专利名称：玻璃状己知缓激肽拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及玻璃状8-[3-[N-[(E)-3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)丙烯酰基甘氨酰基]-N-甲基氨基]-2,6-二氯苄氧基]-2-甲基喹啉(下文中称为FR173657)和包含它的药物组合物。
背景技术：
FR173657是下述式[Ⅰ]所示化合物，并公开在日本专利公开No．2780/1995和《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry),1998，第41卷，21期，4062-4079中。 该化合物具有缓激肽拮抗剂活性，并可用作预防和/或治疗例如过敏、炎症、自身免疫性疾病、休克、疼痛等的活性剂。
FR173657具有优良的缓激肽拮抗剂活性。然而，在上述公开说明书中描述的FR173657是通过在溶剂中固化而作为无定形物获得的。该无定形物具有介于133-139℃之间的范围很宽的熔点，并且其固体稳定性较差。因此，现在存在的问题是，难以生产和提供其质量足够稳定而适用于医药的该产品。
FR173657涉及结晶多晶型，已经发现了具有高纯度和良好固体稳定性、并易于加工以配制成药物的水合物结晶，更优选称为晶型A、晶型B和晶型C的三种晶体(日本专利公开No.316677/1998)。然而，虽然具有良好固体稳定性和释放性，但是晶型A所存在的问题是其经常掺杂有晶型C，从而不能以稳定质量生产。晶型B是最稳定的，它在生产方面没有任何问题，但是它所存在的问题是其释放性比晶体A差很多。晶型C的问题是其固体稳定性比晶型B差，并且其释放性比晶型A差。因此，仍需要进行研究以发现更适用于医药的另一形式的FR173657。
鉴于此，本发明者们已经深入地研究了FR173657，结果发现了具有高纯度、良好固体稳定性、良好溶解性和良好释放性、并能以稳定质量进行生产的玻璃状FR173657，基于此完成了本发明。
附图简述附
图1玻璃状FR173657的红外吸收光谱。附图2玻璃状FR173657在差示扫描量热法(DSC)中的特征表现。附图3FR173657水合物晶体(晶型A)的红外吸收光谱。附图4FR173657水合物晶体(晶型B)的红外吸收光谱。附图5FR173657水合物晶体(晶型C)的红外吸收光谱。附图6实施例8中溶解性测试结果。
本发明的公开“玻璃状”是指呈玻璃状态的无定形固体物质，它是通过将液体物质在熔化状态下冷却而不是将其结晶而获得的。在本说明书中，方便起见，将不呈玻璃状态的其它无定形固体物质称为“无定形物”。
玻璃状FR173657具有下述物理化学性质。测定条件红外吸收光谱依据Nujol方法差示扫描量热法(DSC)加热速度10℃/分钟玻璃状FR173657的物理化学性质(a)红外吸收光谱中的特征峰1684、1662、1524、1236和836cm-1红外吸收光谱如附图1所示。(b)差示扫描量热法(DSC)在大约115-122℃显现出由于玻璃化转变所致的吸热峰(其峰顶点出现在约126℃-128℃)。在差示扫描量热法(DSC)中的特征表现如附图2所示。
本发明玻璃状FR173657可通过将FR173657或其溶剂化物[即水合物、乙醇化物等]的无定形物、结晶或它们的混合物在不低于其熔点的温度下加热、然后将其在熔化状态下冷却而制得的。
熔点随着欲加工的FR173657或其溶剂化物的状态(它是无定形物还是结晶，或其混合物的比例)而变，但是对于该加工过程，能使初期的FR173657或其溶剂化物熔化的任意温度都是合适的。初期的FR173657或其溶剂化物一般在约130-220℃熔化。
对于将初期的FR173657或其溶剂化物加热至不低于其熔点的温度的方法没有特别限制。例如，在冷却、室温或加热下将原料FR173657或其溶剂化物进料到容器中，然后加热至不低于其熔点的温度以使其熔化；或者进料到已经在其熔点或更高温度加热的容器中以使其熔化。如此熔化后，可立即冷却。然而，优选在熔化状态下保持约20-40分钟然后再冷却。
对于冷却方法没有特别限制。通常是简单地让加热的系统自己冷却。
为了制备药物制剂，可将所获得的玻璃状FR173657研磨或机械碾磨。
初期的FR173657或其溶剂化物可以是无定形物、结晶或它们的混合物。FR173657溶剂化物的结晶可通过任意常规方法制得，例如包括在温热或加热条件下将FR173657在溶剂中搅拌、然后将其冷却以获得结晶沉淀的方法，包括在酸性条件下将FR173657溶于溶剂中、然后向其中加入碱并任选加入水或含水溶剂以将其中和、从而获得结晶沉淀的方法，包括将FR173657晶体暴露于有机溶剂流或蒸气中的方法，包括联合采用任意这些方法的方法等，可依据已知方法例如在日本专利公开No.2780/1995中描述的方法获得无定形形式的FR173657。
用于沉淀结晶的溶剂包括水；常规有机溶剂，例如醇如甲醇、乙醇、异丙醇等，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，二氧杂环己烷，四氢呋喃，乙酸乙酯，乙腈，二甲亚砜等；和它们的混合物。更优选的溶剂是含水醇例如含水甲醇、含水乙醇等；含水丙酮；和水与有机溶剂的混合溶剂例如水与乙酸乙酯的混合物。
依据例如在下述制备中描述的方法或其类似方式也可制得晶型A、晶型B和晶型C。
本发明玻璃状FR173657具有很强的缓激肽拮抗剂活性，并可用于在人或动物中预防和/或治疗由缓激肽或其类似物介导的疾病例如过敏、炎症、自身免疫性疾病、休克、疼痛等。
对于治疗应用，本发明玻璃状FR173657可以以药物制剂的形式使用，所述药物制剂含有一种所述化合物作为活性组分和可药用载体例如有机或无机固体、半固体或液体赋形剂，并适于口服给药；非胃肠道给药例如静脉内、肌内、皮下或关节内给药；外用例如局部给药、肠内给药、直肠内给药、阴道内给药、吸入给药、经眼给药、经鼻给药或舌下给药。所述药物制剂可以是胶囊、片剂、糖锭剂、粒剂、栓剂、溶液剂、洗剂、悬浮剂、乳剂、软膏剂、凝胶剂、霜剂等。如果需要的话，这些制剂中还可以包含辅料、稳定剂、润温剂或乳化剂、缓冲剂以及其它常用添加剂。
虽然本发明玻璃状FR173657的剂量取决于患者的年龄和病症，但是约0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg玻璃状FR173657的平均单剂量可有效地预防和/或治疗上述疾病。通常每天可施用0.1mg/体-1000mg/体的剂量。
通常人们认为玻璃状物能非常快地结晶，并且稳定性不佳。然而，已经证实了本发明玻璃状FR173657根本既不结晶也不分解，甚至在热或潮湿条件下或在物理处理过程中也是如此，并且本发明玻璃状FR173657相当稳定。
与已知的FR173657相比，本发明玻璃状FR173657具有更高的纯度和更好的稳定性，并且与结晶多晶型FR173657相比，具有更好的溶解性和更好的释放性。因此，本发明玻璃状FR173657可用于生产和提供其质量足够稳定而适用于药物的FR173657产品。
实施例下述制备和实施例更具体地解释了本发明，然而，它们并不是对本制备1在0℃及氮气流下，向8-[3-(N-甘氨酰基-N-甲基氨基)-2,6-二氯苄氧基]-2-甲基喹啉(100mg)、(E)-3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)丙烯酸(56.1mg)和N,N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物中加入1-羟基苯并三唑(43.4mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(56.9mg)，将所得混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物倒入水中，并用氯仿提取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。通过制备薄层色谱法纯化该残余物(甲醇∶二氯甲烷=1∶10,v/v)，并用乙醚和乙酸乙酯固化，获得了8-[3-[N-[(E)-3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)丙烯酰基甘氨酰基]-N-甲基氨基]-2,6-二氯苄氧基]-2-甲基喹啉(FR173657)(78.8mg)，为浅灰白色固体。mp:133-139℃NMR(CDCl3,δ):2.22(3H,s),2.74(3H,s),3.27(3H,s),3.67(1H,dd,J=16.5,5.5Hz),3.96(1H,dd,J=16.5,5.5Hz),5.62(1H,d,J=11.0Hz),5.67(1H,d,J=11.0Hz),6.46(1H,d,J=16.0Hz),6.73(1H,br t,J=5.5Hz),7.21-7.33(3H,m),7.38-7.51(3H,m),7.52(1H,d,J=16.0Hz),7.82(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),8.03(1H,d,J=8.5Hz),8.13-8.25(2H,m),8.33(1H,d,J=1.5Hz)制备2在60℃将FR173657(7g)加到甲醇(720ml)中，并在回流状态下搅拌5分钟。将该混合物冷却至30℃以下，并在20-30℃搅拌2小时以得到沉淀。过滤该含有结晶沉淀的混合物，将所得结晶沉淀用甲醇(14ml)洗涤，并在40℃真空干燥，获得了FR173657的无水结晶粗产物(6.3g)(在下文中称为FR173657结晶粗产物)。该结晶含有约5％甲醇。
制备3将浓盐酸(28.1ml)加到FR173657结晶粗产物(100g)和纯水(500ml)的混合物中，并在10℃以下搅拌以将该结晶溶解。向其中加入碳粉(5g)，将该混合物搅拌2.5小时。滤除碳粉，用纯水(200ml)和浓盐酸(1.4ml)洗涤。在55℃将所得滤液加到丙酮(700ml)和三乙胺(35.87g)的混合物中，在同一温度下搅拌5分钟，然后回流20分钟。将该混合物冷却至40℃后，通过过滤收集结晶。将该结晶用50％丙酮洗涤，真空干燥，获得了FR173657水合物结晶(晶型A)(88.7g)。
红外吸收光谱如附图3所示。
制备4将浓盐酸(14.1ml)加到FR173657结晶粗产物(50g)和纯水(250ml)的混合物中，并在5℃搅拌下以将该结晶溶解。向其中加入碳粉(2.5g)，将该混合物搅拌30分钟。滤除碳粉，用稀盐酸洗涤。在70℃将所得滤液加到乙酸乙酯(350ml)和三乙胺(17.93g)的混合物中，在回流状态下搅拌2小时。该混合物冷却至20℃，然后在该温度下再搅拌2小时，通过过滤收集所得结晶。将该结晶用乙酸乙酯(100ml)和纯水(100ml)洗涤，在40℃真空干燥，获得了FR173657水合物结晶(晶型B)(44.51g)。
红外吸收光谱如附图4所示。
制备5将浓盐酸(73ml)加到FR173657结晶粗产物(260g)和纯水(1300ml)的混合物中，并在5℃搅拌10分钟以将该结晶溶解。过滤后，用稀盐酸洗涤残余物。在20℃用30分钟将所得滤液滴加到丙酮(6500ml)、纯水(4680ml)和三乙胺(93.3g)的混合物中，向其中加入晶型C的晶种(26mg)。将所得混合物在同一温度下搅拌2.5小时，然后冷却至3℃，再搅拌2小时。通过过滤收集结晶，用50％丙酮(520ml)洗涤，在40℃真空干燥，获得了FR173657水合物结晶(晶型C)(236.68g)。
红外吸收光谱如附图5所示。
实施例1将托盘安装在热风循环恒温器中，在230℃空载烘烤，然后冷却至100℃以下。再加热至160℃的固定温度。确证了托盘的该固定温度之后，将FR173657水合物结晶(晶型A)均匀地铺在该托盘上，并在上面加热。当物质的温度达到160℃后，保持30分钟，然后冷却，获得了玻璃状FR173657。
其红外吸收光谱如附图1所示。
其在差示扫描量热法(DSC)中的特征表现如附图2所示。
实施例2将托盘安装在热风循环恒温器中，在230℃空载烘烤，然后冷却至100℃以下。再加热至220℃的固定温度。确证了托盘的该固定温度之后，将FR173657水合物结晶(晶型B)均匀地铺在该托盘上，并在上面加热。当物质的温度达到220℃后，保持30分钟，然后冷却，获得了玻璃状FR173657。
其红外吸收光谱和在差示扫描量热法(DSC)中的特征表现都与在实施例1中获得的玻璃状物相同。
实施例3将托盘安装在热风循环恒温器中，在230℃空载烘烤，然后冷却至100℃以下。再加热至160℃的固定温度。确证了托盘的该固定温度之后，将FR173657水合物结晶(晶型C)均匀地铺在该托盘上，并在上面加热。当物质的温度达到160℃后，保持30分钟，然后冷却，获得了玻璃状FR173657。
其红外吸收光谱和在差示扫描量热法(DSC)中的特征表现都与在实施例1中获得的玻璃状物相同。
实施例4
将托盘安装在热风循环恒温器中，在230℃空载烘烤，然后冷却至100℃以下。再加热至160℃的固定温度。确证了托盘的该固定温度之后，将FR173657水合物结晶(晶型A与晶型C的混合物)均匀地铺在该托盘上，并在上面加热。当物质的温度达到160℃后，保持30分钟，然后冷却，获得了玻璃状FR173657。
其红外吸收光谱和在差示扫描量热法(DSC)中的特征表现都与在实施例1中获得的玻璃状物相同。
实施例5玻璃状FR173657 15mg乳糖 适量羧甲基纤维素钠 10mg羟丙基甲基纤维素 2mg硬脂酸镁 1mg将上述组分以常规方式制粒并制片，以制得裸片，以常规方式对其进行膜包衣，获得了含有玻璃状FR173657的膜包衣片剂。
实施例6玻璃状FR173657 15mgD-甘露糖醇 适量低取代羟丙基纤维素 10mg微晶纤维素 20mg羟丙基纤维素 2mg硬脂酸镁 1mg将上述组分以常规方式制粒并制片，以制得裸片，以常规方式对其进行膜包衣，获得了含有玻璃状FR173657的膜包衣片剂。
实施例7玻璃状FR173657 15mg乳糖 适量低取代羟丙基纤维素 20mg微晶纤维素 10mg聚乙烯吡咯烷酮 4mg硬脂酸镁 1mg将上述组分以常规方式制粒并制片，以制得裸片，以常规方式对其进行膜包衣，获得了含有玻璃状FR173657的膜包衣片剂。
实施例8溶解度测试方法按照日本药典(JP)ⅩⅢ溶解测试、桨式法进行该溶解度测试。使用900ml蒸馏水作为测试溶液。把桨的速度设置为50rpm。将玻璃状FR173657(100g)加到该测试溶液中，在每一测试中取10ml等分试样的测试溶液作为样本。将每一样本经由0.45μm滤器过滤，并通过高效液相色谱法分析。
将FR173657的晶型A、晶型B、晶型C、以及晶型A和C的混合物作为对照。结果测试结果如附图6所示。
从这些结果可明显看出，本发明玻璃状FR173657的溶解度比任一结晶多晶型FR173657都要高。
实施例9稳定性测试机械碾磨的玻璃状FR173657的稳定性测试结果如下表所示。
表
从这些结果可明显看出，本发明玻璃状FR173657即使在热或潮湿条件下或在物理处理过程中也根本既不结晶也不分解，并且在长期贮存期间相当稳定。
权利要求
1．玻璃状8-[3-[N-[(E)-3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)丙烯酰基甘氨酰基]-N-甲基氨基]-2,6-二氯苄氧基]-2-甲基喹啉。
2．权利要求1的玻璃状物，其中基本上不含晶体形式的8-[3-[N-[(E)-3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)丙烯酰基甘氨酰基]-N-甲基氨基]-2,6-二氯苄氧基]-2-甲基喹啉。
3．玻璃状8-[3-[N-[(E)-3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)丙烯酰基甘氨酰基]-N-甲基氨基]-2,6-二氯苄氧基]-2-甲基喹啉，其中所述玻璃状物是通过将8-[3-[N-[(E)-3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)丙烯酰基甘氨酰基]-N-甲基氨基]-2,6-二氯苄氧基]-2-甲基喹啉或其溶剂化物的无定形物、结晶或它们的混合物在不低于其熔点的温度下加热、然后冷却而制得的。
4．权利要求3的玻璃状物，其中是通过将8-[3-[N-[(E)-3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)丙烯酰基甘氨酰基]-N-甲基氨基]-2,6-二氯苄氧基]-2-甲基喹啉水合物的晶型A、或晶型A与晶型C的混合物在不低于其熔点的温度下加热、然后冷却而制得的。
5．玻璃状8-[3-[N-[(E)-3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)丙烯酰基甘氨酰基]-N-甲基氨基]-2,6-二氯苄氧基]-2-甲基喹啉，其中所述玻璃状物在差示扫描量热法(DSC；加热速度10℃/分钟)中于大约126-128℃显现出由于玻璃化转变所致的吸热峰顶点。
6．在长期贮存期间不部分或不完全结晶、或不分解的玻璃状8-[3-[N-[(E)-3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)丙烯酰基甘氨酰基]-N-甲基氨基]-2,6-二氯苄氧基]-2-甲基喹啉。
7．制备玻璃状8-[3-[N-[(E)-3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)丙烯酰基甘氨酰基]-N-甲基氨基]-2,6-二氯苄氧基]-2-甲基喹啉的方法，包括将8-[3-[N-[(E)-3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)丙烯酰基甘氨酰基]-N-甲基氨基]-2,6-二氯苄氧基]-2-甲基喹啉或其溶剂化物的无定形物、结晶或它们的混合物在不低于其熔点的温度下加热、然后冷却。
8．权利要求7方法，其中包括将8-[3-[N-[(E)-3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)丙烯酰基甘氨酰基]-N-甲基氨基]-2,6-二氯苄氧基]-2-甲基喹啉水合物的晶型A、或晶型A与晶型C的混合物在不低于其熔点的温度下加热、然后冷却。
9．含有权利要求1、2、3、4、5或6的玻璃状物作为活性成分和可药用基本上无毒的载体或赋形剂的药物组合物。
10．用于预防和/或治疗由缓激肽或其类似物介导的疾病的药剂，其中包含权利要求1、2、3、4、5或6的玻璃状物作为活性成分。
11．预防和/或治疗由缓激肽或其类似物介导的疾病的方法，该方法包括给人或动物施用权利要求1、2、3、4、5或6的玻璃状物。
12．权利要求1、2、3、4、5或6的玻璃状物作为药物的应用。
13．权利要求1、2、3、4、5或6的玻璃状物在制备用于预防和/或治疗由缓激肽或其类似物介导的疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及玻璃状式(Ⅰ)8－[3－[N－[(E)－3－(6－乙酰氨基吡啶－3－基)丙烯酰基甘氨酰基]－N－甲基氨基]－2,6－二氯苄氧基]－2－甲基喹啉(FR173657)。该玻璃状物具有良好固体稳定性,因此可用于生产和提供其质量足够稳定而适用于药物的FR173657产品。
文档编号A61K31/4709GK1324354SQ99812441
公开日2001年11月28日 申请日期1999年10月7日 优先权日1998年10月21日
发明者大西伦夫, 青木纪, 大池敦夫, 冲本和人, 石黑浩司 申请人:藤沢药品工业株式会社