝314；质谱分析 C16H24F3N3O7.0.4H2O 理论C，44.22；H，5.75；N，9.67.实测C，44.17；H，6.00；N，9.56.实施例29(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-{[2-(4-甲氢基苯基)乙基]丙基氨基甲酰基}-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D6-DMSO，构象异构体)8.20(1H，2×d，J＝8.7Hz)，7.18(2H，2×d)，6.86(2H，d，J＝8Hz)，5.84(1H，s)，4.99(1H，t，J＝8Hz)，4.20+4.04(2H，2×m)，3.72(3H，s)，3.1-2.6(6H，m)，1.82+1.80(3H，2×s)，1.6-1.4(2H，m)，0.81(3H，2×t，J＝6Hz)质谱(低分辨率)MH+＝420质谱分析C23H30F3N3O8理论C，51.78；H，5.67；N，7.88.实测C，51.69；H，5.93；N，7.90实施例30(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-{[2-(4-羟苯基)乙基]丙基氨基甲酰基}-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D6-DMSO，构象异构体)9.22(1H，br s)，8.20(1H，m)，7.04(2H，m)，6.68(2H，d，J＝7.5Hz)，5.87(1H，br s)，5.01(1H，d，J＝8.5Hz)，4.22+4.06(2H，2×m)，3.1-2.6(6H，m)，1.82+1.80(3H，2×s)，1.65-1.0(2H，m)，0.8(3H，m).质谱(低分辨率)MH+＝406质谱分析 C22H28F3N3O8. 理论C，50.87；H，5.78；N，8.09. 实测C，50.61；H，5.93；N，7.90实施例31(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(2-联苯-4-基-乙基)氨基甲酰基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D6-DMSO构象异构体)8.24(1H，br)，7.70-7.55(9H，m)，5.91(1H，m)，5.06(1H，t)，4.31(1H，m)，4.21(1H，m)，3.8-2.8(6H，m)，1.48+1.81(3H，2×s)，1.6-1.4(2H，m)，0.81(3H，m).质谱(低分辨率)MH+＝466质谱分析 C28H32F3N3O7.H2O.理论C，56.28；H，5.73；N，7.03.实测C，56.43；H，5.57；N，6.81实施例32(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-([2-(2，4-二氯苯基)乙基]丙基氨基甲酰基}-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D6-DMSO构象异构体)8.21(1H，m)，7.61-7.33(3H，m)，5.81(1H，s)，5.06+4.99(1H，2×d，J＝8.5Hz)，4.19(1H，m)，4.03(1H，m)，3.73-2.73(6H，m)，1.81+1.79(3H，2×s)，1.61-1.40(2H，m)，0.81(3H，m).质谱(低分辨率)MH+＝458质谱分析C22H26Cl2F3N3O7理论C，46.17H，4.58；Cl，12.39；N，7.34.实测C，46 85；H，4.93；Cl，12.6；N，7.10实施例33(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-{[2-(4-苯甲基-苯基)乙基]丙基氨基甲酰基}-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D6-DMSO构象异构体)8.30-8.15(4H，m)，7.30-7.11(9H，m)，5.89(1H，s)，5.01(1H，2×t)，4.24-4.09(2H，m)，3.90(2H，s)，3.7-2.4(6H，m)，1.82+1.80(3H，2×s)，1.60-1.38(2H，m)，0.78(3H，2×t).质谱(低分辨率)MH+＝480质谱分析C29H34F3N3O7.1.1H2O 理论C，56.78；H，5.95；N，6.85.实测C，56.61；H，6.04；N，6.89实施例34(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(2-环己基乙基)丙基氨基甲酰基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D6-DMSO 8.20(1H，2×d)；5.81(1H，br s)，4.97(1H，t，J＝7Hz)，4.25-4.0(2H，m)，3.5-3.0(4H，m)，1.80(3H，s)，1.7-0.7(18H，m).质谱(低分辨率on)MH+＝396质谱分析C22H34F3N3O7.0.25H2O. 理论C，51.41；H，6.77；N，8.15.实测C，51.44；H，6.78；N，8.15实施例35(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(2-萘-2-基-乙基)丙基氨基甲酰基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D6-DMSO构象异构体)8.26(1H，m)，7.9-7.74(4H，m)，7.54-7.38(3H，m)，5.88+5.84(1H，2×d)，5.08+5.02(1H，2×d)，4.25(1H，m)，4.08(1H，m)，3.8-2.8(6H+H2O，m)，1.82+1.80(3H，2×s)，1.65-1.40(2H，m)，0.81(3H，m).质谱(低分辨率)MH+＝440质谱分析C26H30F3N3O7.0.8H2O. 理论C，57.94；H，5.66；N，7.92.实测 C，57.88；H，5.78；N，7.63实施例36(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(2-苯乙基环丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸1H NMR(D2O)构象异构体d7.45(5H，m)，5.76+5.62(1H，d，J＝3Hz)，5.55+4.30(1H，d，J＝8Hz)，4.51+4.12(1H，t，J＝8Hz)，4.16+4.05(1H，dd，J＝3，8Hz)，3.82(1H，m)，3.56(1H，m)，3.05(1H，m)，2.95(2H，m)，2.05+1.85(3H，s)，1.06+0.72(4H，m)；质谱(低分辨率)MH+＝388；质谱分析C20H25N3O5.C2HF3O2. 理论C 52.81；H 5.73；N 8.38.实测C 52.54；H 5.41；N 9.19.实施例37(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-[壬基丙基氨基甲酰基]-4-胍基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D6-DMSO+TFA)8.82(1H，m)，7.30-7.70(3H，m)，6.02(1H，d)，5.32(1H，d)，4.10-4.40(2H，2×m)，3.10-3.70(5H，m)，2.05(3H，s)，1.55-1.80(4H，m)，1.41(12H，s)，1.02(6H，m).质谱分析C22H39N5O5.1.1C2HF3O2理论C，50.20；H，6.98；N，12.10.实测C，50.09；H，6.77；N，12.08.实施例38(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-[(2-环己基乙基)氨基甲酰基]-4-胍基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D6-DMSO 8.66(1H，m)，8.0-7.0(4H，m)，5.82(1H，d，J＝2Hz)，5.15(1H，d，J＝2Hz)，4.19(1H，m)，4.01(1H，m)，1.89(3H，s)，1.75-0.80(17H，m).质谱(低分辨率)MH+＝438质谱分析C23H36F3N5O7.H2O. 理论C，48.6；H，6.6；N，12.3. 实测C，48.5；H，6.4；N，11.8.实施例39(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-[(4-联苯基)乙基丙基氨基甲酰基]-4-胍基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D6-DMSO+TFA，构象异构体)8.74(1H，m)，7.00-8.00(13H，m)，5.90(1H，m)，5.20(1H，d of d)，4.00-4.30(2H，m)，3.62(1H，m)，2.70-3.50(5H，m)，1.92(3H，d)，1.60(2H，m)，0.88(3H，m).质谱分析 C29H38F3N5O7.0.75H2O 理论C，54.84；H，5.63；N 11.03.实测 C，55.05；H，5.53；N，10.69.实施例40(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-二丙基氨基甲酰基-4-胍基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐向(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(1R，2R，3-三羟基-丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三水合物(7.8g)在甲醇(60ml)中的悬浮液中，加入(叔丁氧基羰基亚氨基)-吡唑-1-基-甲基-氨基甲酸叔丁酯(7.05g)和三乙胺(4.18ml)，在23℃条件下将反应搅拌进行18小时。加入乙醚(200ml)，所得的固体通过过滤收集，得到白色固体。将该固体悬浮在二苯基重氮甲烷的二氯甲烷溶液(48ml，0.47M)中。用2N的盐酸酸化，将上述反应液快速搅拌18小时。分离出有机相，真空除去溶剂，得到紫色的泡沬。在中压条件下(～4psi)在硅胶(Merck9385，80g)色谱上纯化，乙酸乙酯作为洗脱剂。合并所需部分，真空除去溶剂得到白色泡沫状的标题化合物。(11.1g)1H NMR(250MHz，D6-DMSO)11.40(1H，s)，8.28(1H，d，J＝7.5Hz)，8.21(1H，d，J＝8Hz)，7.49-7.27(10H，m)，6.88(1H，s)，5.97(1H，d，J＝2.5Hz)，4.88(1H，m)，4.68(1H，d，J＝6Hz)，4.63(1H，d，J＝6Hz)，4.36(1H，t，J＝6Hz)，4.25(1H，m)，4.12(1H，m)，3.69(2H，m)，3.44(2H，m)，1.87(3H，s)，1.48(9H，s)，1.42(9H，s)；质谱分析C35H46N4O11.0.5C4H8O2.0.3H2O. 理论C，59.39；H，6.82；N，7.49实测C，59.41；H，6.46；N，7.43.b)(2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-[2，3-双(叔丁氧基羰基)-胍基]-3，4-二氢-2H-吡喃-2，6-二羧酸6-二苯甲基酯(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-[2，3-双(叔丁氧基羰基)-胍基]-6-(1R，2R，3-三羟丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯(9.19g)溶解在甲醇/水中(5∶1v/v，120ml)。在上述溶液中加入高碘酸钠(6.38g)，反应在23℃下搅拌进行1.5小时。通过过滤除去固体，将滤液真空蒸发得到白色固体。将白色固体悬浮在t-丁醇(55ml)和环己烯(7.7ml)中，再加入亚氯酸钠(8.14g)和正磷酸二氢钾(8.14g)的水(44ml)溶液，在23℃反应搅拌进行2小时。然后酸化并用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取相经无水硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，得到褐色泡沫。然后将其溶解在乙醚中，加入石油醚(40-60)。过滤后得到白色固状标题化合物。(6.00g)1HNMR(250MHz，D6-DMSO)11.39(1H，s)，8.27-8.17(2H，m)，7.50-7.27(10H，m)，6.96(1H，s)，6.19(1H，d，J＝5Hz)，4.82(1H，d，J＝4Hz)，4.53(1H，m)，4.43(1H，m)，1.83(3H，s)，1.47(9H，s)，1.41(9H，s)；质谱分析C33H40N4O10.0.75C4H8O2.理论C，60.16；H，6.45；N，7.79.实测C，58.95；H，6.21；N，7.80质谱(低分辨率)MH+＝653.c)(2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-[2，3-双(叔丁氧基羰基)-胍基]-3，4-二氢-2H-吡喃-2，6-二羧酸6-二苯甲基酯2-(2，3，4，5，6-五氟-苯基)-酯将(2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-[2，3-双(叔丁氧基羰基)-胍基]-3，4-二氢-2H-吡喃-2，6-二羧酸6-二苯甲基酯(4.4g)溶解在干燥的二甲基甲酰胺(10ml)和吡啶(0.7ml)中，并加入五氟苯基三氟乙酸酯(1.27ml)。在23℃反应搅拌进行1小时。再加入吡啶(0.7ml)和五氟苯基三氟乙酸酯(1.27ml)，继续搅拌反应2小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，再顺序用1N稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂，得到褐色泡沫状的粗标题化合物。(8.11g)；1H NMR(250MHz，D6-DMSO)9.97(1H，宽s)，7.49-7.27(11H，m)，6.91(1H，s)，6.52(1H，m)，4.93(1H，m)，4.58(1H，m)，4.47(1H，m)，1.88(3H，s)，1.42(18H，s).d)(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-[2，3-双(叔丁氧基羰基)-胍基]-6-二丙基氨基甲酰基-5，6二氢-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯向溶解在干燥的四氢呋喃(5ml)中的(2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-[2，3-双(叔丁氧基羰基)胍基]-3，4-二氢-4H-吡喃-2，6-二羧酸6-二苯甲基酯2-(2，3，4，5，6-五氟-苯基)-酯(0.7g)中加入二丙基胺(0.141g)，在23℃反应搅拌进行4小时。在真空中除去溶剂，中压下(～4psi)将残留物在硅胶(Merck9385，150g)上色谱纯化，环己烷/乙酸乙酯(1∶1v/v)作为洗脱剂。合并所需的部分，真空中除去溶剂得到浅黄色泡沫状的标题化合物。
(0.341g).1H NMR(250MHz，D6-DMSO)11.46(1H，s)，8.27(1H，d，J＝6.25Hz)，8.16(1H，d，J＝7.5Hz)，7.48-7.27(10H，m)，6.97(1H，s)，6.14(1H，d，J＝5Hz)，5.18(1H，m)，4.67(1H，m)，4.10(1H，m)，3.61-3.24(3H，m)，3.14(1H，m)，1.84(3H，s)，1.60-1.34(4H，m)，1.46(9H，s)，1.40(9H，s)，0.85(3H，t，J＝7Hz)，0.74(3H，t，J＝7Hz)；质谱分析C39H53N5O9.1.0C6HF5O. 理论C，58.75；H，5.92；N，7.61. 实测C，58.64；H，5.75；N，7.61.e)(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-二丙基氨基甲酰基-4-胍基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐
(4S，5R，6R)-5-乙酰氢基-4-[2，3-双(叔丁氧基羰基)-胍基]-6-二丙基氨基甲酰基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯(0.32g)溶解在二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(2ml)中，然后在23℃反应2小时。在真空中除去溶剂，残留物用乙醚(20ml)研制。通过过滤得到固体，经干燥得到灰白色固状的标题化合物。(0.158g)1H NMR(250MHz，D2O)5.97(1H，d，J＝3.8Hz)，5.29(1H，d，J＝6.3Hz)，4.41(1H，dd，J＝3.8，6.3Hz)，4.30(1H，t，J＝6.3Hz)，3.63-3.08(4H，m)，1.99(3H，s)，1.66-1.51(4H，m)，0.9(6H，m)；质谱(低分辨率)MH+＝370质谱分析C18H28F3N5O7.理论C，44.72；H，5.84；N，14.49.实测C，4472；H，5.87；N，13.99.
根据实施例40中描述的方法，类似地可以制备下列实施例41～43。实施例41(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-二丁基氨基甲酰基-4-胍基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D2O)5.99(1H，d，J＝3.8Hz)，5.29(1H，d，J＝6.3Hz)，4.39(1H，m)，4.28(1H，m)，3.58-3.12(4H，m)，2.00(3H，s)，1.75-1.13(8H，m)，0.89(6H，m)；质谱(低分辨率)MH+＝398 质谱分析C20H32F3N5O7.理论C，46.96；H，6.31；N，13.69 实测C，46.26；H，5.94；N，13.26实施例42(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-(苯乙基丙基氮基甲酰基)-4-胍基-5，6-二氨-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D2O)7.5-7.2(5H，m)，5.98+5.85(1H，2×d)，5.28(1H，d，J＝6.5Hz)，4.6-2.8(10H，m)，2.00+1.97(3H，2×s)，1.6-1.45(2H，m)，0.86(3H，t，J＝7.5Hz).质谱(低分辨率)MH+＝432；质谱分析C23H30F3N5O7.理论C，50.64；H，5.54；N，12.84.实测C，50.01；H，5.50；N，12.10.实施例43(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-(癸基甲基氨基甲酰基)-4-胍基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐1H NMR(250MHz，D6-DMSO)8.68+8.59(1H，2×d)，7.23(1H，m)，5.81(1H，d，J＝2.5Hz)，5.19(1H，m)，4.20-4.00(2H，m)，3.40-3.12(2H，m)，3.03+2.81(3H，2×s)，1.87(3H，2×s)，1.42(2H，m)，1.24(16H，m)，0.87(3H，m)；质谱分析C23H38F3N5O7.0.33H2O. 理论C，49.37；H，6.96；N，15.52. 实测C，49.41；H，6.88；N，12.51.实施例44(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-二丙基氨基甲酰基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸a)(2R，3R，4R)-3-乙酰氨基-4-叠氮基-3，4-二氢-2H-吡喃-2，6-二羧酸6-甲酯向(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-叠氮基-6-(1R，2R，1，2，3-三羟基-丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(WO91/16320)(3.95g)在甲醇/水(3∶1v/v，60ml)中的溶液中，加入高碘酸钠(5.18g)，反应在23℃下搅拌进行17小时后，过滤混合物，将滤液真空蒸发得到橙色液体。在氮气气氛下，将该液体悬浮在叔丁醇(80ml)，再加入亚氯酸钠(8.04g)和正磷酸二氢钾(8.04g)的水(40ml)溶液，在23℃反应搅拌进行1小时。然后加冰冷却，加入20％的偏亚硫酸氢钠溶液进行脱色。然后用乙酸乙酯萃取(×3)混合物，合并的有机萃取相经无水硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，得到棕色固态标题化合物(1.95g)。
1H NMR(250MHz，D6-DMSO)8.2(1H，d，J＝8Hz)，5.9(1H，d，J＝3Hz)，4.65(2H，m)，4.3(1H，t，J＝3.5Hz)，3.8(3H，s)，3.0-3.5(1H，宽 s)，1.9(3H，s).质谱(低分辨率)MH+＝285.b)(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-叠氮基-6-二丙基氨基甲酰基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯在氮气气氛下，向由二甲基甲酰胺(10ml)、(2R，3R，4R)-3-乙酰氨基-4-叠氮基-3，4-二氢-4H-吡喃-2，6-二羧酸6-甲酯(1.75g)和吡啶(0.57ml)组成的溶液中，搅拌加入五氟苯基三氟乙酸酯(1.15ml)，在23℃下搅拌反应4小时后，加入乙酸乙酯(250ml)稀释反应混合物，然后用稀盐酸(×3)、饱和的碳酸氢钠溶液(×3)和盐水顺序洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到棕色油状物。将油状物再溶解在干四氢呋喃(13ml)中，加入二丙基胺(1.45ml)，在23℃反应17小时。浓缩反应混合物，在乙酸乙酯和稀盐酸之间分配，分离出有机相。然后用稀盐酸(×2)、饱和的碳酸氢钠溶液(×3)和盐水顺序洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到棕色浆状物。中压下(约4ps i)将浆状物在硅胶(Merck9385，100g)上色谱纯化，乙酸乙酯/环己烷(3∶2v/v)作为洗脱剂。合并所需的部分，真空中除去溶剂得到黄色固体，与乙醚研制，得到浅黄色晶体状的标题化合物(0.567g)。
1H NMR(250MHz，D6-DMSO)8.15(1H，d，J＝8Hz)，5.95(1H，d，J＝4Hz)，4.9(1H，d，J＝6Hz)，4.4-4.6(2H，m)，3.8(3H，s)，3.0-3.5(4H，m)，1.85(3H，s)，1.3-1.7(4H，m)，0.8+0.87(6H，双 t，J＝8Hz)质谱(低分辨率)MH+＝368.质谱分析C16H25N5O50.25C4H8O2理论C，52.39；H，6.93；N，17.98. 实测C，52.43；H，6.93；N，17.83.c)(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(二丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸在氮气气氛下，向溶解在四氢呋喃(6ml)中的(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-叠氮基-6-二丙基氨基甲酰基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲基酯(500mg)加入三苯基膦(428mg)。在23℃反应3.5小时后加入水(1ml)。溶液继续搅拌反应21小时。加入三乙胺(1ml)继续搅拌反应7小时。其后真空除去溶剂。所得液体再溶解在乙酸乙酯中，经无水硫酸镁干燥，真空蒸发去溶剂，得到黄色固体。中压条件下(约4psi)固体经硅胶色谱(Merck9385，45g)纯化，氯仿/甲醇(15∶1v/v)作为洗脱剂。合并合适的部分，真空蒸发去溶剂，得到白色固体。将此固体悬浮于含有三乙胺(2ml)的水(5ml)中，在50℃下搅拌1.5小时。真空除去溶剂，得到白色固状的标题化合物(171mg)。1HNMR(250MHz，D6-DMSO)8.4(1H，宽 s)，5.7(1H，d，J＝1.5Hz)，5.1(1H，d，J＝4Hz)，4.4(1H，宽 s)，3.95(1H，宽 s)，2.95-3.86(6H，m)，2.0(3H，s)，1.6(4H，m)，0.94+0.99(6H，two t，J＝7.5Hz).质谱.(低分辨率)MH+＝328. 质谱分析C15H25N3O5.1.5H2O 理论C，50.79；H，7.90；N，11.85.实测C，50.87；H，8.04；N，11.54.实施例45(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-羟基-6-[苯乙基丙基氨基甲酰基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸a)(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-6-[(1S，2R)-1，2，3-三乙酰氧基-丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯向(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-羟基-6-[(1S，2R)-1，2，3-三乙酰氧基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(55.0g)在无水二甲基甲酰胺(200ml)中的溶液中加入咪唑(17.5g)、4-二甲基氨基吡啶(2.8g)和t-丁基二苯基甲硅烷基氯(66ml)，在氮气气氛下加热至60℃搅拌反应26小时。添加另一等分咪唑(1.75g)和叔丁基二苯基甲硅烷基氯(6.6ml)，并将反应混合物再加热19小时。冷却反应混合物、浓缩、用水(500ml)稀释并用乙酸乙酯(×2)萃取。用稀盐酸和盐水清洗这些萃取液，并在无水硫酸镁上干燥。蒸发有机相得到棕色油(120g)。将将泡沫在硅胶(Merck9385，1kg)上色谱纯化，色谱采用中压(约4psi)，使用乙酸乙酯/环己烷(1∶2v/v)作为洗脱剂。将所需的部分合在一起并且真空除去溶剂，得到白色泡沫状标题化合物。
(66.0g)1H NMR(250MHz，CDCl3)7.34-7.66(10H，m)，5.71(1H，d)，5.63(1H，d)，5.34-5.47(2H，m)，4.75(1H，m)，4.13-4.40(4H，m)，3.76(3H，s)，2.10(3H，s)，2.07(3H，s)，2.06(3H，s)，1.74(3H，s)，1.10(9H，s).质谱Spec(低分辨率)MH+＝670.质谱分析C34H43NO11Si.理论C，60.97；H，6.47；N，2.09.实测C，60.45H，6.39；N，2.00.b)(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-6-[(1R，2R)-1，2，3-三羟基-丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯将在无水甲醇(1L)中的(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-6-[(1R，2R 3-三乙酰氧基-丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(66.2g)用甲醇钠(0.5g)处理并且在氮气气氛下搅拌反应约1.5小时。加入Dowex 50W-X8中和反应，并过滤除去树脂。蒸发滤液得到标题化合物(53.2g)；NMR1H(250MHz，CDCl3).7.34-7.72(10H，m)，6.27(1H，s)，5.74(1H，d)，4.32(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.08(2H，m)，3.91(2H，dq)，3.74(3H，s)，3.64(1H，s)，1.85(3H，s)，1.11(9H，s).质谱(低分辨率)MH+＝544.质谱分析C28H37NO8Si.0.5H2O理论C，60.44；H，6.93；N，2.53. 实测C，60.45H，6.87；N，2.62.c)(2R，3R，4R)-3-乙酰氨基-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3，4-二氢-2H-吡喃-2，6-二-羧酸6-甲酯将在甲醇-水(3∶1，400ml)中的(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-6-[(1R，2R)-1，2，3-三羟丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(53.2g)用高碘酸钠(44.0g)处理并在23℃下搅拌24小时。过滤反应混合物并将滤液蒸发得到白色泡沫。将该泡沫悬浮在叔丁醇(700ml)中，并加入在水(300ml)中的亚氯酸钠(71.64g)和正磷酸二氢钾(71.6g)。将反应混合物搅拌3J时，在冰中冷却并加入20％偏亚硫酸氢钠对溶液(1.5L)进行脱色。然后用乙酸乙酯萃取并用盐水清洗萃取液，在硫酸镁上干燥并蒸发，得到黄色泡沫(53.5g)。用乙醚和异丙醚进行研制得到标题化合物(43.37g)。1H NMR(250MHz，CDCl3).7.34-7.72(11H，m)，6.04(1H，d)，5.82(1H，d)，4.36(1H，m)，4.30(1H，m)，3.74(3H，s)，1.11(9H，s).质谱.(低分辨率)MH+＝498.质谱分析C26H31NO7Si.1.0H2O理论C，60.56；H，6.45；N，2.71.实测C，60.97H，6.97；N，2.45.d)(4R，5S，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-6-(苯乙基丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯在氮气气氛中将四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-脲加入至(2R，3R，4R)-3-乙酰氨基-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3，4-二氢-2H-吡喃-2，6-二-羧酸6-甲酯(2g)和N，N-二异丙基乙基胺(1.4ml)在二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液，加入N-苯乙基丙基胺(722mg)并在23℃搅拌反应物16小时。真空除溶剂，将残留物在水和乙酸乙酯中进行分配。在无水硫酸钠上干燥无机萃取液，真空除溶剂得到浅黄褐色泡沫。将泡沫在硅胶(Merck 9385，45g)上进行色谱纯化，色谱采用中压(约4psi)并用乙酸乙酯/环己烷(1∶2v/v)作为洗脱剂。将所需的部分合并一起，并真空除溶剂得到白色泡沫状标题化合物(1.1g)。
1H NMR(250MHz，CDCl3，构象异构体)7.6-7.1(15H，m)，6.0+5.95(1H，2×m)，5.9-5.8(1H，2×d，J＝6Hz)，5.2(1H，2×d，J＝5Hz)，4.6(1H，2×d，J＝3Hz)，4.0-3.7(1H，m)，3.8(3H，2×s)，3.5-2.9(4H，m)，2.8+2.5(2H，2×m)，2.0(3H，2×s)，1.5-1.2(2H，m)，1.1(9H，s)，0.9+0.7(3H，2×t，J＝7Hz).e)(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-羟基-6-(苯乙基丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯向搅拌着的(4R，5S，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-6-(苯乙基丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(7g)在四氢呋喃(70ml)中的溶液中加入四正丁基氯化铵(在四氢呋喃中的1M溶液，12ml)。在23℃维持4小时后，真空除溶剂并将残留物在盐水和乙酸乙酯中分配。在无水硫酸钠上干燥有机萃取液，并真空除溶剂得到油状物。将该油状物在硅胶(Merck 9385，700ml)上色谱纯化，色谱采用中压(约4psi)并使用二氯甲烷/甲醇(95∶5v/v)作为洗脱液。将所需的部分合在一起并真空除溶剂得到浅黄色泡沫状的标题化合物(3.98g)。
1H NMR(250MHz，CDCl3，构象异构体)7.3(5H，m)，6.2(1H，2×d，J＝7Hz)，6.1+6.0(1H，2×d，J＝4Hz)，5.1+4.9(1H，2×d，J＝6Hz)，4.6+4.5(1H，2×m)，4.4-4.2(1H，2×m)，3.8(3H，2×s)，3.7-3.3(4H，m)，3.0+2.8(2H，2×m)，2.0(3H，2×s)，1.8-1.3(2H，m)，0.9(3H，m)；Mass质谱(低分辨率)MH+＝405.f)(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-羟基-6-[苯乙基丙基氨基甲酰基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸将在三乙胺/水(1∶2，1.5ml)中的(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-羟基-6-[苯乙基丙基氨基甲酰基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(300mg)在50℃加热2小时。再加入三乙胺(1ml)，加热反应物2小时。将反应混合物蒸干，并与甲苯(5ml，×3)和醚共蒸发，干燥后得到标题化合物(155mg)。1H NMR(250MHz，D6-DMSO，构象异构体)7.7(1H，2×d，J＝9Hz)，7.2-7.4(5H，m)，5.8(1H，2×d，J＝5Hz)，4.8(1H，2×d，J＝8Hz))，4.2(1H，m)，4.1(1H，m)，3.0-3.8(5H，m)，2.7-2.9(2H，m)1.8(3H，two s)1.4-1.6(2H，m)0.8(3H，m).质谱.(低分辨率)MH+＝391质谱分析 C20H26N2O6.0.8C6H5N，1.0H2O 理论C，60.9；H，8.2；N，8.0 实测C，60.9；H，8.0；N，8.1用类似于例45的方式制备实施例46和47。实施例46(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-羟基-6-[(2-联苯-4-基-乙基)丙基氨基甲酰基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸1H NMR(250MHz，D6-DMSO，构象异构体)，7.28-7.72(10H，m)，5.82+5.76(1H，2d)，4.80(1H，m)，4.18(1H，m)，4.11(1H，m)，2.7-3.8(7H，m)，1.86+1.80(3H，双s)1.4-1.7(2H，m)0.76-0.91(3H，m).质谱.(低分辨率)MH+＝467.Mass AnalysisC26H30N2O6.0.5C6H15N，1.0H2O理论C，64.49；H，7.37；N，6.48. 实测C，64.85；H，7.37；N，6.52.实施例47(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-羟基-6-[二丙基氨基甲酰基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸NMR1H(250 MHz，D6-DMSO)，7.61(1H，d)，5.74(1H，d)，4.76(1H，d)，4.16(1H，m)，4.08(1H，m)，2.9-3.8(4H，m)，1.83(3H，s)，1.36-1.68(4H，m)，0.84(6H，m).质谱(低分辨率)MH+＝329.质谱分析C15H24N2O6·0.8C6H15N，1.0 H2O理论C，55.66；H，8.96；N，9.18. 实测C，55.65；H，9.14；N，9.00.实施例48(4R，5R，6R)-6-[(2-联苯-4-基-乙基)丙基氨基甲酰基]-4-羟基-5-[2，2，2-三氟乙酰氨基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸a)(4R，5S，6R)-5-(乙酰基-叔丁氧羰基氨基)-6-[(2-联苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲酰基]-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯向(4R，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-[(2-联苯-4-基-乙基)丙基氨基甲酰基]-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(1.06g)和4-二甲基氨基吡啶(0.12g)在二噁烷(10ml)中的溶液中加入碳酸二叔丁酯(0.53g)。将混合物在83℃加热，并在4.5小时内分批再加入碳酸二叔丁酯(0.76g)。冷却反应物，并在乙酸乙酯(50ml)和水(35ml)中分配。用乙酸乙酯(30ml)再对水相进行萃取，用稀柠檬酸(30ml)、稀碳酸氢钠(30ml)清洗合并的有机萃取液，在无水硫酸镁上干燥并真空除溶剂，得到红色的胶。在硅胶(Merck 7734，130g)上色谱纯化该胶，采用乙酸乙酯/环己烷(1∶2，v/v)作为洗脱剂。将所需的部分合并，并真空除溶剂，得到浅黄色泡沫状的标题化合物(1.05g)。1H NMR(250 MHz，CDCl3，构象异构体)7.87-7.20(19H，m)，5.86+5.80(1H，2×宽 d)，5.49+5.44(1H，2×d，J＝5Hz)，4.56(2H，m)，3.9+3.65(3H，2×s)，3.98-2.74(6H，m)，2.39+2.37(3H，2×s)，1.83(1H，m)，1.55(1H，m)，1.45(9H，s)，1.15-0.7(12H，×t，J＝7Hz和s).b)(4R，5S，6R)-6-[(2-联苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲酰基]-5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯向(4R，5S，6R)-5-(乙酰基-叔丁氧基羰基氨基)-6-[(2-联苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲酰基]-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(3.9g)在甲醇(80ml)中的溶液中加入甲醇钠(0.47g)。在23℃搅拌溶液40小时，加入0.5N柠檬酸中和溶液，真空浓缩得到白色残留物，将残留物在乙酸乙酯(120ml)和水(80ml)中分配，再用乙酸乙酯(60ml)萃取分离的水相，将合并的有机萃取液在无水硫酸镁上干燥并真空浓缩得到黄色胶。用硅胶(Merck 7734，130g)色谱纯化该胶，用乙酸乙酯/环己烷(1∶4v/v)作为洗脱液。将所需的部分合并，真空除溶剂，得到白色泡沫状标题化合物(1.22g)。
1H NMR(250MHz，D6-DMSO，构象异构体)7.8-7.2(19H，m)，6.99+6.9(1H，2×d)，5.55+5.51(1H，2×m)，4.96(1H，m)，4.51+4.44(1H，2×m)，3.96(1H，m)，3.88-2.75(9H，m)，1.66-1.18(11H，m and s)，1.04(9H，s)，0.85+0.75(3H，双t，J＝8Hz).c)(4R，5S，6R)-5-氨基-6-[(2-联苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲酰基]-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯向(4R，5S，6R)-6-[(2-联苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲酰基]-5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(0.71g)在二噁烷(10ml)中的溶液中加入在二噁烷中的氯化氢(5ml，4M)。在23℃搅拌溶液68小时，真空除溶剂并将残留物溶于乙酸乙酯(50ml)中，并用稀碳酸氢钠(30ml)清洗。在无水硫酸镁上干燥有机相并真空除溶剂，得到浅黄色胶。在硅胶(Merck 7734，70g)上色谱纯化该胶，用乙酸乙酯/环己烷(1∶1 v/v)作为洗脱液。将所需部分合并，真空除溶剂，得到灰白色泡沫状标题化合物(0.265g)。
1H NMR(250MHz，CDCl3，构象异构体)7.78-7.27(19H，m)，5.68+5.67(1H，2×d，J＝5Hz)，4.69(1H，d，J＝9Hz)，4.42(1H，dd，J＝5Hz)，3.77-2.85(10H，m)，1.5-1.8(4H，m)，1.09(3H，s)，0.93(3H，2×t，J＝8Hz).d)(4R，5S，6R)-6-[(2-联苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲酰基]-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)5-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯向(4R，5S，6R)-5-氨基-6-[(2-联苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲酰基]-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(1.02g)在吡啶(13ml)中的3℃的溶液中加入三氟乙酐(0.25ml)。在3℃维持10分钟后，除去冰浴，并在23℃持续搅拌2小时。加入乙酸乙酯(50ml)并用稀盐酸(5×25ml)和盐水(50ml)清洗溶液。在无水硫酸镁上干燥并真空除溶剂得到黄色胶(1.24g)。在硅胶(Merck 7734，70g)上色谱纯化该胶，用乙酸乙酯/环己烷(1∶4v/v)作为洗脱液。合并所需部分并真空除溶剂，得到白色泡沫状标题化合物(0.83g)。
1H NMR(250MHz，CDCl3，构象异构体) 7.7-7.16(19H，m)，6.76(1H，宽 d)，5.98+5.93(1H，2×d，J＝3Hz)，5.23+5.14(1H，2×d，J＝4Hz)，4.79(1H，dd，J＝6Hz，3Hz)，3.83(1H，m)，3.81+3.77(3H，2×s)，3.7-2.77(4H，m)，2.63(3H，t，J＝9Hz)，1.6-1.3(2H，m)，1.09(9H，s)，0.89+0.79(3H，2×t，J＝8Hz).e)(4R，5R，6R)-6-[(2-联苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲酰基]-4-羟基-5-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯向(4R，5R，6R)-6-[(2-联苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲酰基]-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-5-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(1.03g)在四氢呋喃(5.5ml)中的溶液中加入四叔丁基氯化铵在四氢呋喃中的溶液(1.45ml，1M)。室温下搅拌橙色溶液4小时，真空除溶剂，得到橙色胶，将该胶溶于乙酸乙酯(50ml)中，并用水(2×40ml)清洗。用硫酸镁干燥有机相，并真空除溶剂，用硅胶(Merck 7734，65g)色谱纯化残留物，用二氯甲烷/甲醇(95∶5，v/v)作为洗脱剂，得到白色泡沫状的标题化合物(0.64g)。1H NMR(250MHz，CDCl3构象异构体)7.63-7.24(9H，m)，6.96+6.92(1H，2×d，J＝8Hz)，6.13+6.06(1H，2×d，J＝4Hz)，5.16+4.86(1H，2×d，J＝7，5Hz)，4.72+4.58(1H，2×m)，4.3(1H，m)，3.82+3.79(3H，2×s)，3.78-3.23(4H，m)，3.02+2.87(2H，2×t，J＝8Hz)，2.90+2.78(2H，2×宽s)，1.82-1.50(2H，m)，0.96+0.92(3H，2×t，J＝8Hz).f)(4R，5R，6R)-6-[(2-联苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲酰基]-4-羟基-5-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸在50℃将(4R，5R，6R)-6-[(2-联苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲酰基]-4-羟基-5-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(0.63g)与水(3ml)和三乙胺(1.5ml)中的混合物搅拌5小时。冷却后，真空浓缩均质溶液，得到黄色胶。真空下，用二噁烷(3×5ml)共沸除去水，得到浅黄色泡沫(0.71g)。将该泡沫再溶于水(2ml)和三乙胺(1ml)的混合物中，在50℃再搅拌2小时，冷却后，真空除溶剂，残留物与二噁烷(4×15ml)和乙醚(3×15ml)共蒸发，得到黄色固体(0.62g)。用HPLC纯化该固体得到粉红色固状的标题化合物。
(0.24g).1H NMR(250MHz，D6-DMSO，构象异构体)13.2(1H，宽s)，9.32+9.28(1H，2×d，J＝9Hz)，7.7-7.17(9H，m)，6.07+6.02(1H，2×d，J＝5Hz)，5.02+4.94(1H，2×d，J＝9Hz)，4.37+4.17(2H，2×m)，4.0-3.1(4H，m)，3.02+2.77(2H，2×t，J＝9Hz)，1.66+1.47(2H，2×m)，0.86+0.81(3H，2×t，J＝8Hz)；质谱(低分辨率)MH＝521；质谱分析C26H27F3N2O6.H2O. 理论C，58.0；H，5.4；N，5.2.实测C，57.6；H，5.1；N，4.9.
用类似于实施例48的方式制备实施例49。实施例49(4S，5R，6R)-6-[(2-联苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲酰基]-4-羟基-5-丙酰氨基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸1H NMR(250MHz，D6-DMSO，构象异构体)7.7-7.3(9H，m)，5.80+5.76(1H，2×d，J＝5Hz)，5.3(1H，宽 d)，4.78(1H，2×d，J＝8Hz)，4.22(1H，m)，4.10(1H，m)，3.9-2.8(7H，m)，2.20-2.05(2H，m)，1.47-1.40(2H，m)，0.96+0.95(3H，2×t，J＝8Hz)，0.87+0.82(3H，2×t，J＝8Hz).质谱分析C27H32F3N2O6.0.8C6H15N.1.0H2O.理论C，65.6；H，7.9；N，6.7.实测C，65.4；H，7.5；N，6.5.实施例50(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-羟基-6-[(2-联苯-4-基-乙基)丙基氨基甲酰基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸a)(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-6-[(1R，2R)-1，2，3-三羟丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯向(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-[(S)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4R-基)羟甲基]-4-羟基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(7.59g)、咪唑(3.04g)和4-二甲基氨基吡啶(1.52g)在干燥的二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液中加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯(11.39ml)。将反应物在70℃加热48小时。冷却反应物并真空除溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(300ml)中，然后用稀盐酸(100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和盐水(100ml)清洗。用无水硫酸镁干燥有机相，并真空除溶剂。将残留物溶于80％乙酸中，并在23℃搅拌24小时。然后除去溶剂并用二噁烷(2×100ml)共蒸发残留物。在硅胶(Merck 9385，500g)上色谱纯化该残留物，色谱采用中压(约4psi)，用环己烷/乙酸乙酯(1∶2，v/v)作为洗脱剂。将所需的部分合并，并真空除溶剂，得到白色泡沫状的标题化合物(9.85g)。1H NMR(250MHz，D6-DMSO)8.15(1H，m)，7.62(4H，m)，7.45(6H，m)，5.47(1H，d，J＝3Hz)，4.70(1H，m)，4.59(1H，d，J＝4.5Hz)，4.53(1H，d，J＝4 5Hz)，4.35(1H，t，J＝4.5Hz)，4.04(2H，m)，3.62(5H，m)，3.37(2H，m)，1.85(3H，s)，1.00(9H，s).b)(2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-3，4-二氢-2H-吡喃-2，6-二羧酸6-甲酯向(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-6-[(1R，2R)-1，2，3-三羟丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(9.0g)在甲醇-水(270ml)中的溶液中加入高碘酸钠(7.95g)。在23℃搅拌溶液1小时，过滤悬浮液，并用甲醇(50ml)清洗收集的固体。真空蒸发合并的滤液得到白色固体。将得到的固体悬浮在叔丁醇(110ml)中，并在23℃快速搅拌，同时加入正磷酸二氢钾(12.4g)和氯化钠(12.4g)在水(55ml)中的溶液。2小时后，将混合物冷却到0℃，并加入偏亚硫酸氢钠的稀溶液直至反应变为无色。用水稀释反应物，然后用稀盐酸调节至pH为2。用乙酸乙酯(3×500ml)萃取溶液，并用盐水(500ml)清洗合并的萃取液，用无水硫酸镁干燥，真空除溶剂，得到灰白色泡沫状标题化合物(8.12g)。1H NMR(250MHz，D6-DMSO)7.93(1H，d，J＝9Hz)，7.62(4H，m)，7.42(6H，m)，5.45(1H，d，J＝3Hz)，4.85(1H，s)，4.65(1H，d，J＝4.5Hz)，3.78(1H，m)，3.70(3H，s)，1.85(3H，s)，0.95(9H，s).c)(4S，5S，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-6-[(2-联苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲酰基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯向(2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-3，4-二氢-2H-吡喃-2，6-二羧酸6-甲酯(2.0g)、盐酸(2-联苯-4-基-乙基)丙基胺(1.33g)和二异丙基乙基胺(2.52ml)在无水二甲基甲酰胺(5ml)的溶液加入四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-脲(1.55g)。在23℃搅拌反应24小时，然后用乙酸乙酯(200ml)稀释，并用水(2×200ml)、稀盐酸(100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和盐水(100ml)清洗。用无水硫酸镁干燥有机相并真空除溶剂，用硅胶(Merck 9385，20g)上色谱纯化残留物，色谱采用中压(约4psi)，用环己烷/乙酸乙酯(10∶1v/v)作为洗脱液。将所需部分合并，真空除溶剂，得到白色固状标题化合物(1.6g)。1H NMR(250MHz，D6-DMSO构象异构体)8.16+8.12(1H，2×d，J＝10Hz)，7.64(8H，m)，7.53-7.30(11H，m)，5.50(1H，m)，5.11(1H，m)，4.54+4.40(1H，2×m)，4.26(1H，m)，3.71+3.65(3H，2×s)，3.6-3.1(4H，m)，2.92(1H，m)，2.82(1H，m)，1.81+1.79(3H，2×s)，1.62(1H，m)，1.52(1H，m)，1.02(9H，s)，0.91+0.82(3H，2×t，J＝7Hz).质谱分析C43H50N2O6Si.理论C，71.84；H，7.01；N，3.90实测C，71.54；H，7.33；N，3.88.d)(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-羟基-6-[(2-联苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯向(4S，5S，6R)-5-乙酰氨基-4-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-6-[(2-联苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲酰基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(1.58g)在无水四氢呋喃(15ml)中的溶液中加入四正丁基氯化铵在无水四氢呋喃的溶液(2.42ml，1N)。在23℃搅拌反应物16小时。真空除溶剂，将残留物悬浮在盐水中并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用无水硫酸镁干燥合并的有机萃取液，并真空除溶剂。在硅胶(Merck 9385，20g)上色谱纯化该残留物，采用中压(约4psi)，用二氯甲烷/甲醇(95∶5v/v)作为洗脱液。合并所需部分并真空除溶剂，得到白色固状标题化合物(0.91g)。1H NMR(250MHz，D6-DMSO构象异构体)8.05(1H，d，J＝8Hz)，7.63(4H，m)，7.45(2H，m)，7.34(3H，m)，5.92+5.89(1H，2×d，J＝3Hz)，5.32(1H，d，J＝6Hz)，5.01+4.97(1H，2×d，J＝8Hz)，4.28(1H，m)，3.94(1H，m)， 3.73+3.68(3H，2×s)，3.45(1H，m)，3.24(1H，m)，2.96(1H，m)，2.76(1H，m)，1.82+1.79(3H，2×s)，1.57(1H，m)，1.46(1H，m)，0.83(3H，m).质谱分析C27H32N2O6. 理论C，67.48；H，6.71；N，5.83. 实测C，67.08；H，6.61；N，5.60.e)(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-羟基-6-[(2-联苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲酰基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸将(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-羟基-6-[(2-联苯-4-基-乙基)-丙基氨基甲酰基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(0.89g)与水(5ml)和三乙胺(5ml)的混合物在50℃反应6小时。然后真空除溶剂，并与二噁烷(×3)共蒸发残留物，得到灰白色固状的标题化合物(0.87g)。1H NMR(250MHz，D6-DMSO构象异构体)7.96(1H，d，J＝8Hz)，7.60(4H，m)，7.45(2H，m)，7.33(3H，m)，5.72(1H，m)，5.15(1H，m)，4.90(1H，m)，4.25(1H，m)，3.87(1H，m)，3.60-2.95(8H，m)，1.80+1.75(3H，2×s)，1.55(1H，m)，1.46(1H，m)，0.83(3H，m).质谱分析C26H30N2O6.1.0H2O.0.6C6H15N 理论C，65.20；H，7.58；N，6.68.实测C，65.40；H，7.59；N，6.44.按与实施例50类似的方式制备实施例51。实施例51(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-羟基-6-[苯基乙基丙基氨基甲酰基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯1H NMR(250MHz，D6-DMSO构象异构体)8.00(1H，d，J＝8Hz)，7.26(5H，m)，5.72+5.69(1H，2×d，J＝3Hz)，5.15(1H，broad s)，4.86(1H，t，J＝8Hz)，4.26(1H，m)，3.85(1H，m)，3.70-2.80(7H，m)，2.71(1H，m)，1.55(1H，m)，1.44(1H，m)，0.82(3H，m).质谱分析C20H26N2O6.20H2O.0.75C6H15N 理论C，58.58；H，8.28；N，7.67. 实测C，58.66；H，8.02；N，7.37.实施例52(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-(二丙基氨基甲酰基)-4-甲基氨基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐a)(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-(二丙基氨基甲酰基)-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯向搅拌着的(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(二丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯在无水二氯甲烷(15ml)中的冷溶液(冰/水)中滴加三氟乙酐(0.59ml)，其中的二氯甲烷中含吡啶(0.84ml)和4-二甲基氨基吡啶(0.042g)。在冷却浴中搅拌反应物1小时，并在23℃再搅拌48小时。真空除去溶剂，得到棕色油状物，它被乙酸乙酯(125ml)吸收。用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100ml)、水(100ml)和盐水(100ml)清洗。用无水硫酸镁干燥有机相，真空除溶剂，残留物使用中压氮气(约5psi)在硅胶(Merck9385，50g)色谱上纯化，氯仿/甲醇(9∶1v/v)作为洗脱剂。合并所需组分，真空除去溶剂，得到白色固状的标题化合物(1.88g)。1H NMR(250MHz，CDCl3)8.79(1H，d，J＝8Hz)，7.39-7.30(10H，m)，7.00(1H，s)，6.15(1H，d，J＝5Hz)，5.75(1H，d，J＝8Hz)，5.15(1H，s)，4.55(1H，dd，J＝8 Hz，6Hz)，4.48(1H，d，J＝8Hz)，3.49(3H，s)，3.45-3.30(2H，m)，3.30-3.10(2H，m)，2.0(3H，s)，1.68-1.52(2H，m)，1.52-1.40(2H，m)，1.92(3H，t，J＝8Hz).质谱(低分辨率)MH+＝590.质谱(高分辨率)MH+＝590.247788，符合分子式C30H35N3O6F3，误差＝0.0ppm.b)(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-(二丙基氨基甲酰基)-4-(2，2，2-三氟乙酰基甲基氨基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯在氮气气氛下，向5-乙酰氨基-6-(二丙基氨基甲酰基)-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯(0.133g)在无水二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入碘甲烷(0.144g)，其中的二甲基甲酰胺中含有碳酸铯(0.075g)。在2 3℃搅拌反应物144小时，然后在水(10ml)和乙酸乙酯(30ml)中分配，用水(20ml)清洗有机相，并用无水硫酸镁干燥，真空除溶剂。使用中压氮气(约5psi)在硅胶(Merck9385，9g)色谱上纯化，乙酸乙酯/环己烷(2∶1v/v)作为洗脱剂。合并所需的部分，真空除去溶剂，得到透明玻璃状标题化合物(0.116g)。1H NMR(250MHz，CDCl3，构象异构体)7.95(1H，d，J＝9Hz)，7.45-7.28(10H，m)，6.91(1H，s)，6.12(1H，d，J＝2.5Hz)，5.46(1H，dd，J＝9Hz，2.5Hz)，5.17(1H，d，J＝9Hz)，3.60-3.40(2H，m)，3.2-3.0(3H，m)，2.97(3H，s)，1.67(3H，s)，1.60(2H，m)，1.46(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7Hz)，0.83(3H，t，J＝7Hz).质谱(低分辨率)MH+＝604.质谱(高分辨率)MH+＝604.263312，符合分子式C31H37N3O6F3，误差＝0.2ppm.c)(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-(二丙基氨基甲酰基)-4-甲基氨基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸三氟乙酸盐将(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-(二丙基氨基甲酰基)-4-(2，2，2-三氟乙酰基甲基氨基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸二苯甲基酯(0.430g)和二氯甲烷(2.5ml)和三氟乙酸(2.5ml)组成的溶液，在23℃搅拌2小时，真空除溶剂，并用甲苯(2×25ml)共沸残留物。用水/甲醇混合物(20ml，1∶1v/v)吸收残留物，并在23℃与碳酸钾(1.0g)搅拌18小时。真空除溶剂，并用HPLC纯化残留物，采用反相柱，并用水和含三氟乙酸的乙腈梯度洗脱。合并所需部分，并真空除溶剂，得到白色固状标题化合物(0.182g)1H NMR(250MHz，D6-DMSO，)9.00(2H，宽 s)，8.35(1H，d，J＝8Hz)，5.92(1H，d，J＝3Hz)，5.05(1H，d，J＝8Hz)，4.34(1H，m)，3.46-3.30(2H，m)，3.25-3.10(1H，m)，3.08-2.90(1H，m)，2.6(3H，s)，1.75(3H，s)，1.60-1.48(2H，m)，1.48-1.30(2H，m)，0.80(3H，t，J＝8Hz)，0.75(3H，t，J＝8Hz).质谱(低分辨率)MH+＝342.质谱(高分辨率)MH+＝342.202998，fits for 符合分子式C16H28N3O5，误差＝0.3ppm.实施例53(4S，5R，6R)-4-氨基-6-(二丙基氨基甲酰基)-5-[2，2，2-三氟乙酰氨基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸a)(2R，3R，4S)-4-叠氮基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃-2，6-二羧酸6-甲酯用高碘酸钠(4.35g)处理在甲醇/水(3∶1，100mlv/v)中的(4S，5R，6R)-4-叠氮基-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-[(1R，2R)-1，2，3-三羟丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(3.88g)，并搅拌反应18小时。过滤所得的悬浮液，并蒸干滤液。将残留物悬浮于叔丁醇中(65ml)，并用正磷酸二氢钾(6.7g)和亚氯酸钠(6.7g)在水(35ml)中的混合物溶液处理。3小时后，用饱和碳酸氢钠稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取。用稀盐酸酸化含水液体并用乙酸乙酯萃取(×3)。用10％偏亚硫酸氢钠溶液清洗萃取液，用无水硫酸钠干燥并蒸发。得到标题化合物(3.1g)。
NMR1H(250 MHz，D6-DMSO)，7.36(1H，d，J＝7.5Hz)，5.96(1H，d，J＝4.0Hz)，4.72(1H，d，J＝4.0Hz)，4.22(1H，m)，4.04(1H，m)，3.76(3H，s)，1.38(9H，s).C13H18N4O7.0.25H2O 理论C，45.0；H，5.4；N，16.2.实测C，44.9；H，4.9；N，15.7.质谱(低分辨率)MNH4+＝360.b)(4S，5R，6R)-4-叠氮基-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(二丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯将四氟硼酸(1，1，1-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-脲(9.98g)和二丙基胺(12.9ml)加入搅拌的(2R，3R，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-叠氮基-3，4-二氢-2H-吡喃-2，6-二羧酸6-甲酯(1 0.65g)在水浴冷却的无水二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液中。4小时后，将混合物在乙酸乙酯和水中分配。分离有机相并用水(×3)清洗，随后用饱和碳酸氢钠溶液(×3)和水清洗，用无水硫酸镁干燥有机相，真空除去溶剂，得到棕色泡沫(12.2g)。使用中压(约4psi)在硅胶(Merck9385，350g)色谱上纯化一部分泡沫(6.38g)，环己烷/乙酸乙酯(5∶1v/v)作为洗脱剂。合并所需的部分，真空除去溶剂，得到黄色固体用乙醚研制后得到白色固状的标题化合物(3.25g)。
1H NMR(250MHz，D6-DMSO)7.26(1H，d，J＝9Hz)，5.87(1H，d，J＝3Hz)，4.9(1H，d，J＝9Hz)，4.43(1H，dd，J＝8，3Hz)，3.8(1H，q，J＝8.5Hz)，3.75(3H，s)，3.4-3.6(2H，m)，2.9-3.3(2H，2×m)，1.4-1.65(4H，m)，1.35(9H，s)，0.81+0.85(6H，2×t，J＝7.5Hz).质谱(低分辨率)MH+＝426.质谱分析C19H31N5O6理论C，53.64；H，7.34；N，16.46.实测C，53.77；H，7.29；N，16.48.c)盐酸(4S，5R，6R)-5-氨基-4-叠氮基-6-(二丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯向搅拌着的(4S，5R，6R)-4-叠氮基-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(二丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(2.26g)在无水四氢呋喃(17ml)中的溶液中加入4.0M在二噁烷中的盐酸(27ml)。在23℃下维持22小时后，蒸发溶剂，用二噁烷(×3)和随后用环己烷共蒸发残留物，得到白色固体标题化合物。(1.96g).1H NMR(250MHz，D6-DMSO)8.75(2H，宽 s)，6.15(1H，d，J＝4Hz)，5.45(1H，d，J＝4.5Hz)，4.5(1H，t，J＝7.5Hz)，3.75(3H，s)，2.95-3.7(5H，m)，1.4-1.65(4H，m)，0.83+0.9(6H，2×t，J＝7.5Hz).d)(4S，5R，6R)-4-叠氮基-6-(二丙基氨基甲酰基)-5-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯向(4S，5R，6R)-5-氨基-4-叠氨基-6-(二丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(2g)在无水吡啶(10ml)中的0℃溶液中加入三氟乙酐(1.28ml)。将反应物升温至23℃，搅拌2小时。然后用乙酸乙酯(30ml)稀释，用稀盐酸(20ml)、饱和碳酸氢钠溶液(20ml)和盐水(20ml)清洗溶液，用无水硫酸镁干燥有机相，真空除溶剂，用硅胶(Merck 9385，50g)进行色谱纯化，色谱采用中压(约4psi)并用环己烷/乙酸乙酯(2∶1 v/v)作为洗脱剂。将所需的部分合在一起，并真空除溶剂得到白色固状标题化合物(2.33g)。1H NMR(250MHz，D6-DMSO)9.75(1H，d，J＝6Hz)，5.95(1H，d，J＝3Hz)，5.05(1H，d，J＝9Hz)，4.55(1H，dd，J＝3，9Hz)，4.25(1H，m)，3.75(3H，s)，3.45(2H，m)，3.20(1H，m)，2.95(1H，m)，1.55(2H，m)，1.45(2H，m)，0.85(6H，m).质谱分析C16H22F3N5O5.理论C，45.61；H，5.26；N，16.62.实测C，45.67；H，5.22；N，16.42.e)(4S，5R，6R)-4-氨基-6-(二丙基氨基甲酰基)-5-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯向(4S，5R，6R)-4-叠氮基-6-(二丙基氨基甲酰基)-5-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(1g)在干四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入三苯基膦(0.75g)；在氮气气氛下，在23℃搅拌反应物1.5小时。加入水(2ml)和三乙胺(2ml)，在23℃搅拌反应物16小时。真空除溶剂，用硅胶(Merck 9385，50g)进行色谱纯化，色谱采用中压(约4psi)并用二氯甲烷/甲醇(15∶1v/v)作为洗脱剂。将所需的部分合在一起，并真空除溶剂得到白色固状标题化合物(0.87g)。
1H NMR(250MHz，D6-DMSO)9.25(1H，d，J＝9Hz)，5.90(1H，d，J＝3Hz)，4.79(1H，d，J＝9Hz)，4.00(1H，m)，3.71(3H，s)，3.58(1H，m)，3.40(2H，m)，3.16(1H，m)，2.95(1H，m)，1.84(2H，s)，1.57(2H，m)，1.40(2H，m)，0.81(6H，m).质谱分析C16H24F3N3O5.0.5H2O.理论C，47.52；H，6.23；N，10.39.实测C，47.68；H，6.05；N，10.10.f)(4S，5R，6R)-4-氨基-6-(二丙基氨基甲酰基)-5-[2，2，2-三氟乙酰氨基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸在50℃将(4S，5R，6R)-4-氨基-6-(二丙基氨基甲酰基)-5-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(0.34g)、三乙胺(1ml)和水(2ml)的混合物加热2小时。真空除溶剂，并用二噁烷(×3)共蒸发残留物，得到白色固态标题化合物(330mg)。1H NMR(250MHz，D6-DMSO)9.40(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3Hz)，4.70(1H，d，J＝9Hz)，4.15(1H，m)，3.85(2H，m)，3.38(2H，m)，3.15(2H，m)，2.84(2H，m)，1.47(2H，m)，1.30(2H，m)，0.72(6H，m).质谱分析C15H22F3N3O5.1.25H2O.理论C，44 61；H，6.11；N，10.40. 实测C，44.61；H，6.10；N，10.13.
用类似于例53的方式制备实施例54至57。实施例54(4S，5R26R)-4-氨基-6-(二丙基氨基甲酰基)-5-丙酰基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸1H NMR(250MHz，D6-DMSO)8.10(1H，d，J＝9Hz)，5.56(1H，d，J＝3Hz)，4.92(1H，d，J＝9Hz)，4.02(1H，m)，3.90(1H，m)，3.47(1H，m)，3.14(2H，m)，2.92(2H，m)，2.05(2H，m)，1.52(2H，m)，1.45(2H，m)，0.95(3H，t，J＝9Hz)，0.82(6H，m).质谱分析C16H27N3O5.1.0H2O. 理论C，53.47；H，8.13；N，11.69.实测C，53.37；H，8.24；N，11.69.实施例55(4S，5R，6R)-4-氨基-6-(二丙基氨基甲酰基)-5-甲磺酰氨基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸1H NMR(250MHz，D6-DMSO)5.56(1H，d，J＝3Hz)，4.66(1H，d，J＝9Hz)，4.15(1H，m)，3.85(2H，m)，3.38(2H，m)，3.15(2H，m)，2.84(2H，m)，1.47(2H，m)，1.30(2H，m)，0.72(6H，m).质谱分析C14H25F3N3O6S.0.75H2O.理论C，44.61；H，7.09；N，11.15；S，8.51.实测.C，44.67；H，7.25；N，11.20；S，8.27.实施例56(4S，5R，6R)-4-氨基-6-(苯乙基丙基氨基甲酰基)-5-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸1H NMR(250MHz，D6-DMSO构象异构体)9.50(1H，m)，7.25(5H，m)，5.69+5.67(1H，2×d，J＝3Hz)，4.83+4.78(1H，2×d，J＝9Hz)，4.25(1H，t，J＝9Hz)，3.92(1H，m)，3.65(1H，m)，3.40(1H，m)，3.21(1H，m)，2.91(2H，m)，2.68(1H，m)，1.48(1H，m)，1.40(1H，m)，0.81(3H，m).质谱分析C20H24F3N3O50.75H2O.理论C，52.57；H，5.63；N，9.20.实测C，52.74；H，5.55；N，9.19.实施例57(4S，5R，6R)-4-氨基-6-(苯乙基丙基氨基甲酰基)-5-丙酰氨基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸1H NMR(250MHz，D6-DMSO)8.10(1H，m)，7.25(5H，m)，5.58(1H，s)，4.90(1H，m)，3.95(2H，m)，3.7-2.90(5H，m)，2.70(1H，m)，2.09(2H，m)，1.55(1H，m)，1.45(1H，m)，0.95(3H，m)，0.81(3H，m)质谱分析C21H29N3O50.75H2O.理论C，60.49；H，7.37；N，10.08.实测C，60.46；H，7.59；N，10.02.
权利要求
1.一种如式(I)所示的化合物
其中，R1代表OR5、SR5、NR5R6、N(OR5)R6或N(NR5R6)R6；X代表OH、N3、NR3R4或NR4CO2R15；Y代表H或NHR2；R2代表SO2R7或COR7基团；R3代表H、C1-6烷基或C(＝NR8)NR9R10；R4代表H或C1-6烷基；R5代表H、C1-20烷基、C3-8环烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、CHR11COR12或被一个或多个如下基团取代的C1-20烷基NR13R14、NR13COR14、CO2R13、OR13、C3-8环烷基和非必须地被取代的芳基；每个R6独立代表H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-20炔基、芳基或被一个或多个如下基团取代的C1-4烷基NR13R14、COR13、C3-8环烷基、CN、N3、OR13和非必须被取代的芳基；或者R5和R6一起形成一个C2-6的烃链，该烃链中非必须地含有一个NR13基团，该链非必须地被1，2，3或4个选自氧代基和C1-6烷基的基团所取代，而上述的C1-6烷基非必须地被羟基或非必须地被取代的芳基取代；R7代表非必须地被一个或多个卤素原子所取代的C1-6烷基、C3-8环烷基或非必须地被取代的芳基；R8，R9和R10各自独立代表H、C1-6烷基、氨基、羟基、氰基或硝基；R11代表D-或L-氨基酸的侧链；R12代表NR13R14、OR13或R13；每个R13和每个R14独立代表H、C1-6烷基或非必须地被取代的芳基C1-4烷基；和R15代表C1-6基；及其药物上可接受的衍生物。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1代表NR5R6或N(OR5)R6。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中Y代表NHR2。
4.一种如式(Ia)所示的化合物
其中R1代表OR5、SR5、NR5R6、N(OR5)R6或N(NR5R6)R6；X代表OH、N3、NR3R4或NR4CO2R15；或其药物上可接受的衍生物。
5.一种如式(Ib)所示的化合物
其中R1代表OR5、SR5、NR5R6、N(OR5)R6或N(NR5R6)R6；X代表OH、N3、NR3R4或NR4CO2R15；或其药物上可接受的衍生物。
6.一种如式(Ic)所示的化合物
其中Rc为NH2或NHC(＝NH)NH2；Rd为C1-2烷基，非必须地被一个或多个氟原子取代；Re为C2-8烷基，非必须地被苯基、萘基或联苯基取代，优选为被苯基、萘基或联苯基取代的乙基；或其药物上可接受的盐。
7.一种选自下列化合物的化合物(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-二甲基氨基甲酰基-4-胍基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-(甲基丙基氨基甲酰基)-4-胍基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R )-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-二丙基氨基甲酰基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-二丙基氨基甲酰基-4-胍基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-二丁基氨基甲酰基-4-胍基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(苯乙基丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-(苯乙基丙基氨基甲酰基)-4-胍基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(丁基丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-二乙基氨基甲酰基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-(乙基丙基氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-4-氨基-6-(二丙基氨基甲酰基)-5-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(2-萘-2-基-乙基)-丙基氨基甲酰基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(2-联苯-4-基-乙基)-氨基甲酰基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-[(2-环己基-乙基)-丙基氨基甲酰基]-4-胍基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-6-[(4-联苯基乙基丙基氨基甲酰基]-4-胍基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；(4S，5R，6R)-4-氨基-6-(苯乙基丙基氨基甲酰基)-5-丙酰氨基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸；及其药物上可接受的衍生物。
8.用于医药用途的前述任一项权利要求的化合物。
9.包含权利要求1至7中任一项的化合物及其药物上可接受的载体的药剂。
10.一种治疗哺乳动物病毒感染的方法，包括服用抗病毒有效量的权利要求1至7中任一项的化合物。
11.根据权利要求10的方法，用于治疗流感病毒感染。
12.根据权利要求1至7中任一项化合物的应用，用于制备治疗病毒感染的药。
13.一种制备权利要求1中式(I)化合物的方法，包括(A)氧化裂解式(II)化合物或其受保护的衍生物的甘油侧链
其中X和Y如式(I)中定义；或者(B)还原式(III)化合物或其受保护的衍生物
其中R1和Y如式(I)中定义。
全文摘要
一种如式(Ⅰ)所示的化合物，其中,R
文档编号A61K31/38GK1184473SQ96194026
公开日1998年6月10日 申请日期1996年5月13日 优先权日1995年5月19日
发明者P·彻里, P·豪维斯, P·史密斯, S·索利斯 申请人:比奥塔科学管理有限公司