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【主权项】
1. 一种预防、阻止或缓解对象中视网膜色素变性相关视力丧失的方法，所述方法包括 给予所述对象有效浓度的组合物，所述组合物包含携带编码正常RPGR基因的核酸序列或 其片段的重组腺相关病毒（AAV)以及药学上可接受的运载体，所述核酸序列或其片段处于 在所述对象的光受体细胞中表达所述基因产物的调节序列的控制下。2. -种在有此需要的对象中预防或阻止光受体功能丧失或者提高光受体功能的方法， 所述方法包括给予所述对象有效浓度的组合物，所述组合物包含携带编码正常RPGR基因 的核酸序列或其片段的重组腺相关病毒（AAV)以及药学上可接受的运载体，所述核酸序列 或其片段处于在所述光受体细胞中表达所述基因产物的调节序列的控制下。3. -种改善有此需要的对象中光受体结构的方法，所述方法包括给予所述对象有效浓 度的组合物，所述组合物包含携带编码正常RPGR基因的核酸序列或其片段的重组腺相关 病毒（AAV)以及药学上可接受的运载体，所述核酸序列或其片段处于在所述光受体细胞中 表达所述基因产物的调节序列的控制下。4. 一种预防、阻止或缓解有此需要的对象中外网状层（OPL)异常的方法，所述方法包 括给予所述对象有效浓度的组合物，所述组合物包含携带编码正常RPGR基因的核酸序列 或其片段的重组腺相关病毒（AAV)以及药学上可接受的运载体，所述核酸序列或其片段处 于在所述对象的光受体细胞中表达所述基因产物的调节序列的控制下。5. -种预防、阻止或缓解有此需要的对象中双极细胞树突回缩的方法，所述方法包括 给予所述对象有效浓度的组合物，所述组合物包含携带编码正常RPGR基因的核酸序列或 其片段的重组腺相关病毒（AAV)以及药学上可接受的运载体，所述核酸序列或其片段处于 在所述对象的光受体细胞中表达所述基因产物的调节序列的控制下。6. -种预防、阻止或缓解有此需要的对象中双极细胞功能丧失的方法，所述方法包括 给予所述对象有效浓度的组合物，所述组合物包含携带编码正常RPGR基因的核酸序列或 其片段的重组腺相关病毒（AAV)以及药学上可接受的运载体，所述核酸序列或其片段处于 在所述对象的光受体细胞中表达所述基因产物的调节序列的控制下。7. -种预防、阻止或缓解有此需要的对象中以神经丝过表达为特征的轴突损伤的方 法，所述方法包括给予所述对象有效浓度的组合物，所述组合物包含携带编码正常RPGR基 因的核酸序列或其片段的重组腺相关病毒（AAV)以及药学上可接受的运载体，所述核酸序 列或其片段处于在所述对象的光受体细胞中表达所述基因产物的调节序列的控制下。8. -种在具有X染色体连锁视网膜色素变性（XLRP)发展风险的对象中预防该疾病的 方法，所述方法包括给予所述对象有效浓度的组合物，所述组合物包含携带编码正常RPGR 基因的核酸序列或其片段的重组腺相关病毒（AAV)以及药学上可接受的运载体，所述核酸 序列或其片段处于在所述对象的光受体细胞中表达所述基因产物的调节序列的控制下。9. 一种预防、阻止或缓解有此需要的对象中杆视蛋白和/或R/G锥视蛋白错误定位的 方法，所述方法包括给予所述对象有效浓度的组合物，所述组合物包含携带编码正常RPGR 基因的核酸序列或其片段的重组腺相关病毒（AAV)以及药学上可接受的运载体，所述核酸 序列或其片段处于在所述对象的光受体细胞中表达所述基因产物的调节序列的控制下。10. -种预防、阻止或缓解有此需要的对象中X染色体连锁视网膜色素变性（XLRP)相 关的OPL突触变化、双极细胞异常或内视网膜异常的方法，所述方法包括给予所述对象有 效浓度的组合物，所述组合物包含携带编码正常 RPGR基因的核酸序列或其片段的重组腺相关病毒（AAV)以及药学上可接受的运载体， 所述核酸序列或其片段处于在所述对象的光受体细胞中表达所述基因产物的调节序列的 控制下。11. 一种预防、阻止或缓解有此需要的对象中X染色体连锁形式的视网膜色素变性 (XLRP)相关的ONL厚度变化的方法，所述方法包括给予所述对象有效浓度的组合物，所述 组合物包含携带编码正常RPGR基因的核酸序列或其片段的重组腺相关病毒（AAV)以及药 学上可接受的运载体，所述核酸序列或其片段处于在所述对象的光受体细胞中表达所述基 因产物的调节序列的控制下。12. 如权利要求1-11中任一项所述的方法，所述组合物通过视网膜下注射给予。13. 如权利要求1-12中任一项所述的方法，所述核酸序列编码RPGR外显子1至0RF15。14. 如权利要求1-13中任一项所述的方法，所述核酸序列由SEQ ID NO: 1编码。15. 如权利要求1-14中任一项所述的方法，所述调节序列包含IRBP启动子。16. 如权利要求1-14中任一项所述的方法，所述调节序列包含GRKl启动子。17. 如权利要求1-16中任一项所述的方法，所述对象患有视网膜色素变性或具有视网 膜色素变性发展风险。18. 如权利要求18所述的方法，所述视网膜色素变性是X染色体连锁形式。19. 如权利要求1_18中任一项所述的方法，所述AAV是假型AAV。20. 如权利要求19所述的方法，所述AAV是AAV2/5假型AAV。21. 如权利要求1所述的方法，所述组合物在疾病发生前给予。22. 如权利要求1所述的方法，所述组合物在光受体损失开始后给予。23. 如权利要求22所述的方法，所述组合物在低于40%的光受体是有功能的或剩余的 情况下给予。24. 如权利要求1-23中任一项所述的方法，所述有效浓度是10 9至10 13个载体基因组 / 毫升（vg/mL) 〇25. 如权利要求24所述的方法，所述有效浓度是约I. 5x 10 nvg/mL。26. 如权利要求1-25中任一项所述的方法，所述组合物以50 y L-ImL的体积给予。27. 如权利要求26所述的方法，所述组合物以150 y L的体积给予。28. 如权利要求26所述的方法，所述组合物以450 y L的体积给予。29. 如权利要求1-28中任一项所述的方法，所述治疗上可接受的运载体包含等渗氯化 钠溶液。30. 如权利要求1-29中任一项所述的方法，所述治疗上可接受的运载体包含吐温。31. 如权利要求1-30中任一项所述的方法，所述基因在所述对象的视杆中表达。32. 如权利要求1-30中任一项所述的方法，所述基因在所述对象的视锥中表达。33. 如权利要求1-30中任一项所述的方法，所述基因在所述对象的视杆和视锥中表 达。34. 如权利要求1-33中任一项所述的方法，所述组合物与第二疗法联合给予。35. 如权利要求34所述的方法，所述第二疗法是睫状神经营养因子（CNTF)。36. 如权利要求1-35中任一项所述的方法，所述组合物的给药在同一眼睛和/或对侧 眼睛中重复至少一次。37. -种在有此需要的对象中治疗或预防X染色体连锁视网膜色素变性（XLRP)的方 法，所述方法包括： (a) 鉴定患有XLRP或具有XLRP发展风险的对象； (b) 进行基因型分析并鉴定视网膜色素变性GTP酶调节因子（RPGR)基因中的突变； (c) 进行非侵入性视网膜成像和功能研究并鉴定可被靶向用于治疗的残留光受体区 域。 (d) 给予所述对象有效浓度的组合物，所述组合物包含携带编码正常光受体细胞特异 性基因的核酸序列的重组病毒以及药学上可接受的运载体，所述核酸序列处于在所述光受 体细胞中表达所述基因产物的启动子序列的控制下， 从而预防、阻止或缓解所述XLRP。38. 如权利要求1-37中任一项所述的方法，所述对象选自半合子雄性、纯合子雌性和 杂合子雌性。39. 如权利要求1-11中任一项所述的方法，所述组合物包含用运载体和适用于视网膜 下注射的其他组分配制的携带编码正常RPGR基因的核酸序列或其片段的重组AAV2/5假型 腺相关病毒，所述核酸序列或其片段处于在所述眼部细胞中指导表达所述基因产物的IRBP 启动子的控制下。40. -种组合物，所述组合物包含携带编码正常RPGR基因的核酸序列或其片段的重组 腺相关病毒（AAV)以及药学上可接受的运载体，所述核酸序列或其片段处于在所述对象的 所述光受体细胞中表达所述基因产物的调节序列的控制下。41. 如权利要求40所述的组合物，所述核酸序列编码RPGR外显子1至ORF15。42. 如权利要求40所述的组合物，所述核酸序列由SEQ ID NO: 1编码。43. 如权利要求40-42中任一项所述的组合物，所述调节序列包含IRBP启动子。44. 如权利要求40-42中任一项所述的组合物，所述调节序列包含GRKl启动子。45. 如权利要求40-44中任一项所述的组合物，所述AAV是假型AAV。46. 如权利要求45所述的组合物，所述AAV是AAV2/5假型AAV。47. 用于权利要求1-39中任一项所述方法的权利要求40-46中任一项所述的组合物。
【专利摘要】本发明描述了预防、阻止或缓解对象中与视网膜色素变性和X染色体连锁视网膜色素变性相关的视力丧失和其他病症的方法。该方法包括给予所述对象有效浓度的组合物，所述组合物包含携带编码正常视网膜色素变性GTP酶调节因子(RPGR基因)的核酸序列或其片段的重组腺相关病毒(AAV)以及药学上可接受的运载体，所述核酸序列或其片段处于在对象的光受体细胞中表达基因产物的调节序列的控制下。
【IPC分类】A61K48/00
【公开号】CN105120901
【申请号】CN201380045636
【发明人】W·A·贝尔特兰, G·D·阿圭里, S·G·雅各布森, A·V·西德西彦, A·S·卢温, S·L·博野, W·W·豪斯沃斯, W-T·邓
【申请人】宾夕法尼亚大学托管会, 佛罗里达大学研究基金会股份有限公司
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2013年1月23日
【公告号】CA2878171A1, EP2872183A1, EP2872183A4, US20150202269, WO2014011210A1