V2/5载体构建体（效价：1. 51x 10nvg/ml)经视网膜下注射入3条12周龄的XLPRA2狗中。在该年龄时，正在发生细胞死 亡且0NL厚度减少了约40%。此外，在疾病发生后立即对一条XLPRA2狗进行注射（5. 1周 龄），作为早期疾病对照。使用BSS注射对侧眼睛，或使其经玻璃体内接受类似剂量的病毒 构建体。在39和42周龄时分别通过非侵入性视网膜成像（cSLO/SD-OCT)和ERG评估光受 体结构和功能。
[0151] 体内视网膜成像显示了经治疗的视网膜区域中保留的0NL厚度。与对照眼睛相 比，经治疗的眼睛中视杆和视锥ERG功能更强。与在12周龄时接受注射的3条狗相比，在 5. 1周龄时接受治疗的动物中0NL厚度和ERG应答均得到了较好的保留。
[0152] 这些结果显示，甚至在XLRP疾病中期递送RPGR基因扩增时，也能实现光受体结构 和视网膜功能上的维持和有益效果。这具有重要的转化应用，因为在治疗时患者可能患有 更为晚期的疾病。
[0153] 如果没有进一步描述，则认为本领域普通技术人员能使用前文的描述和说明性实 施例来生产并利用本发明的组合物并且实施权利要求的方法。虽然本文中通过多种具体材 料、方法和实施例对本发明进行了描述和说明，但应理解本发明不限于针对该目的所选择 的特定材料和方法的组合。本领域技术人员应理解这类细节中所隐含的多种变化。
[0154] Beltran WA等（2012年 1 月）Proc Natl Acad Sci USA, 109(6) :2132-7和美国临 时专利申请号61/670, 355的公开文本以及本说明书中引用的全部专利、专利申请和其他 参考文献（包括序列表）均通过引用全文纳入本文。
[0155] 参考文献：
[0156] 1.WrightAF，ChakarovaCF，AbdEl-AzizMM和BhattacharyaSS(2010) Photoreceptordegeneration:geneticandmechanisticdissectionofacomplex trait.(光受体退化：复杂性状的遗传和机制解析）NatRevGenet11:273-284.
[0157] 2.Bramal1AN，WrightAF，JacobsonSG和MelnnesRR(20 10)The genomic,biochemical,andcellularresponsesoftheretinaininherited photoreceptordegenerationsandprospectsforthetreatmentofthesedisorders. (遗传性光受体退化中视网膜的基因组、生物化学和细胞应答以及用于治疗这些疾病的前 景）AnnuRevNeurosci33:441-472.
[0158] 3.AclandGM等（2001)Genetherapyrestoresvisioninacaninemodelof childhoodblindness?(在儿童失明的犬模型中基因治疗恢复了视力）NatureGenetics 28:92-95.
[0159] 4.CideciyanAV(2010)LebercongenitalamaurosisduetoRPE65mutations anditstreatmentwithgenetherapy. (RPE65突变导致的先天性黑朦以及使用基因治疗 对其进行治疗）ProgRetinEyeRes29:398-427.
[0160] 5.BirdAC(1975)X_linkedretinitispigmentosa.(X染色体连锁视网膜色素变 性）BrJOphthalmol59:177-199.
[0161] 6.BhattacharyaSS等（1984)ClosegeneticlinkagebetweenX-linked retinitispigmentosaandarestrictionfragmentlengthpolymorphismidentified byrecombinantDNAprobeLI. 28. (X染色体连锁视网膜色素变性与由重组DNA探针LI. 28 鉴定到的限制性片段长度多态性之间密切的遗传联系）Nature309:253-255.
[0162] 7.MeindlA等（1996)Agene(RPGR)withhomologytotheRCClguanine nucleotideexchangefactorismutatedinX-linkedretinitispigmentosa(RP3). (与RCC1鸟嘌呤核苷酸交换因子同源的基因（RPGR)在X染色体连锁视网膜色素变性（RP3) 中突变）NatGenet13:35-42.
[0163] 8.SchwahnU等（1998)PositionalcloningofthegeneforX-linked retinitispigmentosa2. (X染色体连锁视网膜色素变性2的基因的定位克隆）Nat Genetl9:327-332.
[0164] 9.BaderI等（2003)X-linkedretinitispigmentosa:RPGRmutationsinmost familieswithdefiniteXlinkageandclusteringofmutationsinashortsequence stretchofexon0RF15.(X染色体连锁视网膜色素变性：大多数具有确定X连锁的家族 中的RPGR突变以及外显子0RF15的短序列拉伸中的突变聚类）Invest.Ophthalmol.Vis. Sci. 44:1458-1463.
[0165] 10.SharonD等（2003)RP2andRPGRMutationsandClinicalCorrelationsin PatientswithX-LinkedRetinitisPigmentosa. (X染色体连锁视网膜色素变性患者中的 RP2 和RPGR突变和临床关联）AmJHumGenet73:1131-1146.
[0166] 11.PelletierV等（2007)ComprehensivesurveyofmutationsinRP2and RPGRinpatientsaffectedwithdistinctretinaldystrophies:genotype-phenotype correlationsandimpactongeneticcounseling.(受不同视网膜营养不良影响的患者 中RP2和RPGR中突变的综合性调查：基因型-表型关联和对遗传建议的影响）HumMutat 28:81-91.
[0167] 12.VervoortR等（2000)MutationalhotspotwithinanewRPGRexonin X-linkedretinitispigmentosa. (X染色体连锁视网膜色素变性中新RPGR外显子内的突 变热点）NatGenet25:462-466.
[0168] 13.BreuerDK等（2002)AcomprehensivemutationanalysisofRP2andRPGR inaNorthAmericancohortoffamilieswithX-linkedretinitispigmentosa?(患 有X染色体连锁视网膜色素变性的北美家庭组中RP2和RPGR的综合性突变分析）AmJHum Genet70:1545-1554.
[0169] 14.JacobsonSG等(1997)DiseaseexpressioninX-linkedretinitis pigmentosacausedbyaputativenullmutationintheRPGRgene.(推定的RPGR基 因中无效突变所导致的X染色体连锁视网膜色素变性中的疾病表达）InvestOphthalmol VisSci38:1983-1997.
[0170] 15.SandbergMA，RosnerB，Weigel-DiFrancoC.DryjaTP和BersonEL(2007) DiseasecourseofpatientswithX-linkedretinitispigmentosaduetoRPGRgene mutations.(患有RPGR基因突变所致X染色体连锁视网膜色素变性的患者的疾病过程） InvestOphthalmolVisSci48:1298-1304.
[0171] 16.AlemanTS等（2007)InnerretinalabnormalitiesinX-linkedretinitis pigmentosawithRPGRmutations.(具有RPGR突变的X染色体连锁视网膜色素变性中的 内视网膜异常）InvestOphthalmolVisSci48:4759-4765.
[0172] 17.HongDH等(2000)AretinitispigmentosaGTPase regulator(RPGR)-deficientmousemodelforX-linkedretinitispigmentosa(RP3). (X染色体连锁视网膜色素变性（RP3)的视网膜色素变性GTP酶调节因子（RPGR)缺陷型小 鼠模型）procNatlAcadSciUSA97:3649-3654.
[0173] 18.ChangB等（2002)Retinaldegenerationmutantsinthemouse?(小鼠中的 视网膜退化突变体）VisionRes42:517-525.
[0174] 19.HongDH，PawlykBS，AdamianM和LiT(2004)Dominant，gain-。f-function mutantproducedbytruncationofRPGR. (RPGR截短产生的显性、功能获得突变体） InvestOphthalmolVisSci45:36-41.
[0175] 20.ZhangQ等（2002)DifferentRPGRexon0RF15mutationsinCanids provideinsightsintophotoreceptorcelldegeneration.(犬科动物中不同的RPGR外 显子0RF15提供了对光受体细胞退化的认识）HumanMolecularGeneticsll:993_1003. 21. ZeissCJ,AclandGM和AguirreGD(1999)RetinalpathologyofcanineX-linked progressiveretinalatrophy，thelocushomologueofRP3.(犬科X染色体连锁进行性 视网膜萎缩的视网膜病理学，RP3的基因座同源物）InvestigativeOphthalmology&Visual Science40:3292-3304.
[0176] 22.BeitranWA，HammondP，AclandGM和AguirreGD(2006)Aframeshift mutationinRPGRexon0RF15causesphotoreceptordegenerationandinnerretina remodelinginamodelofX-linkedretinitispigmentosa. (RPGR外显子0RF15 中的移 码突变在X染色体连锁视网膜色素变性的模型中导致光受体退化和内视网膜重塑）Invest OphthalmolVisSci47:1669-1681.
[0177] 23.WrightAF等（2004)Lifespanandmitochondrialcontrolof neurodegeneration?(神经退化的寿命和线粒体控制）NatGenet36:1153-1158.
[0178] 24.JacobsonSG等(2011)HumanretinaldiseasefromAIPLlgene mutations:fovealconelosswithminimalmacularphotoreceptorsandrodfunction remaining.(来自AIPL1基因突变的人视网膜疾病：视网膜凹视锥损失同时剩余最少量的 黄斑光受体和视杆功能）InvestOphthalmolVisSci52:70-79.
[0179] 25.AyyagariR等（2002)X-linkedrecessiveatrophicmaculardegeneration fromRPGRmutation.(来自RPGR突变的X染色体连锁隐性萎缩性黄斑退化）Genomics 80:166-171.
[0180] 26.EbenezerND等(2005)IdentificationofnovelRPGR0RF15mutationsin Xlinkedprogressivecone-roddystrophy(XLCORD)families.(X染色体连锁进行性视 锥-视杆营养不良（XLC0RD)家族中全新RPGR0RF15突变的鉴定）InvestOphthalmolVis Sci46:1891-1898.
[0181] 27.ShuX等（2007)RPGRmutationanalysisanddisease:anupdate.(RPGR突 变分析和疾病：更新）HumMutat28:322-328.
[0182] 28.WaliaS等（2008)Discordantphenotypesinfraternaltwinshavingan identicalmutationinexon0RF15oftheRPGRgene?(在RPGR基因的外显子 0RF15 中 具有同样突变的异卵双胞胎中的不一致表型）Arch0phthalmoll26:379-384.
[0183] 29.RuddleJB等（2009)RPGR0RF15genotypeandclinicalvariabilityof retinaldegenerationinanAustralianpopulation?(澳大利亚群体中视网膜退化的 RPGR0RF15 表型和临床变异）BrJOphthalmol93:1151-1154.
[0184] 30.FahimAT等（2011)Allelicheterogeneityandgeneticmodifierloci contributetoclinicalvariationinmaleswithX-linkedretinitispigmentosa duetoRPGRmutations.(等位基因杂合性和遗传修饰基因位点有助于形成RPGR突变所致 X染色体连锁视网膜色素变性男性患者中的临床差异）PLoS0ne6:e23021.
[0185] 31.MowatFM等（2008)Topographicalcharacterizationofcone photoreceptorsandtheareacentralisofthecanineretina.(视维光受体的形貌表 征和犬视网膜的中央区）MolVis14:2518-2527.
[0186] 32.AclandGM等(2005)Long-termrestorationofrodandconevisionby singledoserAAV-mediatedgenetransfertotheretinainacaninemodelof childhoodblindness.(在儿童失明的犬科动物模型中通过单剂量rAAV介导的至视网膜 的基因转移使得视杆和视锥视力得到长期恢复）MolTherl2:1072-1082.
[0187] 33.KhannaH等（2005)RPGR-0RF15,whichismutatedinretinitis pigmentosa,associateswithSMC1，SMC3,andmicrotubuletransportproteins?(在 视网膜色素变性中突变的RPGR-0RF15与SMC1、SMC3和微管转运蛋白相关）JBiolChem 280:33580-33587.
[0188] 34.AdamianM，PawlykBS，HongDH和BersonEL(2006)Rodandconeopsin mislocalizationinanautopsyeyefromacarrierofX-linkedretinitis pigmentosa with a Gly436Asp mutation in the RPGR gene.(来自在 RPGR 基因中具有 Gly436Asp突变的X染色体连锁视网膜色素变性携带者的解剖的眼睛中的杆视蛋白和锥视 蛋白错误定位）Am J Ophthalmol 142:515-518.
[0189] 35. Beitran WA，Acland GM 和 Aguirre GD(2009)Age-dependent disease expression determines remodeling of the retinal mosaic in carriers of RPGR exon 0RF15mutati〇ns.(年龄依赖的疾病表达确定了 RPGR外显子0RF15突变携带者中的视网膜 拼图重塑）Invest Ophthalmol Vis Sci 50:3985-3995.
[0190] 36. Aguirre GD等（2002) Retinal histopathology of an XLRP carrier with a mutation in the RPGR exon 0RF15?(在RPGR外显子0RF15中具有突变的XLRP携带者的 视网膜组织病理学）Exp Eye Res 75:431-443.
[0191] 37. Li ZY，Kljavin XJ和Milam AH(1995)Rod photoreceptor neurite sprouting in retinitis pigmentosa?(视网膜色素变性中的视杆光受体神经突生长）J Neurosci 15:5429-5438.
[0192] 38. Geiger K等（1994) Transgenic mice expressing IFN-gamma in the retina develop inflammation of the eye and photoreceptor loss?(在视网膜中表达 IFN-y 的转基因小鼠发育出眼部炎症和视网膜损失）Invest Ophthalmol Vis Sci35:2667-2681.
[0193] 39.Jacobson SG 和 Cideciyan AV (2010)Treatment possibilities for retinitis pigmentosa?(视网膜色素变性的治疗可能性）N Engl J Med 363:1669-1671.
[0194] 40. Wright AF 和 Shu X(2007)Focus on Molecules:RPGR?(关注分子：RPGR)Exp Eye Res 85:1-2.
[0195] 41. Simons DL，Boye SL，Hauswirth ffff 和 Wu SM (2011) Gene therapy prevents photoreceptor death and preserves retinal function in a Bardet-Biedl syndrome mouse model.(巴德-毕德氏综合症小鼠模型中基因治疗预防光受体死亡并保留视网膜功 能）Proc Natl Acad Sci U S A 108:6276-6281.
[0196] 42. Guyon R，Pearce-Kelling SE，Zeiss CJ，Acland GM 和 Aguirre GD (2007) Analysis of six candidate genes as potential modifiers of disease expression in canine XLPRA1, a model for human X-linked retinitis pigmentosa 3?(犬 XLPRA1 (- 种人X染色体连锁视网膜变性3的模型）中作为疾病表达的潜在修饰基因的六个候选基因 的分析）Mol Vis 13:1094-1105.
[0197] 43. Demirci FY 等（2002) X_1 inked cone-rod dystrophy (locus C0D1): identification of mutations in RPGR exon 0RF15. (X 染色体连锁视维-视杆营 养不良（位点C0D1) :R