范围为5g/l至25g/l的磷脂酰胆碱（例如，蛋黄卵磷脂）；
[0081] 浓度范围为〇· lg/Ι至lg/Ι的油酸钠；
[0082] 任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8. 8的pH调节剂，例如IM 氢氧化钠；
[0083] 浓度范围为10g/l至50g/l的甘油；
[0084] 浓度范围为50g/l至150g/l的天然油（长链甘油三酯）（例如，豆油）；
[0085] 浓度范围为50g/l至150g/l的中链甘油三酯-油；以及
[0086] 至多1升的水。
[0087] 浓度范围为lg/Ι至15g/l的环孢菌素；
[0088] 浓度范围为5g/l至25g/l的蛋黄卵磷脂；
[0089] 浓度范围为0· lg/Ι至lg/Ι的油酸钠；
[0090] 任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8. 8的pH调节剂，例如IM 氢氧化钠；
[0091] 浓度范围为l〇g/l至50g/l的甘油；
[0092] 浓度范围为50g/l至150g/l的天然油（长链甘油三酯）（例如，豆油）；
[0093] 浓度范围为50g/l至150g/l的中链甘油三酯-油；以及
[0094] 至多1升的水。
[0095] 浓度范围为lg/Ι至15g/l的环孢菌素；
[0096] 浓度范围为5g/l至25g/l的磷脂酰胆碱（例如，蛋黄卵磷脂）；
[0097] 浓度范围为0. lg/Ι至lg/Ι的游离脂肪酸的可药用碱盐（例如，油酸钠）；
[0098] 任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8. 8的pH调节剂，例如IM 氢氧化钠；
[0099] 浓度范围为10g/l至50g/l的甘油；
[0100] 浓度范围为50g/l至150g/l的豆油；
[0101] 浓度范围为50g/l至150g/l的中链甘油三酯-油；以及
[0102] 至多1升的水。
[0103] 浓度范围为lg/Ι至15g/l的环孢菌素；
[0104] 浓度范围为5g/l至25g/l的蛋黄卵磷脂；
[0105] 浓度范围为0. lg/Ι至lg/Ι的游离脂肪酸的可药用碱盐（例如，油酸钠）；
[0106] 任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8. 8的pH调节剂，例如IM 氢氧化钠；
[0107] 浓度范围为l〇g/l至50g/l的甘油；
[0108] 浓度范围为50g/l至150g/l的豆油；
[0109] 浓度范围为50g/l至150g/l的中链甘油三酯-油；以及
[0110] 至多1升的水。
[0111] 浓度范围为lg/1至15g/l的环孢菌素；
[0112] 浓度范围为5g/l至25g/l的磷脂酰胆碱（例如，蛋黄卵磷脂）；
[0113] 浓度范围为0. lg/Ι至lg/Ι的油酸钠；
[0114] 任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8. 8的pH调节剂，例如IM 氢氧化钠。
[0115] 浓度范围为10g/l至50g/l的甘油；
[0116] 浓度范围为50g/l至150g/l的豆油；
[0117] 浓度范围为50g/l至150g/l的中链甘油三酯-油；以及
[0118] 至多1升的水。
[0119] 浓度范围为lg/Ι至15g/l的环孢菌素；
[0120] 浓度范围为5g/l至25g/l的蛋黄卵磷脂；
[0121] 浓度范围为0. lg/Ι至lg/Ι的油酸钠；
[0122] 任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8. 8的pH调节剂，例如IM 氢氧化钠；
[0123] 浓度范围为10g/l至50g/l的甘油；
[0124] 浓度范围为50g/l至150g/l的豆油；
[0125] 浓度范围为50g/l至150g/l的中链甘油三酯-油；以及
[0126] 至多1升的水。
[0127] 此外，本发明涉及具有下述组成的组合物：
[0128] 浓度为5g/l的环孢菌素；
[0129] 浓度为12g/l的磷脂酰胆碱（例如，蛋黄卵磷脂）；
[0130] 浓度为〇. 3g/l的游离脂肪酸的可药用碱盐（例如，油酸钠）；
[0131] 任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8. 8的pH调节剂，例如IM 氢氧化钠；
[0132] 浓度为25g/l的甘油；
[0133] 浓度为100g/l的天然油（长链甘油三酯）（例如，豆油）；
[0134] 浓度为100g/l的中链甘油三酯-油；以及
[0135] 至多1升的水。
[0136] 浓度为5g/l的环孢菌素；
[0137] 浓度为12g/l的蛋黄卵磷脂；
[0138] 浓度为0. 3g/l的游离脂肪酸的可药用碱盐（例如，油酸钠）；
[0139] 任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8. 8的pH调节剂，例如IM 氢氧化钠；
[0140] 浓度为25g/l的甘油；
[0141] 浓度为100g/l的天然油（长链甘油三酯）（例如，豆油）；
[0142] 浓度为100g/l的中链甘油三酯-油；以及
[0143] 至多1升的水。
[0144] 浓度为5g/l的环孢菌素；
[0145] 浓度为12g/l的磷脂酰胆碱（例如，蛋黄卵磷脂）；
[0146] 浓度为0. 3g/l的油酸钠；
[0147] 任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8. 8的pH调节剂，例如IM 氢氧化钠；
[0148] 浓度为25g/l的甘油；
[0149] 浓度为100g/l的天然油（长链甘油三酯）（例如，豆油）；
[0150] 浓度为100g/l的中链甘油三酯-油；以及
[0151] 至多1升的水。
[0152] 浓度为5g/l的环孢菌素；
[0153] 浓度为12g/l的蛋黄卵磷脂；
[0154] 浓度为0. 3g/l的油酸钠；
[0155] 任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8. 8的pH调节剂，例如IM 氢氧化钠；
[0156] 浓度为25g/l的甘油；
[0157] 浓度为100g/l的天然油（长链甘油三酯）（例如，豆油）；
[0158] 浓度为100g/l的中链甘油三酯-油；以及
[0159] 至多1升的水。
[0160] 浓度为5g/l的环孢菌素；
[0161] 浓度为12g/l的磷脂酰胆碱（例如，蛋黄卵磷脂）；
[0162] 浓度为0. 3g/l的游离脂肪酸的可药用碱盐（例如，油酸钠）；
[0163] 任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8. 8的pH调节剂，例如IM 氢氧化钠；
[0164] 浓度为25g/l的甘油；
[0165] 浓度为100g/l的豆油；
[0166] 浓度为100g/l的中链甘油三酯-油；以及
[0167] 至多1升的水。
[0168] 浓度为5g/l的环孢菌素；
[0169] 浓度为12g/l的蛋黄卵磷脂；
[0170] 浓度为〇. 3g/l的游离脂肪酸的可药用碱盐（例如，油酸钠）；
[0171] 任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8. 8的pH调节剂，例如IM 氢氧化钠；
[0172] 浓度为25g/l的甘油；
[0173] 浓度为100g/l的豆油；
[0174] 浓度为100g/l的中链甘油三酯-油；以及
[0175] 至多1升的水。
[0176] 浓度为5g/l的环孢菌素；
[0177] 浓度为12g/l的磷脂酰胆碱（例如，蛋黄卵磷脂）；
[0178] 浓度为0. 3g/l的油酸钠；
[0179] 任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8. 8的pH调节剂，例如IM 氢氧化钠；
[0180] 浓度为25g/l的甘油；
[0181] 浓度为l〇〇g/l的豆油；
[0182] 浓度为100g/l的中链甘油三酯-油；以及
[0183] 至多1升的水。
[0184] 浓度为5g/l的环孢菌素；
[0185] 浓度为12g/l的蛋黄卵磷脂；
[0186] 浓度为0. 3g/l的油酸钠；
[0187] 任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8. 8的pH调节剂，例如IM 氢氧化钠；
[0188] 浓度为25g/l的甘油；
[0189] 浓度为100g/l的豆油；
[0190] 浓度为l〇〇g/l的中链甘油三酯-油；以及
[0191] 至多1升的水。
[0192] 在所有上面提到的组合物中，中链甘油三酯可以是椰子油、棕榈油或者它们的组 合。
[0193] 已在临床研究中测试的乳液的组合物是根据下述配方制备的（批量大小300L):
【主权项】
1. 一种环孢菌素乳液，其包含： i)环孢菌素； ii)天然油； iii)磷脂酰胆碱； iv)甘油； v) 游离脂肪酸的可药用碱盐； vi) MCT-油； vii)任选地，用于调节pH的盐酸或氢氧化钠； viii)水； 其中，所述乳液是等渗的且摩尔渗透压浓度为约280mosm/l至约305mosm/l。
2. 根据权利要求1所述的环孢菌素乳液，其是等渗的，即摩尔渗透压浓度为约 295mosm/l至约300mosm/l。
3.根据前述权利要求中任一项所述的环孢菌素乳液，当在低于25°C下避光储存时，其 贮存期限为至少30个月。
4. 根据权利要求3所述的环孢菌素乳液，其中所述贮存期限是36个月。
5. 根据前述权利要求中任一项所述的环孢菌素乳液，其具有下述组成:
6. 根据前述权利要求中任一项所述的乳液，其中所述乳液的pH为约6至约8. 8。
7. 根据前述权利要求中任一项所述的乳液，用于免疫抑制或者易受环孢菌素处理影响 的其它病症，其中在没有任何使用皮质类固醇的术前用药的情况下向有此需要的对象施用 所述乳液。
8. 根据前述权利要求中任一项所述的乳液，其中所述MCT-油包括椰子油或棕榈油或 者它们的组合。
9. 根据前述权利要求中任一项所述的乳液，其中所述MCT-油是椰子油、棕榈油或者它 们的组合。
10. 权利要求1至9中任一项所限定的乳液，用于在经历环孢菌素处理的患者中降低过 敏反应率。
11. 权利要求1至9中任一项所限定的乳液，用于免疫抑制性环孢菌素处理。
12. 权利要求1至9中任一项所限定的乳液，用于心脏再灌注损伤。
13. 权利要求1至9中任一项所限定的乳液，用于预防脑损伤。
14. 权利要求1至9中任一项所限定的乳液，用于预防再灌注损伤。
15. 权利要求1至9中任一项所限定的乳液，用于肾再灌注损伤。
16. 权利要求1至9中任一项所限定的乳液，用于肝再灌注损伤。
【专利摘要】本发明涉及一种环孢菌素乳液，其包含：i)环孢菌素；ii)天然油(长链甘油三酯)；iii)磷脂酰胆碱；iv)甘油；v)游离脂肪酸的可药用碱盐；vi)中链甘油三酯-油；vii)任选地，用于调节pH的盐酸或氢氧化钠；viii)水。
【IPC分类】A61P9-00, A61K47-44, A61P13-12, A61K47-14, A61K47-12, A61K9-107, A61P37-06, A61P25-00, A61K38-13, A61K47-24, A61P1-16
【公开号】CN104548064
【申请号】CN201410693438
【发明人】埃斯基尔·埃尔默
【申请人】纳鲁维夫制药公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2011年9月30日
【公告号】CA2812901A1, CN103118664A, US9040487, US20130323270, US20150238563, WO2012042023A2, WO2012042023A3