尼亚Isla Vista从一栋建 筑物上跌落20英尺后的19岁男性身份，并且由此引发显著的面中部(mid-facial)骨折、肺 挫伤、吸入性和闭合性头部损伤。在现场时作为意识指数的格拉斯哥昏迷量表为3/15(正常 为15/15)。其不能自主移动并且似乎具有重度面部创伤。随后，通过救护车将化运送到圣己 己拉乡村医院急诊室W进行评价并入院。在进行初始耳鼻喉学评价时，在SICU(外科重症监 护治疗病房）中将其插管在呼吸机上。呼吸机设置如下：FI02 60% (吸入氧），PEEP 5cm 肥0，潮气量500ml，SMIV，压力支持IOcm肥0。
[0219] 生命体征:体溫100.5° F/38. rC，屯、率114次搏动/分钟
[0220] 呼吸速率:29次呼吸/分钟至32次呼吸/分钟B/P 117/50mmHg
[0221] 体重：58kg 身高：167cm BMI :24.2
[0222] HEENT：
[0224]入院前药物:无 [02巧]过往外科手术史:无
[0226] 重大医疗问题:无
[0227] 社会史:加利福尼亚州路德大学(化1 Lutheran)的学生
[0228] 药物变态反应:无
[0229] 实验室数据:2012年10月28日0456时：白细胞计数5000细胞/化，
[0230] 血红蛋白15.1邑/化，血细胞比容45.3%，血小板计数171，000/化。肌巧蛋白低于 O. O化g/L。钢137mEq/L，钟3.3mEq/L，氯化物106mEq/L，碳酸氨盐22mEq/L，BUN I lmg/化，肌 酸酢0.7mgAlL，葡萄糖138mgAlLeBAC(血液乙醇含量)0.225旨/化。
[0231] 2012年10月28日，星期日，中午时的动脉血气体:FI02 0.50，pH7.28，
[0232] PaC02 30mm Hg，Pa02 68mm Hg,碳酸氨盐14mEq/L。（中度A畑S的柏林定义-预期平 均插管时间为7天）。
[0233] 盛签:2012年10月28日的早上用放射学来检查：
[0234] 2012年10月28日，0152小时对脑和面骨进行CT扫描：
[0235] 未鉴定到急性烦内病理学。
[0236] 右脸颊的软组织肿胀。
[0237] 陈旧性间隔破裂-右侧。
[0238] 新发粉碎性鼻中隔骨折。
[0239] 右筛骨眶板骨折。
[0240] 左上颂骨的外侧壁骨折。
[0241 ] 右眼眶中有气体。
[0242] 鼻腔气道、筛骨窦、左额窦和左上颂窦中有血。
[0243] 2012年10月28日01:52时，颈椎:无骨折。
[0244] 2012年10月28日02:50时，胸部X射线:双侧浸润。在开始治疗之前于2012年10月28 日0503时进行的第二次胸部X射线示于图5A中。
[024引 2012年10月28日Ol :59时对胸部的CT扫描证明双侧肺挫伤/吸入(如图4中所示）。
[0246] 2012年10月28日，01:33时对骨盆的X射线:骨折阴性。
[0247] 抗生素:万古霉素1克IV q 8小时，Zosyil? (赃拉西林/他佐己坦)3.375mg IV q 6小时，表示针对所列举损伤(开放性面部创伤+吸入性肺炎)的标准治疗 巧24引 计戈Ij:
[0249] 基线CRP (C-反应蛋白）和SED (沉降)速率
[0250] 左西替利嗦:5mg/口胃管q 12小时X 2次剂量，之后是5mg q 24小时X 10天。
[0251] 孟鲁司特：10 mg/口胃管q 12小时X 2次剂量，之后是10 mg q 24小时
[0252] 施用左西替利嗦和孟鲁司特的组合W在约24小时达到稳态水平(如与约40小时相 比）；在不使用类固醇的情况下协同地阻断急性炎性响应。 巧巧引住院过程:
[0254]在前述方案下，患者显著恢复。在2012年10月29日，住院第2天给其拔管;于2012年 10月30日，住院第3天转移到楼层;并于2012年10月31日，住院第4天出院回家。在口诊患者 的基础上，继续服用Augmentiii漫)（阿莫西林/0-克拉维酸）和Levaquin? (左氣沙星） 抗生素 W及左西替利嗦和孟鲁司特。2012年11月7日：在口诊患者手术中矫正其鼻中隔骨 折。2012年11月5日，即受伤后第8天的胸部X-射线（图5B)客观地显示患者的肺已清理干净， 证明肺挫伤/双侧肺浸润消退。 巧巧引概述;
[0256]运一病例是两种极其安全的分子:左西替利嗦加孟鲁司特之间在治疗急性肺损伤 方面具有显著抗炎协同作用的一个实例。无需进行间隔支气管镜检查并且重大创伤没有引 起并发症。除相对于2至3周而言肺复原时间缩短(8天)之外，在该危重病患者中肺的清理无 需用于培养物的支气管镜检查干预/清创术并且无并发症。
[0257]患者在住院第2天拔管，并在住院第4天出院。对于如柏林定义所划定的中度ARDS， 单独平均插管时间是7天，其中死亡的相关风险是32%。 巧巧引实施例3:
[0259] 预示性研究：患有轻度、中度和重度成人呼吸窘迫综合征（Adult Respirato巧 Distress Syndrome)的患者。
[0260] 在该研究中，向患有轻度成人呼吸窘迫综合征的患者(ARDS)、患有中度ARDS的患 者和患有重度ARDS的患者施用左西替利嗦和孟鲁司特的组合。监测W下特定参数:住院时 长、在呼吸机(插管)上的天数、死亡率和继发性感染。在入院时给予所有患者左西替利嗦和 孟鲁司特的组合。考虑到分子的固有安全性和其中在对创伤的急性或先天性期响应期间阻 断多个途径的协同方式，将20个患者的初始组与从现有方案治疗之患者收集的追溯数据进 行比较。 巧26。预期结果包括^下:
[0262] 当与表现出相同或类似损伤程度和相同柏林分类的患者相比时，插管时间减少；
[0263] 住院时长减少；
[0264] 死亡率降低;和
[026引医院内感染的数目减少。 巧266] 左西替利嗦和孟鲁司特的组合
[0267] 不受特定理论束缚，认为孟鲁司特单独可改善肺功能并潜在地减少总插管时间， 而左西替利嗦自身的效力不足W清理患者的肺。然而，左西替利嗦和孟鲁司特的组合在上 文所鉴定的S类患者（轻度、中度和重度）中表现出有效治疗ARDS及其相关症状的协同作 用。
[0268] 所述作用可由细胞科学合理地推断出。左西替利嗦不仅作为抗组胺药而且通过其 抗炎特性阻断对损伤的急性或先天性期反应，所述抗炎特性部分地包括调节toll样受体、 白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素8( IL-8)。IL-6是对损伤和发热的急性期反应的最重要介 体之一。
[0269] 此外，从死于ARDS之患者（原发性地和继发性地死于其创伤的两种患者）的肺收集 的尸体解剖样本强调了嗜中性粒细胞的存在。左西替利嗦阻断IL-8(负责祀细胞(主要是嗜 中性粒细胞)的趋化性，促使其迁移至损伤/炎症部位的信号传导蛋白）。除嗜中性粒细胞之 夕h还有多种其他细胞在对IL-8做出响应，例如内皮细胞、肥大细胞、巨隧细胞和角质形成 细胞。孟鲁司特在受体处阻断LTD4的作用。白S締 D4是在收缩气道平滑肌方面最强效的半 脫氨酷白=締。其促进嗜酸性粒细胞、树突细胞(抗原呈递细胞)和T细胞的募集，运进而增 力蜘胞的募集和活化。在临床上，已显示孟鲁司特可在施用后数分钟至数小时内使FEVU在 呼气的第一秒内的用力呼气量)增加15%。
[0270] 左西替利嗦和孟鲁司特两者都影响嗜酸性粒细胞的数量/迁移。嗜酸性粒细胞浸 润被认为是炎症的标志。
[0271] 因此，鉴于炎症途径中的多个作用位点强调了所述分子的安全性，与现有方案相 比，左西替利嗦和孟鲁司特在该患者群中将改善结果并降低发病率和死亡率。
[0272] 实施例4:
[0273]预示性研究：患有急性脑损伤/创伤性脑损伤的患者
[0274]在该研究中，向患有急性脑损伤的患者或患有创伤性脑损伤的患者施用左西替利 嗦和孟鲁司特的组合。
[02巧]监测下列特定参数:LIC0X(脑组织02和溫度数据）、神经基线评估和在已经用左西 替利嗦和孟鲁司特的组合治疗30天后的患者获得的相应数据、格拉斯哥昏迷量表(在住院 的前两周中死亡率的统计学显著性KAPACHE III评分(在住院两周后死亡率的统计学显著 性）、住院时长、在呼吸机上(插管）的天数、死亡率和继发性感染。在入院时，给予所有的患 者左西替利嗦和孟鲁司特的组合。考虑到分子的固有安全性和其中在对创伤的急性或先天 性期响应期间阻断多个途径的协同方式，将20个患者的初始组与从现有方案治疗之患者收 集的追溯数据进行比较。
[0276]预期结果包括^下:
[02W]使用认知功能的标准测量时神经功能有所改善。
[0278] 当与表现出相同或类似损伤程度W及相同柏林分类的患者相比时，插管时间减 少。
[0279] 住院时长减少
[0280] 死亡率降低
[0281] 医院内感染的数目减少 巧28引左西替利嗦和孟鲁司特的组合
[0283] 不受特定理论的限制，认为孟鲁司特单独具有最小的效果，而左西替利嗦可降低 肿胀并限制缺氧/缺血。相比之下，左西替利嗦和孟鲁司特的组合安全地表现出有效治疗急 性脑损伤或创伤性脑损伤及其相关症状的显著协同作用。
[0284] 所述作用可由细胞科学合理地推断出。左西替利嗦不仅作为抗组胺药而且通过其 抗炎特性阻断对损伤的急性或先天性期响应，所述抗炎特性部分地包括调节Toll样受体、 比-6和比-8。比-6是对损伤和发热的急性期响应的最重要介体之一。重要的是，比-6能够穿 过血脑屏障，运使其成为一种重要的细胞因子，甚至在存在较不严重的闭合性头部损伤的 情况下。
[0285] 从死于ARDS之患者（原发性地和继发性地死于其创伤两种患者）的肺收集的尸体 解剖样本强调了嗜中性粒细胞的存在。另外，左西替利嗦阻断负责祀细胞(主要是嗜中性粒 细胞）中趋化性促使其迁移至损伤部位的信号传导蛋白IL-8(白细胞介素8)。除嗜中性粒细 胞之外，还有多种其他细胞在对IL-8做出反应，例如内皮细胞、肥大细胞、巨隧细胞和角质 形成细胞。
[0286] 孟鲁司特在受体处阻断白S締 D4化TD4)的作用。LTD4是在收缩气道平滑肌方面最 有效的半脫氨酷白=締。其促进嗜酸性粒细胞、树突细胞(抗原呈递细胞)和T细胞的募集， 运进而增加细胞的募集和活化。在临床上，已显示孟鲁司特可在被施用后数分钟至数小时 内使阳Vl增加15 %。
[0287] 左西替利嗦和孟鲁司特两者都影响嗜酸性粒细胞的数量/迁移。嗜酸性粒细胞浸 润被认为是炎症的标志。
[0288] 总而言之，鉴于炎症途径中的多个作用位点强调了所述分子的安全性，与现有方 案相比，左西替利嗦和孟鲁司特在该患者群中将改善结果并降低发病率和死亡率。
【主权项】
1. 治疗有需要之患者的创伤性损伤或创伤性损伤的症状的方法，其包括施用有效量的 左西替利嗦和孟鲁司特的组合。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述创伤性损伤是肺损伤。3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述创伤性损伤的症状是肺损伤的症状。4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述创伤性损伤是脑损伤。5. 根据权利要求1所述的方法，其中所述创伤性损伤的症状是脑损伤的症状。6. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述组合在症状开始时施用。7. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述组合在诊断时施用。8. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述组合W依次方式施用。9. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述组合W基本同时的方式施用。10. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其还包括施用另外的活性剂。11. 根据权利要求10所述的方法，其中所述另外的活性剂选自：抗生素、抗病毒药、抗寄 生虫药、抗真菌剂、血管升压药、利尿药、抗凝剂、抗癒痛药物、质子累抑制剂、H2受体括抗 剂、解热药、抗炎药、抗肿瘤药及其组合。12. 根据权利要求11所述的方法，其中所述抗生素包括万古霉素、美罗培南、阿莫西林/ 0克拉维酸、左氣沙星、赃拉西林/他佐己坦、头抱曲松、克林霉素、阿奇霉素、甲氧节晚/横胺 甲心；fi挫、多西环素或其组合。13. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述组合通过W下一种或更多种途 径来向所述患者施用:经肠、静脉内、腹膜内、吸入、肌内、皮下和经口。14. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中左西替利嗦和孟鲁司特通过相同的 途径施用。
【专利摘要】本文描述的实施方案包括用于治疗肺损伤和脑损伤的方法和制剂。所述方法和制剂包括但不限于用于向有需要的患者递送有效浓度的左西替利嗪和孟鲁司特的方法和制剂。所述方法和制剂可包括常规要素和/或改变释放的要素，以向患者提供药物递送。
【IPC分类】A61P29/00
【公开号】CN105517631
【申请号】CN201480013699
【发明人】布鲁斯·钱德勒·梅
【申请人】炎症反应研究公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2014年3月7日
【公告号】CA2901410A1, EP2969002A1, US20150352104, WO2014164282A1