专利名称：以取代苯并呋喃并吲哚和茚并[1,2－b]吲哚作为新的钾通道开放剂的制作方法
背景技术：
1.发明领域本发明涉及一系列具有药理学活性的取代四环杂芳族苯并呋喃并吲哚和茚并[1，2-b]吲哚，涉及它们的制备方法，以之为组分的药物组合物，以及它们通过调节钾通道治疗与平滑肌收缩相关疾病的用途。此类疾病包括但不限于尿失禁，哮喘，早产，肠应激综合征，充血性心衰，心绞痛和脑血管疾病。
2.现有技术在当前控制静息细胞膜电位以及影响细胞兴奋性的方法中，调节钾通道仍属于前沿技术。分散的钾通道大量存在，而且，已依据结构、功能、药理学特性和门控机制对它们进行了完全的分类，可参见最近的文献(Rudy，B.神经科学1988，25，729-749；Atwal，K.，医学研究评论1992，28，95-127；Primeau，J.等，当代药物设计1995，5(11)，1453-1464)。激活这些通道可增加跨膜K+通量，由此引起细胞膜向Nernst K+平衡电位(-90mY)方向的超极化，于是关闭受电压门控的Ga2+通道。结果，超活化的细胞变得不容易兴奋，因此降低了对再刺激的应答性，使平滑肌松弛。因为这一药理学反应，人们已就钾通道活化剂治疗心血管疾病，代谢疾病，中枢神经系统疾病，支气管哮喘，和膀胱应激综合征方面的潜力进行了大量研究。
据Bair，K.W.在WO91/14688和EP-447703-A1中的报道，许多杂四环甲基氨基苯并呋喃并吲哚化合物可用作抗癌药和杀菌剂。 其中的的一个例子是2-甲基-2-(((10-甲基-10H-苯并呋喃并(3，2-b)吲哚-6-基)甲基)氨基)-1，3-丙二醇。
Sainsbury等的EP-404536-A1公开了一系列茚并(1，2-b)吲哚，据称可用作药物抗氧化剂和自由基清除剂。 JP-06-228554描述了一系列茚并(1，2-b)吲哚，用作一种有机电子发光体的组分。 X是-O-，-S-，SO2-，或-NR9Sainsbury，M.在WO90/15799和EP-409410-B1中描述了四氢茚并(1，2-b)吲哚的一系列相关类似物。 据称，这些化合物还可用作抗氧化剂，以治疗动脉硬化，血栓形成，栓塞和Parkinson氏病。
有数篇论文报道了茚并(1，2-b)吲哚及二氢吲哚的合成及其抗氧化特性(Brown，D.W.等，Tetrahedron 1991，47(25)，4383-4408；Brown，D.W.等，Tetrahedron1993，49(39)，8919-8932；Graupner，P.R.等，Tetrahedron Lett.1995，36(32)5827-5830；Shertzer，H.G.等，化学毒理学，1991，29(6)391-400)。Brown，F.C.等还在Tetrahedron Lett.1991，32(6)801-802中报道了合成取代茚并(1，2-b)吲哚的快速-真空热解法。
本发明与现有技术的区别在于，需要在通式(I)和(II)所示四环杂芳香苯并呋喃并吲哚和茚并吲哚的a位取代以取代基Z，如后文所述，Z是羧酸，羧酸的生物电子等排物，或其衍生物。本发明证明，本发明的化合物具有钾通道活化作用，而且引起的平滑肌松弛特性具有独特的膀胱组织选择性。
发明概述因此，本发明提供了通式(I)所示的化合物及其药学上认可的盐， 其中，R1，R2和R3各自是氢、卤素、硝基、氰基、C1-10烷基，C3-10环烷基，可卤代的C1-10烷氧基，氨基，C1-10烷基氨基，-SO3H，-SO2NH2，-NHSO2R14， R15SO2-，羧基和C6-12芳基，或以下酰基取代基甲酰基，C2-7烷酰基，C3-7烯酰基，C1-7烷基磺酰基，C7-12芳酰基，C9-20芳基烯酰基，C6-12芳基磺酰基，C8-12芳基烷酰基或C7-12芳烷基磺酰基；Y是-O-和-NR4；当Y是-NR4时，X是-O-；当Y是-O-时，X是-NR4；R4是氢，C1-10烷基，C3-10环烷基，C6-12芳基，或以下酰基取代基甲酰基，C2-7烷酰基，C3-7烯酰基，C1-7烷基磺酰基，C7-12芳酰基，C9-20芳基烯酰基，C6-12芳基磺酰基，C8-12芳基烷酰基或C7-12芳烷基磺酰基；R5和R6各自是氢，C1-10烷基，C3-10环烷基，C6-12芳基，或氟；a位取代基Z选自 和 M是碱金属阳离子或碱土金属阳离子；R7是C1-10烷基，C3-10环烷基，C7-20芳烷基，或C6-12芳基；R8和R9各自是氢，C1-10烷基，C3-10环烷基，C7-20芳烷基，或C6-12芳基；R10、R11、R12和R13各自是C1-10烷基；R14是C1-10直链烷基；R15是可卤代的C1-10直链烷基；芳酰基是可1-3取代的苯甲酰基和萘甲酰基，取代基各自选自卤素，氰基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，-CF3和苯基；芳基是萘基，苯基或1-3取代的苯基，取代基各自选自卤素，羧基，C1-10烷基，硝基，氨基，C1-10烷氧基，和C1-10烷基氨基；条件是，当Z是-CHO，Y是-O-，X是-N-CH3时，R1，R2和R3不是氢。
本发明优选的是以下亚组的通式(I)化合物及其药学上认可的盐，其中的其他基团与以上所述相同，其中当X是-O-时，Y是-NR4。
更好的是以下亚组的通式(I)化合物及其药学上认可的盐，其中的其他基团与以上所述相同，其中Z是-CO2H；R1是卤素或硝基；a)当Y是-NR4时，X是-O-；b)当Y是-O-时，X是-NR4。
本发明特别优选的是以下通式(I)化合物或其药学上认可的盐8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸；8-碘-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸；
8-氯-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸；二水合8-硝基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸酰胺；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸甲酯；(8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-基)-甲醇；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸羟基甲基酰胺；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-甲醛(carbaldehyde)；一水合8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-腈；8-溴-1-(1H-四唑-5-基)-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸(1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸(1，1-二甲基-丙基)-酰胺；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸甲基酰胺；8-溴-10甲基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸甲酯；和10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-羧酸。
本发明还提供一种通过调节钾通道治疗或抑制温血动物与平滑肌收缩相关疾病的方法，包括给予所述温血动物(哺乳动物为佳，人尤其适合)有效量的通式(II)化合物，或其药学上认可的盐， 其中其中，R1，R2和R3各自是氢、卤素、硝基、氰基、C1-10烷基，C3-10环烷基，可卤代的C1-10烷氧基，氨基，C1-10烷基氨基，-SO3H，-SO2NH2，-NHSO2R14， R15SO2-，羧基和C6-12芳基，或以下酰基取代基甲酰基，C2-7烷酰基，C3-7烯酰基，C1-7烷基磺酰基，C7-12芳酰基，C9-20芳基烯酰基，C6-12芳基磺酰基，C8-12芳基烷酰基或C7-12芳烷基磺酰基；Y是-NR4和-CR5R6；
当Y是-NR4时，X是-O-；当Y是-CR5R6时，X是-NR4；当Y是-NR4时，X是-CR5R6；R4是氢，C1-10烷基，C3-10环烷基，C6-12芳基，或以下酰基取代基甲酰基，C2-7烷酰基，C3-7烯酰基，C1-7烷基磺酰基，C7-12芳酰基，C9-20芳基烯酰基，C6-12芳基磺酰基，C8-12芳基烷酰基或C7-12芳烷基磺酰基；R5和R6各自是氢，C1-10烷基，C3-10环烷基，C6-12芳基，或氟；a位取代基Z选自 和 M是碱金属阳离子或碱土金属阳离子；R7是C1-10烷基，C3-10环烷基，C7-20芳烷基，或C6-12芳基；R8和R9各自是氢，C1-10烷基，C3-10环烷基，C7-20芳烷基，或C6-12芳基；R10、R11、R12和R13各自是C1-10烷基；R14是C1-10直链烷基；R15是可卤代的C1-10直链烷基；芳酰基是可1-3取代的苯甲酰基和萘甲酰基，取代基各自选自卤素，氰基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，-CF3和苯基；芳基是萘基，苯基或1-3取代的苯基，取代基各自选自卤素，羧基，C1-10烷基，硝基，氨基，C1-10烷氧基，和C1-10烷基氨基。
本发明的一项优选内容是用以下亚组的通式(II)化合物或其药学上认可的盐，通过调节钾通道，治疗温血动物(哺乳动物为佳，人尤其适合)与平滑肌收缩相关的疾病，其中的其他基团与以上就通式(II)所述相同，其中a)当Y是-NR4时，X是-O-；b)当Y是-CR5R6时，X是-NR4；c)当Y是-NR4时，X是-CR5R6。
更好的是，用以下亚组的通式(II)化合物或其药学上认可的盐，通过调节钾通道，治疗温血动物(哺乳动物为佳，人尤其适合)与平滑肌收缩相关的疾病，其中的其他基团与以上就通式(II)所述相同，其中Z是-CO2H；R1是卤素或硝基；a)当Y是-NR4时，X是-O-；b)当Y是-CR5R6时，X是-NR4；c)当Y是-NR4时，X是-CR5R6。
更好的是，用以下通式(II)化合物或其药学上认可的盐，通过调节钾通道，治疗温血动物(哺乳动物为佳，人尤其适合)与平滑肌收缩相关的疾病8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸；8-碘-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸；8-氯-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸；二水合8-硝基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸酰胺；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸甲酯；(8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-基)-甲醇；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸羟基甲基酰胺；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-甲醛；一水合8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-腈；8-溴-1-(1H-四唑-5-基)-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸(1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸(1，1-二甲基-丙基)-酰胺；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸甲基酰胺；8-溴-10甲基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸甲酯；10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-羧酸；0.6水合8-碘-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸；半水合8-氨磺酰基-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸；
8-氟-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸；8-氯-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸；8-三氟甲氧基-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸；8-氯-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸乙酯；8-溴-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸乙酯；10，10-二甲基-3-硝基-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-6-羧酸；8-溴-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸；和3-溴-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-6-羧酸。
当R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13或R15包含不对称碳原子时，通式(I)和(II)化合物当然地包括具有后文所述活性的所有可能的立体异构体。具体地说，化合物的定义包括各种具有所述活性的外消旋改性体和光学异构体。纯形式的光学异构体可以通过标准分离技术或对映体特异性合成法获得。本发明包括通式(I)和(II)化合物的所有晶体形式。本发明碱性化合物的药学上认可的盐指与有机酸和无机酸形成的那些，所述的酸例如乳酸，柠檬酸，乙酸，酒石酸，富马酸，琥珀酸，马来酸，丙二酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，甲烷磺酸，以及类似的已知的可认可的盐。
如果R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8或R9含羧基，或Z是羧酸时，本发明的盐可以是与碱金属(Na，K，Li)或碱土金属(Ca或Mg)形成的。
在以上通式(I)和(II)化合物中，除非另作说明，以下术语的定义为卤素或卤代指氯，氟，溴和碘。
烷基在此指1至10个碳原子的支链或直链，以1-6个碳原子为佳。烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基和己基。
环烷基在此指3-10个碳原子的饱和环，以3-6个碳原子为佳。环烷基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
芳基在此指稠合或非稠合的6-12个碳原子的碳环芳香基。较好的芳基包括苯基，α-萘基和β-萘基等，它们可以被1-3取代，取代基选自卤素，羧基，C1-10烷基，硝基，氨基，C1-10烷氧基和C1-10烷基氨基。
芳酰基在此指-C(O)芳基，其中的芳基如前所述。其例子包括苯甲酰基和萘甲酰基，它们可以被1-3取代，取代基选自卤素，氰基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，-CF3和苯基。
芳烷基在此指芳基-烷基基团，其中的芳基和烷基如前所述。其例子包括苄基和苯乙基。
烯基在此指2-12个碳原子的支链或支链，以2-6个碳原子为佳，链中含有至少一个碳-碳双键。烯基在此与链烯基同义，并包括亚烷基。烯基的例子包括乙烯基(亚乙基)，丙烯基(亚丙基)和异丁烯基(亚异丁基)。
烷酰基在此即-C(O)烷基，其中的烷基如前所述。
烯酰基在此即-C(O)烯基，其中的烯基如前所述。
烷氧基在此即-O-烷基，其中的烷基如前所述。烷氧基的例子包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基和叔丁氧基。
芳基烷酰基即羰基直接结合在C1-10烷基上，该烷基的末端被前述芳基取代，例如苯基乙酸。该芳基可以被1-3取代，取代基选自卤素，氰基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，-CF3，苯基或取代苯基，其上的取代基选自卤素，氰基，C1-10烷基，C1-10烷氧基和-CF3。
芳基烯酰基即羰基直接结合在C2-12烯基上，该烯基的末端被前述芳基取代。芳基可以被1-3取代，取代基选自卤素，氰基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，-CF3，苯基或取代苯基，其上的取代基选自卤素，氰基，C1-10烷基，C1-10烷氧基和-CF3。
烷基磺酰基即-SO2烷基，其中的烷基如前所述。
芳基磺酰基即-SO2芳基，其中的芳基如前所述。
芳烷基磺酰基即芳烷基O2S-，其中芳烷基如前所述。
苯基在此指6元芳香环。
当术语组合使用时，除非另做说明，各部分单独的含义如上所述。例如，芳烷基中的芳基和烷基分别如前所述。
以上的碳原子数是碳骨架中的碳原子，不包括取代基中的碳原子。
本发明还提供了制备通式(I)和(II)化合物的方法。通式(I)和(II)化合物中，X是-O-，Y是-NR4，其中的R4如前所述，可按照方案1来制备。将适当取代的苯并呋喃酮1(其中的R1，R2和R3如前所述)与2-肼基苯甲酸2在水性介质中反应，生成相应的苯腙3。分离或纯化该中间体，然后转化，或以粗产物在酸性介质(例如但不限于甲酸)中进行微波辅助的Fischer-吲哚环化反应，得到取代的苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚4。如果R4不是氢，则可用标准法引入R4，制成羧酸5。方案I 或者，可如方案II所示制备如下通式(I)和(II)化合物，其中的X是NR4，Y是-CR5R6，其中的R4，R5和R6如前所述。可将适当取代的苯肼6(其中的R1，R2和R3如前所述)与2，3-二氢-茚酮-1-羧酸7(其中的R5和R6如前所述)反应，得到苯腙8，苯腙8在酸(例如但不限于甲酸)存在下进行微波辅助的Fischer-吲哚环化反应，得到茚并[1，2-b]吲哚9。
方案II 如果R4不是氢，则可用标准法引入R4，制成羧酸10。
可如方案III所示制备如下通式(I)和(II)化合物，其中的X是-CR5R6，Y是-NR4，其中的R4，R5和R6如前所述。可将适当取代的2，3-二氢-茚酮(11)(其中的R1，R2，R3，R5和R6如前所述)与2-肼基苯甲酸(2)在水性介质中反应，得到中间体苯腙(12)。可对中间体苯腙进行微波处理以促进在酸性介质(例如但不限于甲酸)中进行的Fischer-吲哚环化反应，得到取代的茚并[1，2-b]吲哚(13)。如果R4不是氢，则可用标准法引入R4，制成羧酸14。
方案III 苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚4，羧酸5，茚并[1，2-b]吲哚9，羧酸10，取代的茚并[1，2-b]吲哚13和羧酸14中的羧酸部分可以形成其他基团，在通式(I)和(II)中以Z表示。例如，与碱金属碱或碱土金属碱反应可形成相应的羧酸盐。在酸存在下与醇(R7OH，其中的R7如前所述)可形成酯。也可用本领域已知的其他方法制备酯。
用合适的还原剂，例如氢化二异丁基铝，硼氢化钠，氢化锂铝，还原酯，将生成相应的醇或醛。如果只生成醇，可在有4埃分子筛存在的乙腈中用合适的温和氧化剂，例如氯格酸吡啶鎓或1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并碘杂氧杂环戊烷(benziodoxol)-3-(1H)-酮，或过钌酸四丙基铵，将其氧化成醛。
还可以通过在活化剂例如盐酸2-二甲基氨基异丙基氯/4-二甲基氨基吡啶，或偶氮二羧酸二乙酯/三苯基膦存在下，与胺(-NHR8R9，其中的R8和R9如前所述)反应，将羧酸部分转化为相应的酰胺。或者，可用例如亚硫酰氯或草酰氯等合适的试剂将羧酸转化为相应的酰基氯。然后，在外加碱存在下与合适的胺(-NHR8R9，其中的R8和R9如前所述)反应，即可得到所需的酰胺。
以相同的方法，可用适当取代的羟基胺(NHR8OH，其中的R8如前所述)与酰基氯反应制备相应的异羟肟酸。在强酸存在下用尿素与羧酸反应，将生成相应的腈(Z是CN)。腈可通过与叠氮钠进行的环化反应转化为四唑。
在例如四氢呋喃或二氯甲烷等有机溶剂中，在合适的碱或Ag2O存在下，用Kim，K.S.等在J.Med.Chem.1993，36，2335中所述的条件，用C1(R10)COC(O)R11烷化羧酸；或在碘化钠/N，N-二甲基甲酰胺存在下，用Bundgaard，H.在Int.J.Pharm.1989，55，91中所述的条件，用ClCH2C(O)N(R12R13)环化，将生成生物学等价的前药类似物。
通式(I)和(II)化合物及其药学上认可的盐可松弛平滑肌。因此，可将它们用于治疗与平滑肌收缩相关的疾病，此类疾病包括尿路平滑肌过度收缩(例如尿失禁)，或胃肠道平滑肌过度收缩(例如应激性肠综合征)，哮喘和脱发。而且，通式(I)和(II)化合物具有钾通道活化剂活性，因而可用于治疗外周血管疾病，充血性心衰，中风，焦虑，脑缺氧等其他神经退行性疾病。
在标准药物学试验中，本发明化合物可强力松弛平滑肌。本发明化合物通过激活钾通道发挥其平滑肌松弛活性。此外，本发明化合物的独特之处还在于固有的对膀胱组织高于对血管组织的选择性，这可反映在膀胱/主动脉IC50之比上(表1)。
本发明还提供一种药物组合物，其中含有本发明的化合物和药学上认可的载体。具体地说，本发明提供了一种含有效量本发明化合物和药学上认可的载体的药物组合物。
所述的组合物宜制成口服剂型。然而，也可将其制成其他剂型，例如用于心衰患者的非肠胃剂型。
为了获得给药的一致性，本发明组合物宜采取单位剂量的形式。合适的单位剂形包括片剂，胶囊和袋装或瓶装粉剂。这样的单位剂型可包含0.1-100mg本发明化合物，以2-50mg为宜。更好的是含5-25mg本发明化合物的单位剂型。本发明化合物可按0.01-100mg/kg的剂量口服，0.1-10mg/kg则更好。这样的组合物可每日给予1-6次，一般为每日1-4次。
本发明组合物可用常规赋型剂来配制，例如充填剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂，遮味剂等。可用常规方法进行配制，例如与已知抗高血压药、利尿剂和β-阻滞剂所用类似的方法。
本发明还提供用作活性治疗性物质的化合物。通式(I)和(II)化合物在诱导平滑肌松弛方面特别有效。
本发明还提供了治疗哺乳动物(包括人)平滑肌相关疾病的方法，包括给予患者有效量的本发明化合物或药物组合物。
以下实施例说明而不是限定了制备本发明代表性化合物的方法。
实施例18-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸步骤1)制备邻[(2，3-二氢-5-溴苯并呋喃-3-亚基)肼基]-苯甲酸向5-溴-3(2H)-苯并呋喃酮(3.10g，14.6mmol)[Ellingboe，J.等，药物化学杂志1992，35(7)，1176-1183]的乙醇(100ml)溶液中加入盐酸2-肼基苯甲酸(5.49g，29.1mmol)的去离子水(200ml)溶液。混合物在室温下搅拌1小时，然后静置冷却(至0℃)。经真空抽滤和真空干燥，得到3.65g(72％)标题化合物棕色固体mp.195℃(dec.(分解))，不纯化，直接使用。
步骤2)制备8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸在微波炉(700W)中，盖帽的Teflon试管中，腙(实施例1步骤1所制备)(0.500g，1.51mmol)在甲酸(2ml，96％)中接受2分钟的辐照。趁热抽滤该混合物，固体真空干燥，得0.271g(57％)标题化合物黄色固体mp.312-313℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.36(s，1H)，11.64(s，1H)，8.27(s，1H)，8.07(d，1H)，7.92(d，1H)，7.70(d，1H)，7.27(t，1H)；IR(KBr)3420，1685cm-1；MS(m/z)329(M+)。
对C15H8BrNO3的元素分析计算值C，54.57；H，2.44；N，4.24。
实测值C，54.22；H，2.32；N，4.30。
实施例28-碘-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸步骤1)制备邻[(2，3-二氢-5-碘苯并呋喃-3-亚基)肼基]-苯甲酸向5-碘-3(2H)-苯并呋喃酮(0.551g，2.12mmol)[Cagniant，P.等，Hebd.SeancesAcad.Sci.，Ser.C，1976，282(21)，993-6]的乙醇(100ml)溶液中加入盐酸2-肼基苯甲酸(0.800g，4.24mmol)的去离子水(50ml)溶液。混合物在室温下搅拌1小时，然后静置冷却(至0℃)。经真空抽滤和真空干燥，得到0.480g(58％)标题化合物褐色固体mp.169℃(dec.)，不纯化，直接使用。
步骤2)制备8-碘-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸在微波炉(700W)中，盖帽的Teflon试管中，腙(实施例2步骤1所制备)(0.480g，1.22mmol)在甲酸(2ml，96％)中接受2分钟的辐照。趁热抽滤该混合物，固体真空干燥，得0.240g(52％)标题化合物黄色固体mp.297℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ13.33(s，1H)，11.63(s，1H)，8.47(s，1H)，8.07(d，1H)，7.91(d，1H)，7.65(d，1H)，7.57(d，1H)，7.28(t，1H)；IR(KBr)3420，1670cm-1；MS(m/z)377(M+)。
对C15H8INO3的元素分析计算值C，47.77；H，2.14；N，3.71。
实测值C，47.61；H，1.92；N，3.68。
实施例38-氯-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸步骤1)制备邻[(2，3-二氢-5-氯苯并呋喃-3-亚基)肼基]-苯甲酸向5-氯-3(2H)-苯并呋喃酮(0.357g，2.12mmol)[Ellingboe，J.等，药物化学杂志1992，35(7)，1176-1183]的乙醇(100ml)溶液中加入盐酸2-肼基苯甲酸(0.800g，4.24mmol)的去离子水(50ml)溶液。混合物在室温下搅拌1小时，然后静置冷却(至0℃)。经真空抽滤和真空干燥，得到0.400g(62％)标题化合物褐色固体mp.190℃(dec.)，不纯化，直接使用。
步骤2)制备8-氯-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸在微波炉(700W)中，盖帽的Teflon试管中，腙(实施例3步骤1所制备)(0.480g，1.22mmol)在甲酸(2ml，96％)中接受2分钟的辐照。趁热抽滤该混合物，固体真空干燥，得0.240g(52％)标题化合物黄色固体mp.303℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ13.24(s，1H)，11.64(s，1H)，8.12(s，1H)，8.07(d，1H)，7.92(d，1H)，7.75(d，1H)，7.39(d，1H)，7.28(t，1H)；IR(KBr)3430，1685cm-1；MS(m/z)285(M+)。
对C15H8ClNO3的元素分析计算值C，63.06H，2.82；N，4.90。
实测值C，63.00H，2.57；N，4.98。
实施例4二水合8-硝基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸步骤1)制备邻[(2，3-二氢-5-硝基苯并呋喃-3-亚基)肼基]-苯甲酸将5-硝基-3(2H)-苯并呋喃酮(0.500g，2.79mmol)[Tobias，P.等，美国化学协会杂志，1969，91(18)，5171-5173]和盐酸2-肼基苯甲酸(0.526g，2.79mmol)混合在吡啶(10ml)中，常温下搅拌过夜。混合物经真空抽滤和真空干燥，得到0.800g(86％)标题化合物黄色固体mp.210℃(dec.)，不纯化，直接使用。
步骤2)制备二水合8-硝基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸在微波炉(700W)中，盖帽的Teflon试管中，腙(实施例4步骤1所制备)(0.500g，1.51mmol)在甲酸(2ml，96％)中接受2分钟的辐照。抽滤该混合物，将固体溶于二甲基砜，重新用水沉淀，得0.296g(66％)标题化合物黄色固体mp.325℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)813.42(s，1H)，11.82(s，1H)，9.07(d，1H)，8.26(d，1H)，8.13(d，1H)，7.97(d，1H)，7.95(s，1H)，7.32(t，1H)；IR(KBr)3380，1675cm-1；MS(m/z)296(M+)。
对C15H8N2O5·2H2O的元素分析计算值C，54.22；H，3.64；N，8.43。
实测值C，54.25；H，3.48；N，7.68。
实施例58-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸酰胺将实施例1步骤2的产物(0.100g，0.303mmol)溶于乙醚(20ml)中。在氩气氛下向该溶液中加入五氯化磷(72.0mg，0.345mmol)。室温下搅拌30分钟后形成黄色沉淀。加入氨饱和的乙醚(75ml)，搅拌反应过夜。浓缩混合物，层析(己烷/乙酸乙酯，1∶1)，收集高洗出性的酰胺(60mg)。用乙醚研磨分离后的产物，得到0.024g(24％)标题化合物浅黄色固体mp.300-301℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.72(s，1H)，8.31(s，1H)，8.24(br s，1H)，7.97(d，1H)，7.82(d，1H)，7.68(d，1H)，7.58(br s，1H)，7.47(d，1H)，7.22(t，1H)；IR(KBr)1650cm-1；MS(m/z)328(M+)。
对C15H9BrN2O2的元素分析计算值C，54.74；H，2.75；N，8.51。
实测值C，54.53；H，2.72；N，8.34。
实施例68-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸甲酯将实施例1步骤2的产物(5.75g，17.4mmol)与浓硫酸(3ml)和甲醇(500ml)混合，在100℃的油浴中加热3天。冷却并浓缩混合物。用乙醚研磨浓缩残留物，得到2.40g(40％)标题化合物褐色固体mp.204-205℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.66(s，1H)，8.23(s，1H)，8.10(d，1H)，7.93(d，1H)，7.71(d，1H)，7.52(d，1H)，7.30(t，1H)，4.01(s，3H)；IR(KBr)3420，1710cm-1；MS(m/z)343(M+)。
对C16H10BrNO3的元素分析计算值C，55.84；H，2.93；N，4.07。
实测值C，55.49；H，2.82；N，4.01。
实施例7(8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-基)-甲醇将氢化锂铝粉末(0.025g，0.659mmol)加入实施例6的产物(0.196g，0.570mmol)溶于四氢呋喃(5ml)所成的溶液。常温下搅拌18小时，小心地加入去离子水(0.20ml)，然后加入2.5N的氢氧化钠(0.20ml)，然后加入水(2ml)。用硅藻土片过滤混合物，以硫酸镁干燥滤液。对粗产物进行层析(己烷/乙酸乙酯，3∶1)，得到0.060g(33％)标题化合物白色固体mp.218-219℃；1HNMR(DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，8.01(s，1H)，7.68(d，2H)，7.49(d，1H)，7.25(d，1H)，7.14(t，1H)，5.38-5.41(br s，1H)，4.88(s，2H)；IR(KBr)3600-3100(宽)cm-1；MS(m/z)315(M+)。
对C15H10BrNO2的元素分析计算值C，56.99；H，3.19；N，4.43。
实测值C，57.23；H，2.45；N，4.45。
实施例88-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸羟基甲基酰胺将草酰氯(1.00ml，11.5mmol)加入实施例1步骤2的产物(1.00g，3.03mmol)溶于乙醚(100ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.40ml)所成的溶液。1小时后，真空浓缩该黄色混合物。将残留物溶于二氯甲烷(80ml)，边搅拌，边将其加入盐酸N-甲基羟基胺(1.26g，15.1mmol)在四氢呋喃/水(16ml，15∶1)和三乙胺(4.20ml，30.3mmol)所成的溶液。搅拌过夜，将混合物分配在乙酸乙酯和水之间。用硫酸镁干燥有机相。粗产物经层析(己烷/乙酸乙酯，1∶1)，得到0.100g(9％)标题化合物白色固体mp.174-175℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.22-11.18(br s，2H)，8.12(s，1H)，7.88(d，1H)，7.69(d，1H)，7.65(d，1H)，7.50(d，1H)，7.20(t，1H)，3.38(s，3H)；IR(KBr)1640cm-1；MS(m/z)358(M+)。
对C16H11BrN2O3的元素分析
计算值C，53.50；H，3.09；N，7.80。
实测值C，53.33；H，2.98；N，7.71。
实施例98-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-甲醛将1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并碘杂氧杂环戊烷-3(1H)-酮(0.522g，1.23mmol)的乙腈(20ml)溶液加入实施例7产物(0.390g，1.23mmol)的乙腈(50ml)溶液。用TLC(己烷/乙酸乙酯，1∶1)监测反应。将黄色混合物倒入含硫代硫酸钠(0.187g，1.18mmol)的碳酸氢钠饱和溶液。分配混合物，有机相用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。研磨浓缩残留物，真空干燥后，得到标题化合物黄色固体0.117g(30％)mp.280-281℃；1H NMR(DMSO-d6)δ12.10(s，2H)，10.23(s，1H)，8.24(s，1H)，8.20(d，1H)，7.96(d，1H)，7.73(d，1H)，7.54(d，1H)，7.43(t，1H)；IR(KBr)1660cm-1；MS(m/z)313(M+)。
对C15H8BrNO2的元素分析计算值C，57.35；H，2.57；N，4.46。
实测值C，57.05；H，2.37；N，7.86。
实施例10一水合8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-腈实施例1步骤2的产物(0.500g，1.51mmol)与尿素细粉(8.67g，1.44mmol)充分混合。加入磷酸(2.5g，21.7mmol)，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(7ml)。反应混合物在微波炉(15-30％功率，700W)中辐照35分钟，然后冷却。将粗产物粉碎，分配在水和乙醚之间。真空浓缩有机相，将残留物溶于丙酮/7醚(1∶1)，用硅胶塞过滤，用乙醚和己烷(1∶1)洗脱，得到0.088g(19％)标题化合物浅黄色固体mp.277-280℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.44(s，1H)，8.18(d，1H)，7.97(s，1H)，7.79(d，1H)，7.76(d，1H)，7.58(d，1H)，7.34(t，1H)；IR(KBr)2230cm-1。
对C15H7BrN2O·H2O的元素分析计算值C，54.74；H，2.76；N，8.51。
实测值C，55.29；H，2.36；N，8.22。
实施例118-溴-1-(1H-四唑-5-基)-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚实施例10的产物(0.350g，1.13mmol)，NaN3(0.102g，1.58mmol)和n-Bu3SnCl(0.43ml，1.58mmol)在二甲苯(5m1)中混合，120℃搅拌18小时。用TLC监测反应，加入DMF(2ml)。在130℃搅拌反应18小时，冷却反应混合物，用6NHCl(10ml)稀释，搅拌1小时，同时通入N2。真空抽滤形成的固体，用H2O洗涤。固体用热甲醇重结晶，并用热乙酸乙酯研磨。过滤收集标题化合物(0.15g，38％)，为米白色固体mp.275-277℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.87(s，1H)，8.14(d，1H)，5.08(d，1H)，8.05(d，1H)，7.97(d，1H)，7.71(d，1H)，7.54(d，1H)，7.41(dd，1H)；IR(KBr)3360，1440cm-1；MS(m/z)353(M+)。
对C15H8BrN5O的元素分析计算值C，50.87；H，2.27；N，19.77。
实测值C，50.93；H，2.52；N，18.06。
实施例128-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸(1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺向实施例1步骤2产物(0.15g，0.455mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入5滴DMF，然后加入草酰氯(0.12ml，1.53mmol)。化合物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。将残留物重溶于二氯甲烷(5ml)，向该溶液中加入3，3-二甲基-2-氨基丁烷(0.134ml，1.00mmol)。反应混合物搅拌4小时，然后真空浓缩。将残留物分配在Na2CO3水溶液和乙酸乙酯之间。干燥有机相并脱色。浓缩得到的残留物经己烷研磨，得0.07g(37％)标题酰胺米白色固体mp.173-175℃；1HNMR(DMSO-d6)δ11.69(s，1H)，8.26(s，1H)，8.19(d，1H)，7.79(d，1H)，7.87(d，1H)，7.67(d，1H)，7.50(d，1H)，7.24(m，1H)，4.41(m，1H)，1.17(d，3H)，0.96(s，9H)；IR(KBr)3390，3300，2960，1640cm-1；MS(m/z)412(M+)。
对C21H21BrN2O2的元素分析计算值C，61.03；H，5.12；N，6.78。
实测值C，59.97；H，5.32；N，7.10。
实施例138-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸(1，1-二甲基-丙基)-酰胺向实施例1步骤2产物(300mg，909mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(281μl)和二氯甲烷(9.0ml)0℃非均相混合物中加入草酰氯(317μl，3.63mmol)。待放气停止后，将混合物升至室温搅拌1小时，然后冷却至0℃，此时加入叔戊基胺(425μl，3.63mmol)。反应混合物搅拌12小时，然后旋转蒸发去除所有挥发性成分。将固体残留物溶于热丙酮-乙醇(8∶1，50ml)，过滤澄清后，加入水(50ml)，引起沉淀。过滤，然后50℃高真空干燥，得111mg(30％)标题化合物米白色固体mp.242-244℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.66(s，1H)，8.28(d，1H)，7.94(d，1H)，7.83(d，1H)，7.77(s，1H)，7.68(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.21(dd，1H)，1.90(q，2H)，1.42(s，6H)，0.87(t，3H)；IR(KBr)3420，3340，2990，1650，1590，1520，1430，1380，1190，1160，980，900，750cm-1；MS(m/z)398/400(M+)。
对C20H19BrN2O2的元素分析计算值C，60.16；H，4.79；N，7.02。
实测值C，59.53；H，4.35；N，6.88。
实施例148-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸甲基酰胺向实施例1步骤2产物(300mg，909mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(281μl)和二氯甲烷(9.0ml)0℃中的非均相混合物中加入草酰氯(317μl，3.63mmol)。待放气停止后，将混合物升至室温搅拌1小时，然后冷却至0℃，此时加入甲基胺(约4-5ml)。反应混合物搅拌12小时，然后旋转蒸发去除所有挥发性成分。固体残留物在乙腈(10ml)中接受超声处理，过滤，然后用乙腈略加洗涤。然后将固体溶于热丙酮-乙醇(8∶1，50ml)，过滤，加入水(50ml)引起沉淀，同时进行超声处理。过滤，然后50℃高真空干燥，得55mg(18％)标题化合物白色固体mp.264-265℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，8.66(q，1H)，8.27(d，1H)，7.95(d，1H)，7.76(s，1H)，7.68(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.23(dd，1H)，2.90(d，3H)；IR(KBr)3460，3310，3060，1680，1630，1590，1560，1450，1440，1410，1380，1330，1290，1200，1160，1150，1050，860，810，750cm-1；MS(m/z)344/342(M+)。
对C16H11BrN2O2的元素分析计算值C，56.00；H，3.23；N，8.16。
实测值C，55.73；H，3.08N，7.88。
实施例158-溴-10-甲基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸甲酯向实施例1步骤2产物(1.789，5.40mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的-5℃溶液分次加入80％氢化钠(324mg，10.8mmol)。形成的红色混合物搅拌1小时，缓慢升至室温，加入三氟甲烷磺酸甲酯(1.83ml，16.2mmol)，生成大量沉淀。补加N，N-二甲基甲酰胺(5ml)以利搅拌。反应混合物再搅拌1小时，然后以水稀释，过滤，先后用水和甲醇洗涤。固体用丙酮-水重结晶，过滤。50℃高真空干燥，得357mg(19％)标题化合物白色固体mp.195-196℃；1HNMR(DMSO-d6)δ8.31(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.29(dd，1H)，4.04(s，3H)，3.97(s，3H)；IR(KBr)3430，2980，1720，1465，1435，1270，1165，1105，1080，940，790，775，730cm-1；MS(m/z)357/359(M+)。
对C17H12BrNO3的元素分析计算值C，57.00；H，3.38；N，3.91。
实测值C，56.83；H，3.17；N，3.83。
实施例1610H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸向3-香豆冉酮(2.63g，20mmol)的乙醇(50ml)均匀溶液中滴加盐酸苯基肼-2-羧酸(6.79g，36mmol)的水(75ml)溶液。形成的混合物室温下搅拌12小时过滤，真空干燥，得到2.17g(40％)相应腙，呈白色固体状。
将上述苯基腙(268mg，1.0mmol)的甲酸(5.0ml)悬浮液加热至110℃，此时，混合物先变得均匀，然后形成大量沉淀。继续加热5分钟，然后冰浴冷却，收集固体。用水洗涤固体，用丙酮-水重结晶，真空干燥，得到156mg(62％)黄色固体mp.279-280℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.28(m，1H)，11.65(s，1H)，8.09(ddd，2H)，7.89(m，1H)，7.36(m，2H)，7.26(d，1H)；IR(KBr)3420，3000(br)，1670，1600，1435，1290，750，720cm-1；MS(m/z)251(M+)。
对C15H9NO3的元素分析计算值C，71.71；H，3.61；N，5.57。
实测值C，71.83；H，3.39；N，5.47。
实施例170.6水合8-碘-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸在Teflon PFA试管中，将1-氧代-茚满-4-羧酸(0.528g，2.99mmol)和盐酸4-碘苯基肼(0.698g，2.58mmol)在加有3滴浓盐酸的甲酸(2ml，96％)中混合成糊状。该试管在CEM微波炉(MDS2000)中以全功率(760W)辐照1分钟(T＝140C，P＜50PSI)，冷却2分钟，然后再辐照1分钟(T＝140C，P＜50PSI)。趁热抽滤混合物。固体以甲酸洗涤，在玻璃棉上干燥。经层析(丙酮/己烷)和乙醚研磨，得到标题化合物褐色固体(0.059g，5％)mp.251℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.98(s，2H)，7.30-7.37(m，2H)，7.49(t，1H)，7.77-7.80(m，2H)，7.89(d，1H)，11.82(s，1H)，13.53(s，1H)；MS(EI，m/z)371(M+)。
对C16H10INO2的元素分析计算值C，49.87；H，2.72；N，3.63。
实测值C，49.59；H，2.81；N，3.66。
实施例18半水合8-氨磺酰基-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸以类似实施例17的方法，将1-氧代-茚满-4-羧酸(0.528g，2.99mmol)和盐酸4-氨磺酰苯基肼(0.671g，3.0mmol)转化成标题化合物褐色固体mp.270-272℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ4.07(s，2H)，7.15(br s，2H)，7.52(t，1H)，7.59-7.63(m，2H)，7.80-7.85(m，2H)，8.11(d，1H)，12.10(s，1H)，13.13(s，1H)；MS(EI，m/z)328(M+)。
对C16H12N2O4S·0.5H2O的元素分析计算值C，56.79；H，3.88；N，8.30。
实测值C，56.71；H，3.49；N，8.19。
实施例198-氟-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸以类似实施例17的方法，将1-氧-茚满-4-羧酸(1.00g，5.68mmol)和盐酸4-氟苯基肼(0.923g，5.68mmol)转化成标题化合物米白色固体(0.140g，10％)mp.＞300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.98(s，2H)，6.93(t的d，1H)，7.38(d的d，1H)，744(d的d，1H)，7.50(d，1H)，7.77-7.80(m，2H)，11.72(s，1H)，13.43(s，1H)；MS(EI，m/z)267(M+)。
对C16H10FNO2的元素分析计算值C，71.91；H，3.77；N，5.24。
实测值C，71.33；H，3.78；N，5.22。
实施例208-氯-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸以类似实施例17的方法，将1-氧代-茚满-4-羧酸(1.00g，5.68mmol)和盐酸4-氯苯基肼(1.03g，5.75mmol)转化成标题化合物浅棕色固体(0.230g，14％)mp.＞300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.00(s，2H)，7.10(d的d，1H)，7.46(d，1H)，7.51(d，1H)，7.66(d，1H)，7.78-7.81(m，2H)，11.83(s，1H)，13.57(s，1H)；MS(EI，m/z)283(M+)。
对C16H10ClNO2的元素分析计算值C，67.74；H，3.55；N，4.94。
实测值C，67.08；H，3.69；N，4.78。
实施例218-三氟甲氧基-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸以类似实施例17的方法，将1-氧代-茚满-4-羧酸(1.00g，5.68mmol)和盐酸4-三氟甲氧基苯基肼(1.30g，5.68mmol)转化成标题化合物浅棕色固体(0.160g，8％)mp.256-265℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ4.03(s，2H)，7.05-7.08(m，1H)，7.49(d，1H)，7.53(d，1H)，7.61(d，1H)，7.79-7.83(m，2H)，11.92(s，1H)，13.08(s，1H)；MS(EI，m/z)333(M+)。
对C17H10F3NO3的元素分析计算值C，61.27；H，3.02；N，4.20。
实测值C，61.82；H，3.15；N，4.32。
实施例228-氯-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸乙酯在乙醇中以硫酸处理实施例20的产物，将其转化为乙酯，得到标题化合物米白色固体mp.202-204℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.39(t，3H)，4.00(s，2H)，4.38(q，2H)，7.11(d，1H)，7.48(d，1H)，7.52(t，1H)，7.67(s，1H)，7.79-7.84(m，2H)，11.86(s，1H)；MS(EI，m/z)311(M+)。
对C18H14F3ClNO2的元素分析计算值C，60.69；H，3.96；N，3.93。
实测值C，60.47；H，3.76；N，3.78。
实施例238-溴-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸乙酯以类似实施例17的方法，将1-氧-茚满-4-羧酸(1.00g，5.68mmol)和盐酸4-溴苯基肼反应生成8-溴-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸，然后按实施例22的方法，将其转化为乙酯，得到标题化合物褐色固体mp.198-200℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.39(t，3H)，4.00(s，2H)，4.37(q，2H)，7.22(d，1H)，7.42(d，1H)，7.52(t，1H)，7.79-7.84(m，3H)，11.86(s，1H)；MS(EI，m/z)355(M+)。
对C18H14BrNO2的元素分析计算值C，69.35；H，4.53；N，4.49。
实测值C，69.17；H，4.39；N，4.37。
实施例2410，10-二甲基-3-硝基-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-6-羧酸将6-硝基-3，3-二甲基-1-(2，3-二氢-1-茚酮)(0.612g，2.98mmol)[Smith，J.G.等，有机物的制备与生成，1978，10(3)，123-131]和盐酸2-肼基苯甲酸(0.562g，2.98mmol)的甲酸(2ml，96％)溶液装在加盖的Teflon试管中，在微波炉中辐照(700W)2分钟。抽滤混合物，对粗产物进行层析(己烷/乙酸乙酯1∶1)和石油醚/乙醚研磨。真空干燥后得到0.178g(19％)标题化合物黄色固体mp.310℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.43(s，1H)，11.85(s，1H)，8.95(s，1H)，8.12(d，1H)，7.98(d，1H)，7.81(m，2H)，7.19(t，1H)，1.59(s，1H)；IR(Kbr)3460，1670cm-1；MS(m/z)322(M+)。
对C18H14N2O4的元素分析计算值C，67.08；H，4.38；N，8.69。
实测值C，66.29；H，4.45；N，8.37。
实施例258-溴-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸将1-氧代-4-茚满羧酸(0.528g，2.98mmol)[Aono，T.等，化学药物学公报，1978，26(4)，1153-61]和盐酸2-肼基苯甲酸(0.566g，2.98mmol)的甲酸(2ml，96％)溶液装在加盖的Teflon试管中，在微波炉中辐照(700W)2分钟。抽滤混合物。将粗产物溶于丙酮/乙醚(1∶1)，用脱色炭处理，过滤，浓缩，真空干燥，得到标题化合物白色固体mp.328-330℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ13.43(s，1H)，11.85(s，1H)，7.78-7.83(m，3H)，7.50(t，1H)，7.43(d，1H)，7.21(d，1H)，4.00(s，2H)；IR(Kbr)3440，1690cm-1；MS(m/z)327(M+)。
对C16H10BrNO2的元素分析计算值C，58.56；H，3.07；N，4.27。
实测值C，58.57；H，2.88；N，4.30。
实施例263-溴-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-6-羧酸步骤1)制备邻[(2，3-二氢-6-溴茚-3-亚基)肼基]-苯甲酸向6-溴-(2，3-二氢-1-茚酮)(0.447g，2.12mmol)[Adamczyk，M.等，有机化学杂志1984，49，4226-4237]的乙醇(100ml)溶液中加入盐酸2-肼基苯甲酸(0.800g，4.24mmol)的去离子水(50ml)溶液。混合物搅拌1小时，然后静置冷却至0℃。沉淀出的腙经真空抽滤和真空干燥，得到0.628g(86％)标题化合物黄色固体mp.186℃(dec.)。
步骤2)制备3-溴-5，10二氢-茚并[1，2-b]吲哚-6-羧酸在微波炉(700W)中，盖帽的Teflon试管中，腙(实施例26步骤1所制备)(0.620g，1.80mmol)在甲酸(2ml，96％)中接受2分钟的辐照。趁热抽滤该混合物，固体真空干燥，得0.360g(61％)标题化合物黄色固体mp.245-247℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.43(s，1H)，11.73(s，1H)，8.32(s，1H)，7.86(d，1H)，7.78(d，1H)，7.49(d，1H)，7.36(d，1H)，7.16(t，1H)，3.71(s，2H)；IR(KBr)3460，1650cm-1；MS(m/z)327(M+)。
对C16H10BrNO2的元素分析计算值C，58.56；H，3.07；N，4.27。
实测值C，58.62；H，2.83；N，4.22。
实施例27-32用合适的苯基腈和1-氧代-茚满-4-羧酸，按实施例17的方法制备的。
实施例278-溴-7-甲氧基-5，10二氢-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸实施例288-溴-6-甲氧基-5，10二氢-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸实施例298-氯-7-甲氧基-5，10二氢-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸实施例308-氯-6-甲氧基-5，10二氢-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸实施例318-溴-9-甲氧基-5，10二氢-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸实施例328-溴-6-甲氧基-5，10二氢-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸实施例33-36用合适的苯并呋喃酮和2-肼基苯甲酸，按实施例1的方法制备。
实施例338-溴-7-甲氧基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸实施例348-氯-7-甲氧基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸实施例358-氯-9-甲氧基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸实施例368-氯-6-甲氧基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸如下所述，用代表性化合物进行标准的药学上认可的试验，确定本发明化合物的(膀胱)平滑肌松弛活性。
用CO2窒息Sprague-Dwaley大鼠(150-200g)，使其失去知觉，然后用颈脱臼法杀死。取出膀胱，放入以下组成(mM)的温(37℃)生理盐水(PPS)中NaCl，118.4；KCl，4.7；CaCl2，2.5；MgSO4，4.7；H2O，1.2；NaHCO3，24.9；KH2PO4，1.2；葡萄糖，11.1；EDTA，0.023；通入95％的O2；2/5％CO2；pH7.4。剖开膀胱，切成宽1-2mm，长7-10mm的条。将这些条悬挂在10ml组织浴中，初静息张力为1.5g。用两个手术钳夹住肌肉条，其中一个接在固定的钩子上，另一个固定在等容力传导仪上。制备物通常表现出轻微的自发收缩，让其恢复1小时，然后用0.1μM卡巴胆碱刺激。然后洗去卡巴胆碱，让组织松弛至其静息水平。继续恢复30分钟后，向组织浴中引入15mM KCl。KCl浓度的升高大大增强了自发收缩的幅度(先前无反应的肌肉条也开始收缩)，与基础紧张度重叠。将这种增强的收缩活性稳定化，然后向组织浴中引入递进浓度的待测化合物或载体。在30分钟刺激的最后一分钟测定各浓度化合物或载体的收缩活性。
根据上述浓度-反应标准曲线，用抑制药物处理前收缩活性50％所需的浓度(IC50浓度)确定膀胱肌肉条的等容力。同时记录各待测化合物浓度低于或等于30μM时引起的缩活性最大抑制百分比。
如下所述，用代表性化合物进行标准的药学上认可的试验，确定本发明化合物的(主动脉)平滑肌松弛活性。
用CO2窒息Sprague-Dwaley大鼠(150-200g)，使其失去知觉，然后用颈脱臼法杀死。取出膀胱，放入以下组成(mM)的温(37℃)生理盐水(PSS)中NaCl，118.4；KCl，4.7；CaCl2，2.5；MgSO4，4.7；H2O，1.2；NaHCO3，24.9；KH2PO4，1.2；葡萄糖，11.1；EDTA，0.023；通入95％的O2；2/5％CO2；pH7.4。去除主动脉内的脂肪和松懈的外膜，切成宽3-4mm的环。在10ml组织浴中，将这些环悬挂在两根不锈钢丝组织夹之间。一个夹子接在固定的钩子上，另一个固定在等容力传导仪上。静息张力设定为1g。试验开始前，让组织恢复60分钟。用含有25mM KCl的PSS刺激组织，引起收缩。然后用新鲜的PSS重复洗涤组织30分钟，让其恢复到基线张力。然后在组织浴中引入含30-35mM KCl的PSS，引起收缩，稳定45分钟以上。(也可根据需要用诸如去甲肾上腺素，PGF2a，组胺，血管紧张肽II，内皮(缩血管)肽或含80mM KCl的PSS来刺激收缩)。以累加方式向组织浴中引入递进浓度的待测化合物或载体。
用力传导仪测定主动脉环产生的等容力，并记录在多道生理仪上。用待测化合物各浓度收缩力抑制本发明绘制成浓度-反应曲线。由该曲线计算50％抑制用药前收缩力所需的浓度(IC50浓度)。[在最大反应的20-80％区间内，Log浓度-反应曲线基本呈线性。因此，可通过对曲线该区间内数据点的线性回归分析(x＝log浓度，y＝％抑制)确定药物的IC50浓度。]同时记录各待测化合物浓度低于等于30μM时引起的缩活性最大抑制百分比。用来自两个动物的数据平均值进行初筛。
上述研究的结果见表I。
*30μM时的抑制百分比。
测试了几种本发明化合物体外松弛完整大鼠膀胱的能力。试验方法如下。
用Nembutol(50mg/kg，i.p.)麻醉体重200-300g的雌性Sprague-Dawley大鼠。完全麻醉后，通过中线切开暴露出膀胱和尿道。在尿道中放一根直径1mm的不锈钢棒，用4-0号丝结扎线结扎尿道末端。抽出不锈钢棒后，造成出口部分阻塞。然后缝合伤口，给予动物15,000单位的抗生素Bicillin。6周后，用CO2窒息大鼠。将用于收缩分析的膀胱放在以下组成(mM)的温(37℃)生理盐水(PSS)中NaCl，118.4；KCl，4.7；CaCl2，2.5；MgSO4，4.7；H2O，1.2；NaHCO3，24.9；KH2PO4，1.2；葡萄糖，11.1；EDTA，0.023；通入95％的O2；2/5％CO2；pH7.4。
用丝结扎线将离体膀胱尿道开口端与一段聚乙烯管(PE-200)相连。管的另一端与压力传导仪连接，测定产生的膀胱压力。膀胱置于含PSS的372组织浴中，并充以PSS以获得最佳收缩。在Grass7D型多道生理仪上展示并监测膀胱收缩。
稳定后，向组织浴中引入递进浓度的待测化合物或载体。在30分钟刺激的最后一分钟测定各浓度化合物或载体的收缩活性。
根据上述浓度-反应标准曲线，用抑制药物处理前收缩活性50％所需的浓度(IC50浓度)确定膀胱肌肉条的等容力。同时记录各待测化合物浓度低于等于30μM时引起的缩活性最大抑制百分比。在该试验中，实施例24化合物的IC50为5μM。
根据标准药学测试，本发明的化合物对膀胱组织具有选择性，对平滑肌收缩具有显著作用，可用于前述治疗尿失禁，应激性膀胱和肠综合征，哮喘，中风等疾病，可与钾通道活化剂联用，可通过口服、非肠胃或吸附给予患者。
权利要求
1.通式(I)所示的化合物或其药学上认可的盐 其中，R1，R2和R3各自是氢、卤素、硝基、氰基、C1-10烷基，C3-10环烷基，可卤代的C1-10烷氧基，氨基，C1-10烷基氨基，-SO3H，-SO2NH2，-NHSO2R14， R15SO2-，羧基和C6-12芳基，或以下酰基取代基甲酰基，C2-7烷酰基，C3-7烯酰基，C1-7烷基磺酰基，C7-12芳酰基，C9-20芳基烯酰基，C6-12芳基磺酰基，C8-12芳基烷酰基或C7-12芳烷基磺酰基；Y是-O-和-NR4；当Y是-NR4时，X是-O-；当Y是-O-时，X是-NR4；R4是氢，C1-10烷基，C3-10环烷基，C6-12芳基，或以下酰基取代基甲酰基，C2-7烷酰基，C3-7烯酰基，C1-7烷基磺酰基，C7-12芳酰基，C9-20芳基烯酰基，C6-12芳基磺酰基，C8-12芳基烷酰基或C7-12芳烷基磺酰基；R5和R6各自是氢，C1-10烷基，C3-10环烷基，C6-12芳基，或氟；a位取代基Z选自 和 M是碱金属阳离子或碱土金属阳离子；R7是C1-10烷基，C3-10环烷基，C7-20芳烷基，或C6-12芳基；R8和R9各自是氢，C1-10烷基，C3-10环烷基，C7-20芳烷基，或C6-12芳基；R10、R11、R12和R13各自是C1-10烷基；R14是C1-10直链烷基；R15是可卤代的C1-10直链烷基；芳酰基是可1-3取代的苯甲酰基和萘甲酰基，取代基各自选自卤素，氰基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，-CF3和苯基；芳基是萘基，苯基或1-3取代的苯基，取代基各自选自卤素，羧基，C1-10烷基，硝基，氨基，C1-10烷氧基，和C1-10烷基氨基；条件是，当Z是-CHO，Y是-O-，X是-N-CH3时，R1，R2和R3不是氢。
2.根据权利要求1所示的化合物或其药学上认可的盐，其中，当Y是-NR4时，X是-O-。
3.根据权利要求1所示的化合物或其药学上认可的盐，其中，当Y是-NR4，且R1是卤素或硝基，且Z是-CO2H时，X是-O-。
4.根据权利要求1所示的化合物或其药学上认可的盐，其中，当Y是-O-，且R1是卤素或硝基，且Z是-CO2H时，X是-NR4。
5.根据权利要求1所示的化合物或其药学上认可的盐，所示化合物选自8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸；8-碘-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸；8-氯-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸；二水合8-硝基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸酰胺；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸甲酯；(8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-基)-甲醇；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸羟基甲基酰胺；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-甲醛；一水合8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-腈；8-溴-1-(1H-四唑-5-基)-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸(1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸(1，1-二甲基-丙基)-酰胺；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸甲基酰胺；8-溴-10甲基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸甲酯；和10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-羧酸。
6.一种通过调节钾通道治疗或抑制温血动物与平滑肌收缩相关疾病的药物组合物，包括给予所述温血动物有效量的通式(II)化合物，或其药学上认可的盐，以及一种或多种药学上认可的的载体或赋型剂， 其中其中，R1，R2和R3各自是氢、卤素、硝基、氰基、C1-10烷基，C3-10环烷基，可卤代的C1-10烷氧基，氨基，C1-10烷基氨基，-SO3H，-SO2NH2，-NHSO2R14， R15SO2-，羧基和C6-12芳基，或以下酰基取代基甲酰基，C2-7烷酰基，C3-7烯酰基，C1-7烷基磺酰基，C7-12芳酰基，C9-20芳基烯酰基，C6-12芳基磺酰基，C8-12芳基烷酰基或C7-12芳烷基磺酰基；Y是-NR4和-CR5R6；当Y是-NR4时，X是-O-；当Y是-CR5R6时，X是-NR4；当Y是-NR4时，X是-CR5R6；R4是氢，C1-10烷基，C3-10环烷基，C6-12芳基，或以下酰基取代基甲酰基，C2-7烷酰基，C3-7烯酰基，C1-7烷基磺酰基，C7-12芳酰基，C9-20芳基烯酰基，C6-12芳基磺酰基，C8-12芳基烷酰基或C7-12芳烷基磺酰基；R5和R6各自是氢，C1-10烷基，C3-10环烷基，C6-12芳基，或氟；a位取代基Z选自 和 M是碱金属阳离子或碱土金属阳离子；R7是C1-10烷基，C3-10环烷基，C7-20芳烷基，或C6-12芳基；R8和R9各自是氢，C1-10烷基，C3-10环烷基，C7-20芳烷基，或C6-12芳基；R10、R11、R12和R13各自是C1-10烷基；R14是C1-10直链烷基；R15是可卤代的C1-10直链烷基；芳酰基是可1-3取代的苯甲酰基和萘甲酰基，取代基各自选自卤素，氰基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，-CF3和苯基；芳基是萘基，苯基或1-3取代的苯基，取代基各自选自卤素，羧基，C1-10烷基，硝基，氨基，C1-10烷氧基，和C1-10烷基氨基。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，当Y是-NR4时，X是-O-。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，当Y是-CR5R6时，X是-NR4。
9.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，当Y是-NR4时，X是-CR5R6。
10.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，当Y是-NR4，且R1是卤素或硝基，且Z是-CO2H时，X是-O-。
11.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，当Y是-CR5R6且R1是卤素或硝基，且Z是-CO2H时，X是-NR4。
12.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，当Y是-NR4，且R1是卤素或硝基，且Z是-CO2H时，X是-CR5R6。
13.一种通过调节钾通道治疗或抑制温血动物与平滑肌收缩相关疾病的方法，包括给予所述温血动物有效量的通式(II)化合物，或其药学上认可的盐， 其中其中，R1，R2和R3各自是氢、卤素、硝基、氰基、C1-10烷基，C3-10环烷基，可卤代的C1-10烷氧基，氨基，C1-10烷基氨基，-SO3H，-SO2NH2，-NHSO2R14， R15SO2-，羧基和C6-12芳基，或以下酰基取代基甲酰基，C2-7烷酰基，C3-7烯酰基，C1-7烷基磺酰基，C7-12芳酰基，C9-20芳基烯酰基，C6-12芳基磺酰基，C8-12芳基烷酰基或C7-12芳烷基磺酰基；Y是-NR4和-CR5R6；当Y是-NR4时，X是-O-；当Y是-CR5R6时，X是-NR4；当Y是-NR4时，X是-CR5R6；R4是氢，C1-10烷基，C3-10环烷基，C6-12芳基，或以下酰基取代基甲酰基，C2-7烷酰基，C3-7烯酰基，C1-7烷基磺酰基，C7-12芳酰基，C9-20芳基烯酰基，C6-12芳基磺酰基，C8-12芳基烷酰基或C7-12芳烷基磺酰基；R5和R6各自是氢，C1-10烷基，C3-10环烷基，C6-12芳基，或氟；a位取代基Z选自 和 M是碱金属阳离子或碱土金属阳离子；R7是C1-10烷基，C3-10环烷基，C7-20芳烷基，或C6-12芳基；R8和R9各自是氢，C1-10烷基，C3-10环烷基，C7-20芳烷基，或C6-12芳基；R10、R11、R12和R13各自是C1-10烷基；R14是C1-10直链烷基；R15是可卤代的C1-10直链烷基；芳酰基是可1-3取代的苯甲酰基和萘甲酰基，取代基各自选自卤素，氰基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，-CF3和苯基；芳基是萘基，苯基或1-3取代的苯基，取代基各自选自卤素，羧基，C1-10烷基，硝基，氨基，C1-10烷氧基，和C1-10烷基氨基。
14.根据权利要求13所述的方法，当Y是-NR4时，X是-O-。
15.根据权利要求13所述方法，其中，当Y是-CR5R6时，X是-NR4。
16.根据权利要求13所述的方法，其中，当Y是-NR4时，X是-CR5R6。
17.根据权利要求13所述的方法，其中，当Y是-NR4，且R1是卤素或硝基，且Z是-CO2H时，X是-O-。
18.根据权利要求13所述的方法，其中，当Y是CR5R6且R1是卤素或硝基，且Z是-CO2H时，X是-NR4。
19.根据权利要求13所述的方法，其中，当Y是-NR4，且R1是卤素或硝基，且Z是-CO2H时，X是-CR5R6。
20.根据权利要求13所述的方法，其中平滑肌的不当收缩造成尿失禁。
21.根据权利要求13所述的方法，其中平滑肌的不当收缩造成肠应激综合征。
全文摘要
通式(Ⅰ)和(Ⅱ)所示的化合物,其中的R
文档编号A61P13/02GK1333774SQ99815495
公开日2002年1月30日 申请日期1999年12月3日 优先权日1998年12月4日
发明者S·A·安塔内, J·A·布泰拉, J·R·伦诺克斯 申请人:美国家庭用品有限公司