莫西林钢克拉维酸钟。
[0118] 对比例1市售注射用阿莫西林钢克拉维酸钟制剂的溶液稳定性试验。
[0119] 选取目前主要原药生产厂家所分装的阿莫西林钢克拉维酸钟产品，加入不同体积 的注射用水，在0分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、60分钟分别测试克拉维酸和阿莫 西林的含量，实验数据如下表3、表4。
[0120] 表3市售注射用阿莫西林钢克拉维酸钟制剂的溶液稳定性试验结果对照表一
[0121]
阳122] 表4市售注射用阿莫西林钢克拉维酸钟制剂的溶液稳定性试验结果对照表二 阳 123]
[0124] 注：W上数据为将含量W0时检测结果为100%折算后结果。 阳125] 由W上结果可知，随着药物溶液浓度的增加，降解速度明显加快。
[01%]目前，市售的其它厂家注射用阿莫西林钢克拉维酸钟均采用小瓶容量为7mL或 IOmL小瓶，在临床使用时最多只能加5mL或IOmL注射用水进行溶解，而华北制药该产品使 用的小瓶容量为25mU要求临床使用时加入注射用水20mL进行溶解，运也是华北制药的产 品的临床使用稳定性能高于其他厂家的原因之一。
【主权项】
1. 注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂，其特征在于：所述制剂包括质量比为5:1~ 10:1的阿莫西林钠晶体和克拉维酸钾，所述阿莫西林钠晶体的粒度为25~35μm。2. 注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以 下工艺步骤， A) 制备粒度为25~35μm的阿莫西林钠晶体； B) 将阿莫西林钠晶体与克拉维酸钾按照固定的质量比均匀混合； C) 采用25ml小瓶包装，每小瓶包装阿莫西林钠克拉维酸钾制剂中活性成分的含量为 0. 6~1. 2g，得注射用阿莫西林钠克拉维酸钾粉针； D) 临床时，每小瓶注射用阿莫西林钠克拉维酸钾粉针采用20ml注射水溶解的配药方 案，得到阿莫西林钠克拉维酸钾注射溶液。3. 注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤A)中阿莫西 林钠晶体的制备包括下列工艺步骤， 1) 缩合反应，将6-氨基青霉烷酸盐溶液在一定时间内转移到D-(-)-对羟基苯酐氨酸 邓钾盐的混酐溶液中，进行缩合反应，得到缩合反应混合液； 2) 水解反应，将步骤1)得到的缩合反应混合液加入到水中稀释，并加入盐酸进行水解 反应，搅拌水解结束后静置分层，取水相待用； 3) 阿莫西林的结晶，将步骤2)得到的水相和氨水同时缓慢加入到盛有缓冲液的结晶 釜中，加完氨水后降温析晶，搅拌，静置，抽虑，再分别用水和异丙醇洗涤，真空干燥，得阿莫 西林晶体； 4) 阿莫西林钠的制备，将步骤3)中得到的阿莫西林晶体加入到含有三乙胺的无水乙 醇中，搅拌至完全溶解，经膜滤除菌后得到阿莫西林溶液，将异辛酸钠的乙酸甲酯溶液加入 到阿莫西林溶液中，反应得到阿莫西林钠溶液； 5) 阿莫西林钠的结晶，将步骤4)中的阿莫西林钠溶液转移到结晶、洗涤、干燥三合一 设备中，先降温到结晶温度并加入阿莫西林钠晶种，保温并搅拌，待有晶体析出时滴加碳酸 钠水溶液，继续搅拌，待结晶完全后抽滤，滤饼用乙酸甲酯洗涤，最后密闭干燥得阿莫西林 纳晶体。4. 根据权利要求3所述的注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂的制备方法，其特征在 于：所述步骤1)中缩合反应温度为-30~_38°C，缩合反应时间为100~160min，6-氨基 青霉烷酸盐溶液的转移时间为20~28min，当6-氨基青霉烷酸的残留量< 0. 5 %时，停止 反应。5. 根据权利要求4所述的注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂的制备方法，其特征在 于：所述步骤1)中的6-氨基青霉烷酸盐溶液的制备方法具体为，将6-氨基青霉烷酸加入 到0~6°C的二氯甲烷溶剂中，溶解10~20min后，匀速加入水和三乙胺，控制混合温度为 0~3°C，混合反应20~30min后，将6-氨基青霉烷酸盐溶液降温至-15°C，保温备用。6. 根据权利要求5所述的注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂的制备方法，其特征 在于：所述6-氨基青霉烷酸盐溶液中6-氨基青霉烷酸与二氯甲烷的质量比为1:1. 5~ 1:1. 8,6-氨基青霉烷酸与水的质量比为1:0. 15~1:0. 20,6-氨基青霉烷酸与三乙胺的摩 尔比为 1:1. 05 ~1:1. 15。7. 根据权利要求4所述的注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂的制备方法，其特征 在于：所述步骤1)中D-(-)-对羟基苯酐氨酸邓钾盐的混酐溶液的制备方法具体为，将D-(-)_对羟基苯酐氨酸邓钾盐加入到温度为10~15°C的二氯甲烷中并快速搅拌，同时加 入N，N-二甲基乙酰胺，并对溶液进行降温处理，当降温到0°C时，加入2, 6-二甲基吡啶，继 续降温至-30~-38°C，匀速加入特戊酰氯，控制溶液温度在-15~-20°C，进行保温反应 40~80min，保温结束后降温至-50°C并加入异辛酸，得到D-(-)-对羟基苯酐氨酸邓钾盐的 混酐溶液，_50°C保温备用。8. 根据权利要求7所述的注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂的制备方法，其特征在 于：所述D-(-)-对羟基苯酐氨酸邓钾盐的混酐溶液中D-(-)-对羟基苯酐氨酸邓钾盐与二 氯甲烷的质量比为1:4~1:5,D-(-)_对羟基苯酐氨酸邓钾盐与N，N-二甲基乙酰胺的质 量比为1:0. 40~1:0. 50,D-(-)_对羟基苯酐氨酸邓钾盐与2, 6-二甲基吡啶的质量比为 1:0. 025~1:0. 03,D-(-)-对羟基苯酐氨酸邓钾盐与特戊酰氯的摩尔比为1:1. 0~1:1. 1， D-(-)_对羟基苯酐氨酸邓钾盐与异辛酸的质量比为1:0. 024~1:0. 028。9. 根据权利要求3所述的注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂的制备方法，其特征在 于：所述步骤2)中缩合反应混合液的稀释温度为10~15°C，水解反应的温度为5~10°C， 水解反应的时间为5~lOmin，检测水相pH值为1. 0~1. 2时，停止水解反应。10. 根据权利要求3所述的注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂的制备方法，其特征在 于：所述步骤3)中的缓冲液为pH5. 0~5. 1的磷酸二氢钾缓冲液，缓冲溶液加入量是步骤 2)中水相体积的1%~5%，所述氨水的浓度为10~15%并控制氨水的加入速度，使结晶 釜内的pH保持在5. 0~5. 1，控制加氨水期间结晶釜内的温度为0~10°C，所述降温析晶 的温度为5~20°C，搅拌时间1~2h，静置时间0. 5~3h，抽虑洗涤后，于40~65°C温度 下真空干燥3~6h。11. 根据权利要求3所述的注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂的制备方法，其特征 在于：所述步骤4)中无水乙醇的温度为0~5°C，所述阿莫西林与无水乙醇的质量比为 1:2. 0~1:2. 3,阿莫西林与三乙胺的质量比为1:0. 4~1:0. 5,所述异辛酸钠与阿莫西林的 质量比为0.65:1~0.75:1，异辛酸钠与乙酸甲酯的质量比为1:3. 8~1:4. 2。12. 根据权利要求3所述的注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂的制备方法，其特征在 于：所述步骤5)中的结晶温度为0~15°C，保温时间为10~30min，继续搅拌时间为1~ 2h，晶体的干燥温度为40~65°C，干燥压力< -0. 06MPa，干燥时间为3~6h，所述阿莫西林 钠晶种为D50彡7. 5μm，D90彡18μm，TOP彡40μm;阿莫西林钠晶种与阿莫西林钠溶液的 质量比为0. 001:1~0. 005:1，所述碳酸钠水溶液的浓度为20~24%，所述碳酸钠水溶液 与阿莫西林钠溶液的质量比为〇. 005:1~0. 05:1。
【专利摘要】本发明涉及注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂及其制备方法，制剂包括质量比为5:1～10:1的阿莫西林钠晶体和克拉维酸钾，阿莫西林钠晶体的粒度为25～35μm。制备方法包括制备阿莫西林钠晶体，将阿莫西林钠晶体与克拉维酸钾按照固定的质量比均匀混合，采用25ml小瓶包装制得注射用阿莫西林钠克拉维酸钾粉针，临床时，粉针采用20ml注射水溶解的配药方案，得到阿莫西林钠克拉维酸钾注射溶液。本发明的阿莫西林钠晶体的纯度高，杂质少，注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂的稳定性好，不容易过敏。
【IPC分类】A61K31/43, A61K9/14, A61K9/08, C07D499/10, A61K31/424, A61P31/04, C07D499/68
【公开号】CN105343067
【申请号】CN201510725363
【发明人】高任龙, 胡卫国, 左丽华, 郝瑞霞, 严正人, 仇俊新, 刘慧勤, 刘善萍, 杨京霞, 王秋颖, 黄娟, 陈利明, 吴琴雪, 刘丹, 周捷, 张艳慧
【申请人】华北制药股份有限公司
【公开日】2016年2月24日
【申请日】2015年10月29日