专利名称：15－羟基前列腺素脱氢酶抑制剂刺激皮肤或皮肤附属物着色的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种促进皮肤和/或皮肤附属物，尤其是毛发和/或体毛着色的化妆方法。本发明涉及15-羟基前列腺素抑制剂在用于防止灰发的组合物中的用途。本发明尤其涉及四唑，苯乙烯吡唑，苯基呋喃，苯基噻吩，苯基吡唑，吡唑羧酰胺，2-硫代乙酰胺或偶氮化合物作为促进皮肤和/或皮肤附属物着色，和/或限制和/或预防脱色素的制剂的用途。
人毛发和皮肤的颜色受不同因素影响，尤其是一年中的四季节，种族，性别以及年龄的影响。它主要由黑色素细胞产生的黑色素的浓度来决定。黑色素细胞是特化细胞，它通过特定的细胞器黑色素体合成黑色素。
黑色素的合成或黑素生成是复杂的，图解表示包括以下主要步骤酪氨酸→多巴→多巴醌→多巴色素→黑色素酪氨酸(单酚二羟基苯丙氨酸氧氧化还原酶(oxygenoxidoreductase)EC 1.14.18.1)通过催化干预这一系列反应，它特别催化从酪氨酸到多巴(二羟基苯丙氨酸)的转化反应和从多巴到多巴醌的转化反应。
毛囊上部象延伸到真皮深层的表皮的管状内陷(tubularinvagination)。下部或毛球本身包括一个内陷，在其中可发现真皮乳头。在真皮乳头周围，在毛球下部是由高度增殖性细胞组成的区域(细胞介质)。这些细胞是组成毛发的角质化细胞的前体。由这些前体细胞产生的细胞垂直移动进入毛球，然后在毛球上部逐渐变为角质化细胞，这组角质化细胞会形成毛干。头发和体毛的着色需要毛囊球部的黑色素细胞的参与。这些黑色素细胞处于活化状态，即它们可合成黑色素。这些色素被输送给形成毛干的角质化细胞，这会导致有颜色的毛发或体毛生长。这种结构被称作“小囊色素单元(follicle pigmentaryunit)”。
众所周知，在大部分群体中，棕色皮肤和保持固有的毛发颜色是主要潮流。
据信灰色形态或白色的体毛和/或毛发，或灰发与毛干中的黑色素减少有关。这个现象在一个人的一生中是自然发生的。但是人们追求更年轻的容貌，他们经常试图与这种现象斗争，尤其是当这种现象在较早年龄发生时。
在人工染色领域已经提出了许多解决方法，通过引入外源性着色剂使毛发着色，这种颜色最大可能接近其天然色。另一种方法在于刺激天然着色途径。
在所有已提出的方法中，可以提及含有磷酸二酯酶抑制剂的组合物(WO95/17161)，含有DNA片断的组合物(WO95/01773)，含有二酰基甘油(WO94/04122)的组合物，含有前列腺素的组合物(WO95/11003)或含有嘧啶3-氧化衍生物的组合物(EP829260)。
但是，仍然需要有效促进皮肤，毛发和/或体毛着色的新方法，由此预防或减少灰发。
出乎意料地，申请人发现通过特别抑制由黑色素细胞合成或黑色素细胞存在的环境中的前列腺素的降解可促进黑色素细胞合成黑色素。
由于这个原因，本发明的一个主题是至少一种15-羟基前列腺素脱氢酶抑制剂在组合物或制备用于促进皮肤或皮肤附属物，尤其是毛发和/或体毛着色的组合物中的用途。
先前已经描述了人或动物体毛或皮肤着色涉及某些前列腺素(Wand M.，1997，Arch.Ophthalmol，115；Abdel Malek等，1987，Cancer Res.，47)。
但是前列腺素是具有非常短生物半衰期的分子，它以自分泌或旁分泌的方式起作用，这反映了前列腺素代谢局部和不稳定的特性(Narumiya S等.，1999t Physiol Rev，79(4)1193-1226)。
令人惊奇地，申请人现在已经证明在前列腺素降解中特别涉及的一种酶在毛发真皮乳头的成纤维细胞中有表达，这是毛发寿命的决定作用(determining compartment)。特别地，申请人现在已经证明15-羟基前列腺素脱氢酶(15-PGDH)在这个区域表达。
此外，在本发明的情况下已经证明这种酶还在头发黑色素细胞中表达，这是直到现在才证明了的。
15-PGDH是前列腺素灭活的关键酶；15-PGDH1型对应类别EC1.1.1.141并且是NAD+依赖性的。这种酶催化在15碳的从羟基到酮的氧化反应，这种酶可从猪肾脏分离；特别地，可观察到这种酶被甲状腺激素，三碘甲腺原氨酸以比生理剂量高的多的剂量所抑制。15-PGDH2型为NADP依赖性的。
但是，从来既没有证明在真皮乳头中存在15-PGDH也没有证明在毛发黑色素细胞中存在15-PGDH，而且也从没有提出使用15-PGDH抑制剂促进皮肤，体毛和/或毛发着色。
根据本发明，通过作用于由黑色素细胞和真皮乳头的成纤维细胞的15-PGDH催化的降解可以局部调节前列腺素(其作用方式是自分泌或旁分泌)的量，尤其是存在于黑色素细胞中，尤其是毛发黑色素细胞中的前列腺素的量。
令人惊奇地，申请人还证明了毛发黑色素细胞表达前列腺素H合酶1(PGHS-1或COX-1，E.C1.14.99.1)。这第一次证明毛发黑色素细胞具有自发的前列腺素代谢。
出乎意料地，在本发明的情况下已经证明以真皮乳头和/或毛发黑色素细胞的水平可特别地抑制存在的15-PGDH。因此，这种抑制可减少毛发黑色素细胞环境中的前列腺素的失活。因此，通过自分泌或旁分泌途径前列腺素能够继续刺激黑色素细胞。实际上，这种抑制剂的应用是通过黑色素细胞刺激黑色素的产生。
对于本发明来说，术语“15-PGDH”指能够抑制或减少15-PGDH酶活性，和/或能够抑制、减少或延缓由这种酶所催化的反应的任何物质，天然源或合成源的简单或复杂的化合物。本发明的15-PGDH抑制剂优选是15-PGDH1型抑制剂。
有利地，抑制剂是特异性的NAD-依赖性15-PGDH1型抑制剂。
术语“皮肤附属物”用来指所有皮肤附加物，尤其是指甲，体毛和毛发。术语“体毛和毛发”用来指所有毛发附加物，还尤其是睫毛和眉毛。
本发明的组合物可以通过任何适宜的途径施用，尤其是经口服，肠道外施用或局部外用，本领域技术人员能够对它们的制剂，尤其是化妆或皮肤病学组合物的制剂进行调整。有利地，本发明组合物用于局部涂敷。它们含有生理上可接受的介质，特别是化妆品上或药学上，尤其是皮肤病学上可接受的介质。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合物含有适合给头皮施用的赋形剂。
因此，本发明的一个主题尤其是至少一种15-PGDH抑制剂作为促进和/或诱导和/或刺激皮肤和/或皮肤附属物着色的制剂的用途，和/或作为预防和/或限制皮肤和/或皮肤附属物脱色和/或变白的制剂用途，尤其是作为预防和/或限制挥发的制剂的用途；更优选在哺乳动物中，尤其是人中使用这种制剂。
根据本发明的另一个方面，本发明涉及至少一种15-PGDH抑制剂在促进和/或诱导和/或刺激皮肤和/或皮肤附属物着色的化妆用护肤或护发组合物中的用途，和/或在预防和/或限制皮肤和/或皮肤附属物脱色和/或变白的化妆用护肤或护发组合物中的用途，和/或在预防和/或限制灰发的化妆用护肤或扩发组合物中的用途。
本发明还涉及至少一种15-PGDH抑制剂制备用于促进和/或诱导和/或刺激皮肤和/或皮肤附属物着色的组合物的用途，和/或制备用于预防和/或限制皮肤和/或皮肤附属物脱色和/或变白的组合物的用途，和/或制备用于预防和/或限制灰发的合物的用途。
特别适合实施本发明的组合物是化妆用和或皮肤病学组合物或药用组合物。
特别地，术语“化妆用组合物”指与人体不同表面部分(表皮，体毛和毛发体系，指甲，嘴唇和外生殖器)接触或与牙齿接触或与口腔粘膜接触的任何物质或制剂。这些制剂专门或主要用于清洁上述人体表面或牙齿或口腔粘膜，为其提供香味，修饰其外观和/或改善人体气味和/或保护或维持它们良好的状态(补充化妆品指导16/168/EEC)。
但是，对于本发明来说，为了保护身体表面部分或使其维持良好状态，或改善个体外观，尤其是皮肤及皮肤附属物的外观，术语“化妆用组合物”还指可被系统传递的任何途径吸收的组合物，尤其是经口服吸收的组合物。
在其中使用本发明15-PGDH抑制剂的生理可接受介质可以是无水或含水的。
本发明组合物可以包括化妆用可接受的介质，它由水或水与至少一种选自亲水有机溶剂、亲脂有机溶剂，两性有机溶剂及其混合物的溶剂的混合物组成。
术语“无水介质”指含有少于1％的水的溶剂介质。这种介质可由一种溶剂或更优选由选自C2-C4低级醇如乙醇，亚烷基二醇如丙二醇，以及亚烷基二醇或二亚烷基二元醇的烷基醚的溶剂的混合物组成，其中烷基或亚烷基含有1至4个碳原子。术语“含水介质”指由水或水与另一种生理可接受的溶剂，特别是与选自上文提及的有机溶剂的溶剂的混合物组成。在后者的情况，当它们存在时，这些其他溶剂占组合物重量的大约5至95％。
生理可接受的介质可含有在化妆品或药学领域常规使用的其他助剂，例如本领域众所周知的表面活性剂，增稠剂或胶凝剂，化妆剂，防腐剂，或碱化剂或酸化剂，这些助剂以足以获得所需剂型，尤其是较稠或较稀的洗液，凝胶，乳剂或乳膏的量存在。任选以加压的气溶胶或以从有泵装置(pump-action)的瓶中喷雾的形式使用。
特别地，对于局部应用，可使用的本发明组合物是水，醇，水-醇或油溶液或悬浮液的形式，洗液或乳浆类型的分散体形式，具有液体或半液体稠度或糊状的乳液的形式，通过将脂相分散在水相(O/W)或相反(W/O)的方式或多重乳化而获得，游离或压实的粉末的形式，可用作或掺入生理可接受的介质，或是微型胶囊或微粒的形式，或是离子和/或非离子型的泡状分散体的形式。因此，本发明组合物可以是药膏，酊剂，乳状液，乳膏，软膏，粉末，贴片，浸渍衬垫，溶液，乳液或泡状分散体，洗液，含水或无水凝胶，喷雾剂，混悬液，洗发水，气溶胶或泡沫剂的形式。本发明组合物可以是无水或含水的。本发明组合物还可以包括制成肥皂或清洁饼的固体制剂。
可根据常规的方法制备这些组合物。
特别地，可使用的本发明组合物包括护发组合物，特别是洗发水，毛发定型液，处理液，毛发定型乳或凝胶，毛发重构洗液，面罩等。
本发明的化妆用组合物优选是乳膏，洗发剂，洗发水或护发剂。特别地，可将本发明组合物用于使用化妆品后可进行漂洗或不进行漂洗的处理，或以洗发剂的形式使用。
还可预见组合物是泡沫或喷雾剂或含有加压的推进剂的气溶胶形式。
因此本发明组合物可以是洗液，乳浆液，乳状液，O/W或W/O乳膏，凝胶，药膏，粉末，巴布剂，贴片，浸渍的衬垫，饼或泡沫的形式。
特别地，涂敷于头皮或毛发的组合物的形式可以是护发洗液，例如每天或每周涂敷两次，洗发剂或头发调理剂，特别是每周两次或每周一次涂敷，清洁头皮的液体或固体皂，每天涂敷，发型定型产品(发浆，毛发定型产品或定型发胶)，处理面罩，或是泡沫凝胶或清洁毛发的乳膏。该组合物的形式还可以是染发剂或用毛刷或梳子施用的睫毛膏。
此外，对于局部涂敷于睫毛或体毛，涂敷的本发明组合物的形式可以是着色或未着色的睫毛膏，用毛刷涂敷于睫毛，或可选地涂敷于下巴的胡须或嘴唇上面胡须对于通过注射使用的组合物，该组合物的形式可以是含水洗液或含油的混悬液。对于口服使用，该组合物的形式可以是胶囊，颗粒，口服糖浆或片剂。
根据一个具体的实施方案，本发明组合物的形式是发膏或发用洗剂，洗发剂，头发调理剂或用于头发或睫毛的睫毛膏。
本发明组合物生理可接受介质的各种组分的用量是本领域通常考虑的使用量。
本发明的组合物还可以染发剂或睫毛膏的形式用毛刷或梳子涂敷，尤其是涂敷于睫毛，眉毛或毛发。
本发明组合物还可以指甲油的形式涂敷于指甲的表面。
可以使用的本发明组合物的各种组分的量是本领域通常考虑的使用量。
当可以使用的本发明组合物是乳剂时，相对于组合物总重，脂肪相的比例在5％至80％重量范围，优选5％至50％重量。在乳剂形式的组合物中使用的油，蜡，乳化剂以及辅助乳化剂选自化妆品领域通常使用的那些。在组合物中，相对于组合物总重，乳化剂和辅助乳化剂以0.3％至30％重量的比例范围存在，优选0.5％至20％，或更优选1％至8％中。乳剂还可以含有脂质小囊或小球。
当可以使用的本发明组合物是油性溶液或凝胶时，脂肪相占组合物总重的90％以上。
有利地，本发明组合物是水，醇或水-醇的溶液或混悬液，且更好是水/乙醇溶液或混悬液。醇部分占5％至99.9％，更好是8％至80％。
特别地，对于用于睫毛的睫毛膏化妆品，本发明组合物是水包蜡或油包蜡的分散体，凝胶化的油或含水凝胶，这种睫毛膏还可以是着色或未着色的。
有利地，本发明组合物包括包封至少一种15-pgdh抑制剂的微球，毫微球，脂质体，油质体或毫微胶囊。特别地，这种制剂的实例在专利EP 199636，EP 375520，EP 447318，EP 557489，WO 97/72602，EP 1151741或US 5 914 126中有描述。
作为实例，可根据专利申请EP 0 375 520描述的方法制备微球。
纳米球可以是含水混悬液的形式，并且可以根据专利申请FR0015686和FR 0101438描述的方法进行制备。
油质体包括水包油乳剂，通过将具有层状液晶覆盖层的油滴分散在水相中形成油包水乳剂(参见专利申请EP 0 641 557和EP0 705593)。
如专利申请EP0 780 115所述，还可将15-PGDH抑制剂包封在纳米胶囊中，纳米胶囊由从硅酮油表面活性剂获得的层状覆盖层组成；例如还可以根据专利申请FR 0113337所述的技术，在水分散的磺基聚酯基础上制备纳米胶囊。
本发明组合物还可以已知方式含有化妆品领域常用的佐剂，例如亲水或亲脂的胶凝剂，亲水或亲脂的添加剂，防腐剂，抗氧剂，溶剂，芳香剂，填充剂，遮蔽剂，气味吸收剂以及染料。这些不同助剂的用量是化妆品领域常规使用的量，例如是组合物总重的0.1％至20％，尤其少于或等于10％。根据它们的性质，可将这些助剂引入脂肪相，水相和或脂质小球中。
脂肪相可以含有脂肪或油性化合物，这些化合物在室温(25℃)和大气压(760mm汞柱)是液体，一般称作油。这些油可以是相互相容或不相容，并且能够形成肉眼可见的均一或两相或三相系统的液态脂肪相。
除油外，脂肪相可以含有蜡，树胶，亲脂性聚合物，和含有固体组分和液体组分的“糊状”或粘稠的产品。
水相含有水以及任选地以任何比例与水混溶的成分，例如C1至C8低级醇，如乙醇或异丙醇，多元醇例如丙二醇，甘油或山梨糖醇，或丙酮或醚。
作为可在本发明使用的油或蜡，可以提及的有矿物油(液态矿脂)，植物油(牛油树脂，葵花油的液体部分，)，动物油(全氢角鲨烯)，合成油(purcellin油)，硅酮油或蜡(环甲基硅氧烷)和氟油(全氟聚醚)，蜂蜡，巴西棕榈蜡或石蜡。可将脂肪醇和脂肪酸(硬脂酸)加到这些油中。
作为可在本发明使用的乳化剂，可以提及例如硬脂酸甘油酯或月桂酸甘油脂，硬脂酸或油酸山梨糖醇酯，烷基二甲基聚硅氧烷共聚多元醇(烷基度≥8)，以及其用于W/O乳剂的混合物。还可以使用聚乙二醇单硬脂酸脂或单月桂酸酯，聚氧乙烯化山梨糖醇硬脂酸酯或油酸酯，二甲聚硅氧烷共聚多元醇及其混合物，尤其是聚山梨醇酯60以及PEG-6/PEG-32/硬脂酸乙二醇酯的混合物，由Gattefosse公司以Tefose63名出售。
作为可在本发明使用的溶剂，可以提及低级醇，尤其是乙醇和异丙醇以及丙二醇。
作为可在本发明使用的亲水性胶凝剂，可以提及羧乙烯聚合物(卡波姆)，丙烯酸共聚物例如丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯共聚物，聚丙烯酰胺，多糖例如羟丙基纤维素，天然树胶和粘土，作为亲脂性胶凝剂，可以提及改性粘土如Bentones，脂肪酸的金属盐例如硬脂酸铝，疏水二氧化硅和乙基纤维素。当使用增稠剂增稠或胶凝本发明组合物时，相对于组合物的总重，后者通常以大约0.1％至6％的浓度存在。
优选相对于组合物，抑制剂以大于或等于10-3％，尤其是0.001至5％w/v的浓度存在，更优选0.01％至2％。但是根据所使用的化合物本领域技术人员可对这些用量进行调整，以在本发明化合物施用条件下获得与实际完全抑制15-PGDH酶相当的酶抑制活性，所使用的浓度通常大于或等于体外观察到的100％抑制15-PGDH的浓度。特别地，15-PGDH抑制剂的浓度比体外观察到的100％抑制15-PGDH的浓度高50至500倍；例如可使用相当于体外完全抑制浓度大约100倍的浓度。
根据所使用的抑制剂的性质，所施用的个体以及施用的时间，本领域技术人员很容易估算与获得所需效果(即促进皮肤和/或皮肤附属物着色，和/或限制其变白)的量相当的15-PGDH抑制剂的量。
本领域技术人员能够确定适合的15-PGDH抑制剂特别地，15-PGDH抑制剂选自曲撤诺，其盐及其酯，萘氧唑酮，柳氮磺吡啶，PhCL28A(Berry等.，J.Pharm.Pharmacol.，1985，31，622-628)，或噻唑烷二酮，如cho等人所述(Arch.19 Biochem.Biophys.，2002；4O5，247-251)。
优选地，本发明的NAD-依赖性15-PGDH抑制剂不是前列腺素H合酶或环氧合酶(也简写为COX)的抑制剂，这些酶是前列腺素合成所涉及的酶。
特别地，如果以植物提取物的形式将15-PGDH抑制剂引入本发明的组合物，这些提取物基本上不含有黄酮和/或以所使用的剂量对COXs(PGHSs)没有抑制活性。
根据本发明一个特别有利的实施方案，本发明组合物包括至少一种15-PGDH特异性抑制剂；术语“特异性抑制剂”指很少或根本不抑制前列腺素，尤其是PGF2α或PGE2合成的活性剂。优选地，15-PGDH抑制剂很少或根本不抑制前列腺素合酶(PGF合酶)。
这是因为，在该研究的情况下，申请人现在出乎意料地发现PGF合酶在也真皮乳头中表达。因此在作用部位维持有效量的前列腺素在这些分子的合成和降解之间产生了复杂的生物学平衡。因此，如果这种活性与抑制合成结合，那么外源引入抑制这种分解代谢的化合物将不是很有效。
作为这种外源引入的补充或替换，申请人现在已经证明促进维持前列腺素的外源积聚，由此维持或甚至增加皮肤和皮肤附属物，特别是毛发的着色是可能的。
通过实施本发明，现在可将特定活性化合物作为目标，这种化合物的15-PGDH-抑制活性显著高于PGF-合酶-抑制活性。所给予的剂量分别抑制15-PGDH和PGF合酶活性的比例至少大于1，优选至少3∶1，有利地是大于或等于5∶1，特别地，上述比例可以通过抑制50％酶活性的浓度来确定。特别适合实施本发明的制剂所具有的15-PGDH抑制活性和PGF-抑制活性的比例大于或等于10∶1，尤其是大于或等于15，优选大于或等于25∶1。
在这点上，特别适合实施本发明的化合物是符合下式的化合物分子A 分子B 通过使用潜在的候选者进行简单试验，本领域技术人员能够选择具有有15-PGDH抑制活性的本发明的其他制剂。这项试验是比较由这种酶所催化反应的动力学，在反应介质中包括酶的底物和可能的协同底物，要求在该化合物存在或不存在的情况下，评价该化合物的15-PGDH抑制作用，反应条件(pH，温度，反应时间等)是适合该反应的条件，并且在该化合物或被试验物质存在或不存在的情况中测定的反应条件是相同的。
对于这项试验，例如15-PGDH酶的终浓度为7×10-3mg/ml，其辅助底物(β-NAD)和底物(PGE2)的浓度与这项试验常规使用的条件相符，例如，如Cho和Ta所述(Inhibitlon of NAD-dependent15-hydroxyp rostaglandin dehydrogenase(15-PGDH)by cyclooxygenaseinhibitors and chemopreventive agents.Prostaglandins，Leukotrienesand Essential Fatty Acids，2002，67(6)461-465)，例如将1.5mM β-NAD和50mM前列腺素E2放在一起。在37℃测定反应速率1分钟。进行同样的反应，但在反应开始时，向反应介质中加入要试验的化合物。在化合物存在的情况下，测定每单位时间的最大酶反应速率(Vmax)，将其和不加该化合物的对照试验的最大酶反应速率进行比较，然后确定抑制百分数[100-(试验Vmax×100)/对照Vmax]。
然后测定已知可作为15-PGDH抑制剂化合物抑制PGF合酶的能力。对于这项试验，例如PGFS酶的终浓度为25×10-3mg/ml，其辅助底物(β-NADPH2)和底物(例如菲醌)的浓度与这项试验常规使用的条件相符，例如，如Suzuki等所述(cDNA cloning，expression andmutagenesis study of liver-type prostaglandin F synthase.J BiolChem，1999，274(1)241-248)，即将100mM β-NADPH2和20mM菲醌放在一起，在37℃测定每单位时间最大反应速率。进行同样的反应，但在反应开始时，向反应介质中加入要试验的化合物。将该化合物的最大酶反应速率和不加该化合物的对照试验的最大酶反应速率进行比较，然后确定抑制百分数[100-(试验Vmax×100)/对照Vmax]。
然后将由15-PGDH催化的反应的抑制百分数和由PGFS所催化的反应的抑制百分数进行比较。更具体地，确定该化合物相对于PGFS和15-PGDH的IC50值的比例(IC50PGFS/IC5015-PGDH)。IC50是使Vmax减少50％的该化合物的浓度。
对于本发明来说，还可以通过模拟毛发乳头的酶环境的细胞模型中证明表现出的选择性抑制15-PGDH的化合物的活性。这使得在产生在这些分子代谢中所涉及的各种类型的酶的复杂生物系统中评价15-PGDH选择性抑制剂对前列腺素的保护效果成为可能。例如使用培养幼单核细胞的培养物，它在一定条件下是巨噬细胞的前体，该模型非常广泛的用于研究前列腺素代谢。
实际上，在24小时内，佛波醇酯(10nmPMA)可使U937幼单核细胞系向巨噬细胞分化，这种分化伴随着诱导15-PGDH(Tong和Tai，Biochim Biophys Acta，2000149761-68).
此外，在6小时内用LPS(从细菌壁提取的脂多糖)刺激这些巨噬细胞可诱导(100ng/ml)PGHS-2(或COX-2)，该酶是负责(以和COX-1相同的途径)PGH2合成，通过PGFS合成前体，(尤其是)PGF2α的酶(Arias-Negrete等.，1995，Biochem Biophys Res Commun，208(2)，582-589)。
在第一步，在刺激巨噬细胞前体分化和诱导15-PGDH的化合物存在的情况下，在适合的介质中培养巨噬细胞前体，然后通过刺激这些细胞产生前列腺素，例如使用LPS提取物或纯化的LPS；在存在或不存在试验化合物的情况下进行第二步。将在试验的15-PGDH抑制化合物存在的情况下得到的前列腺素的浓度，特别是PGF2α的浓度与只含有15-PGDH诱导剂的对照所得到的浓度进行比较，本领域技术人员可通过任何已知的方法，尤其是通过酶免疫分析进行这些测定。因此，在试验的时，所测定的PGF2α的量是试验化合物的两种酶活性多或少的结果PGFS的活性导致PGF2α的合成；而15-PGDH的活性导致降解。在非选择性15-PGDH抑制剂(也是PGFS的抑制剂)存在的情况下，观察到PGF2α的减少(相当于通过产物对PGFS的作用使合成减少)。在选择性15-PGDH抑制剂存在的情况下，观察到PGF2α的增加，相当于降解的减少。观察到的化合物的PGF2α的量至少为5％，优选至少10％，大于对照(只有前列腺素诱导剂)的量，因此对于前列腺素F2α具有保护作用。有利地，对于适合实施本发明的化合物来说，具有试验化合物的前列腺素的浓度至少是20％，或30％，大于或等于对照的浓度。
特别地，这些化合物在申请WO03/090699中有描述；乙酰基四唑化合物这些化合物优选是某些成盐或未成盐的乙酰基四唑，它们是15-羟基前列腺素脱氢酶抑制剂。
根据本发明的一个方面，15-PGDH抑制剂包括至少一种有效量的式(I)或是(II)的化合物或其盐 其中
-R1和R2独立地选自氢，卤素，OR5，SR5，NR5R′5，COOR5，COR5，CONR5R′5，CF3，CN，NR5COR′5，SO2R5，SO2NR5R′5，NR5SO2R′5，CSR5，OCOR5，COSR5，SCOR5，CSNR5R′5，NR5CONR′5R″5，NR5C(＝NR′5)NR″5R5，NR5CSR′5，NR5CSNR′5R″5，直链或支链C1-C20烷基，以及具有4至7个原子的环，该环任选含有至少一个杂原子，这些环是分离的或连接的，烷基和环可以是饱和或不饱和的，它们任选用至少一个取代基A1取代，其中R5，R′5，R″5以及R表示氢，C1-C20烷基或具有4至7个原子的基于烃的环，基于烃的环或烷基是饱和或不饱和的，它们任选用至少一个取代基A2取代；-R3选自氢，卤素，OR6，SR6，NR5R′6，CF3，NR6COR′6，NR6SO2R′6，NR5CONR′6R″6，NR6CSR′6，NR6CSNR′6R″6，直链或支链C1-C20烷基，以及分离或连接的具有4至7个原子的基于烃的环，烷基或基于烃的环还是饱和或不饱和的，它们任选用至少一个取代基A3取代，R6，R′6以及R″6表示氢，直链或支链C1-C20烷基，或具有4至7个原子的基于烃的环，烷基或基于烃的环可以是饱和或不饱和的，任选用至少一个取代基A4取代；-R4独立地选自氢，COOR7，CONR7R′7，SO2R7，SO2NR7R′7，COR7，CSR7，COSR7，CSNR7R′7，直链或支链C1-C20烷基，以及分离或连接具有4至7个原子的基于烃的环，烷基和基于烃的环可以是饱和或不饱和的，任选用至少一个取代基A5取代；在式(II)的情况，R4还表示卤素，OR7，SR7，NR7R′7，CF3，CN，NR7COR′7，NR77SO2R′7，OCOR7，SCOR7，NR7CONR′7R″7，NR7C(＝NR′7)NR″7R7，NR7CSR′7或NR7CSNR′7R″7，其中R7，R′7，R″7以及R+7独立地表示卤素，直链或支链C1-C20烷基或具有4至7个原子的基于烃的环，烷基或基于烃的环是饱和或不饱和的，任选用至少一个取代基A6取代；-A1和A2独立地选自卤素，含有4至7个原子和至少一个杂原子的杂环，OR8，SR8，NR8R′8，COOR8，CONR8R′8，CF3，CN，NR8COR′8，SO2R8，SO2NR8R′8，NR8SO2R′8，COR8，CSR8，OCOR8，COSR8，SCOR8，CSNR8R′8，NR8CONR′8R″8，NR8C(＝NR′8)NR″8R8，NR8CSR′8，NR8CSNR′8R″8；-A3和A4独立地选自卤素，R9，OR9，SR9，NR9R′9，COOR9，CONR9R′9，CF3，CN，NR9COR′9，SO2R9，SO2NR9R′9，NR9SO2R′9，CSR9，OCOR9，COSR9，SCOR9，CSNR9R′9，NR9CONR′9R″9，NR9C(＝NR′9)NR″9R9，NR9CSR′9，NR9CSNR′9R″9；-A5和A6独立地选自卤素，R10，OR10，SR10，NR10R′10，CF3，CN，NR10COR′10，SO2R10，SO2NR10R′10，NR10SO2R′10，CSR10，OCOR10，SCOR10，CSNR10R′10，NR10CONR′10R″10，NR10C(＝NR′10)NR″10R10，NR10CSR′10，NR10CSNR′10R″10；-R8，R′8，R″8，R8，R9，R′9，R″9，R9，R10，R′10，R″10，R10独立地表示卤素，饱和或不饱和的，直链或支链C1-C20烷基，饱和或不饱和的具有4至7个原子的基于烃的环，或苄基。
本发明还涉及至少一种如上述定义的式(I)或(II)的四唑化合物或其互变异构的形式或其盐作为诱导和/或刺激人毛发和/或皮肤着色的制剂的用途。
有利地，成盐或未成盐的形式的式(I)或(II)的化合物表现出的的抑制15-PGDH的活性大于抑制PGF合酶的活性。
在下文中，除非明确提及，使用的术语“式(I)或(II)的化合物”应该理解为酸、碱或盐形式的式(I)或式(II)的两种化合物。
本发明术语“至少一种”指一种或更多(2种，3种或更多)。特别地，本发明组合物可含有一种或多种式(I)的化合物，一种或多种式(II)的化合物，或式(I)的和式(II)化合物的混合物。这种或这些化合物是顺式或反式异构体或顺式/反式异构体的混合物。它们还可以是互变异构体的形式。它们还可以是对映异构体和/或非对映异构体或这些异构体的混合物，尤其是外消旋混合物。
对于本发明来说，术语“基于烃”的环指只含有形成环的碳-碳键的环。
根据本发明，在式(I)和(II)中R1至R4使用的环独立地含有4至7个原子，更好是5至6个原子。它们可以是饱和或不饱和的。它们还可以单独或相互连接成化学结构相同或不同的环。此外，R1和R2和任选含有一个或多个杂原子如S，N或O或其组合。
根据本发明，在式(I)和(II)中R5，R′5，R″5，R5，R6，R′6，R″6，R6，R7，R′7，R″7，R7，R8，R′8，R″8，R8，R9，R′9，R″9，R9，R10，R′10，R″10和R10所使用的环独立地含有4至7个碳原子，更好是5至6个碳原子。它们可以是饱和或不饱和的。
而且，在式(I)和(II)中A1和A2使用的杂环含有一个或多个杂原子如S，N或O或其组合。它们也独立地含有4至7个碳原子，更好是5至6个碳原子。它们可以是饱和或不饱和的。
作为可在式(I)或(II)中使用的饱和基于烃的环，可以提及的有环戊基或环己基。作为杂环，可以提及的有吡啶，哌啶，吗啉，吡咯，呋喃以及噻唑环。作为不饱和的基于烃的环，可以提及的有苯基或萘基。此外，这些环可用一个或多个具有A1、A2、A3、A4、A5和A6的上文定义的取代基取代，这取决于它是否是R1，R2，R3，R4，R5，R′5，R″5，R5，R6，R′6，R″6，R6，R7，R′7，R″7或R7。
根据本发明，短语“直链或支链C1-C20烷基”指非环基，它来源于具有1至20个碳原子的直链或支链烃分子脱氢，尤其是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基或辛基，还有它们对应的位置异构体。作为可在本发明使用的(饱和的)烷基实例，可以提及的有甲基，乙基，正丁基，异丙基或正己基。
作为卤素原子，可以提及的有氯，氟，碘或溴原子，更优选氯原子。
根据本发明，式(I)或(II)的化合物是隔离型，即非聚合型。此外，取代基A1、A2、A3、A4、A5和A6可以位于具有上述取代基的环的任何位置，尤其是与具有四唑环的基团相邻的位置。
根据一个实施方案，R1和R2至少一个表示氢原子或卤素原子，尤其是氟原子或氯原子，特别地，R1和R2表示氢。
有利地，R3表示NR6R′6或芳基，在一个具体的实施方案中，是萘基或苯基，任选用取代基A3取代，特别地，A3表示OR9。
根据一个实施方案，R6表示氢和R′6芳基，特别是苯基，任选用基团OR9取代。
特别地，R9表示饱和的直链或支链C1-C20烷基，更好是C1-C10烷基，例如甲基。
根据本发明的一个实施方案，R4表示芳基，特别是萘基或苯基。
根据本发明，短语“式(I)或(II)的化合物的盐”指式(I)或(II)的化合物的有机盐或无机盐。
根据本发明，作为可使用的无机盐，可以提及的有钠盐或钾盐，还有锌(zn2+)盐，钙(Ca2+)盐，铜(Cu2+)盐，铁(Fe2+)盐，锶(Sr2+)盐，镁盐(Mg2+)以及锰(Mn2+)盐；氢氧化物和碳酸盐。
根据本发明可以使用的有机盐是例如三乙醇胺盐，单乙醇胺盐，二乙醇胺盐，十六烷基胺盐，N，N，N′，N′，-四(2-羟基-丙基)乙二胺盐或三羟甲基氨基甲烷盐。
特别适合实施本发明的化合物是如上定义的式(I)或(II)的化合物，其中-R1和R2独立地选自氢，卤素，OR5，SR5，NR5R′5，COOR5，CF3，CN，直链或支链C1-C20烷基，和具有4至7个原子的环，该环任选含有至少一个杂原子，这些环可是分离或连接的，烷基和环还可以是饱和或不饱和的，其中R5和R′5独立地表示氢，直链或支链C1-C20烷基或具有4至7个原子的基于烃的环，基于烃的环或烷基是饱和或不饱和的，-R3选自氢，OR6，SR6，NR5R′6，CF3，直链或支链C1-C20烷基，和分离或连接的具有4至7个原子的基于烃的环，烷基或基于烃的环是饱和或不饱和的，任选用至少一个取代基A3，取代，R6和R′6独立地表示氢，直链或支链C1-C20烷基，或具有4至7个原子的基于烃的环，烷基或基于烃的环可以是饱和或不饱和的，任选用至少一个取代基A4取代；-R4选自氢，COOR7，CSR7，直链或支链C1-C20烷基，和分离或连接的具有4至7个原子的环，烷基和基于烃的环可以是饱和或不饱和的；在式(II)的情况，R4还表示卤素，OR7，SR7，NR7R′7，CF3或CN，其中R7和R′7独立地表示氢，直链或支链C1-C20烷基或具有4至7个原子的基于烃的环，烷基或基于烃的环是饱和或不饱和的，任选用至少一个选自OR10，SR10，NR10R′10和CF3的取代基取代，其中R10和R′10表示饱和或不饱和的，直链或支链的C1-C20烷基；-A3和A4独立地选自卤素，R9，OR9，SR9，NR9R′9，COOR9和CF3，其中R9和R′9表示氢，饱和或不饱和的，直链或支链的C1-C20烷基，饱和或不饱和的，具有4至7个原子的基于烃的环，或苄基。
根据本发明另一个实施方案，15-PGDH抑制剂是如上定义的式(I)或(II)的化合物，-R3选自氢，OR6，SR6，NR5R′6，CF3，直链或支链C1-C20烷基，和分离或连接的具有4至7个原子的基于烃的环，烷基或基于烃的环还是饱和或不饱和的，任选用至少一个取代基A3，取代，R6和R′6独立地表示氢，直链或支链C1-C20烷基，或具有4至7个原子的基于烃的环，烷基或基于烃的环可以是饱和或不饱和的，任选用至少一个取代基A4取代；-R4选自氢，直链或支链C1-C20烷基，和分离或连接的具有4至7个原子的基于烃的环，烷基和基于烃的环还是饱和或不饱和的，任选用至少一个选自OR10，SR10，NR10R′10和CF3的取代基所取代，其中R10和R′10表示饱和或不饱和的，直链或支链的C1-C20烷基；-A3和A4独立地选自卤素，R9，OR9，SR9，NR9R′9，COOR9和CF3，其中R9和R′9独立地表示氢，饱和或不饱和的，直链或支链的C1-C20烷基，饱和或不饱和的，具有4至7个原子的基于烃的环，或苄基。
可在本发明中使用的式(I)的四唑化合物的实例，可以提及的有以下化合物化合物11-苯基-2-(2-苯基-2H-四唑-5-基)-乙酮(ethanone) 化合物21-(2-甲氧基苯基)-2-(2-苯基-2H-四唑-5-基)-乙酮 2-乙基-(2-苯基-2H-四唑-5-基)乙酸酯
2-(2-苯基-2H-四唑-5-基)乙酸 1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(2-苯基-2H-四唑-5-基)乙酮 4-[2-(2-苯基-2H-四唑-5-基)乙酰基]苯甲酸 1-(4-苯甲氧基苯基)-2-(2-苯基-2H-四唑-5-基)乙酮 3-甲氧基-1-苯基-(2-苯基-2H-四唑-5-基)丙烷-1-酮
作为可在本发明中使用的式(II)四唑的化合物的实例，可以提及以下化合物化合物3N-(2-苯基)-2-(5-苯基-2H-四唑-2-基)-乙酰胺 化合物4N-(2-甲氧基苯基)-2-(5-苯基-2H-四唑-2-基)-乙酰胺 N-(4-甲基苯基)-2-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-2H-四唑-2-基}-乙酰胺 N-(2-甲氧基苯基)-2-(2H-四唑-2-基)-乙酰胺
2-(5-苯基-2H-四唑-2-基)-乙酰胺 N-(2-甲氧基苯基)-2-[5-(2-萘基)-2H-四唑-2-基)-乙酰胺 N-(2-甲氧基苯基)-2-[5-(4-甲氧基苯基)-2H-四唑-2-基)-乙酰胺 N-(3-羟丙基)-2-(5-苯基-2H-四唑-2-基)-乙酰胺 3-羟基-N-(2-甲氧基苯基)-2-(5-苯基四唑-2-基)-丙酰胺
3-甲氧基-N-(2-甲氧基苯基)-2-(5-苯基四唑-2-基)-丙酰胺 可以已知的方法制备成盐或未成盐的式(I)或(II)的化合物。
1)5-乙酰基四唑的制备(式I)可通过文献D.Moderhack等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2001，720-728.记载的方法制备本发明式(I)的化合物。
反应图示如下 2)2-乙酰基四唑的制备(式II)通过使用α-氯羰基化试剂使在5-取代的四唑的烷基化来制备本发明的式(II)的化合物。这个反应特别适合合成5-苯基四唑(相应地R4＝苯基)。这种类型的制备对于本领域技术人员来说是已知的，特别是根据文献E.Eindberg，J.Org.Chem.，1970，35，11，3978-3980。
反应图示如下
式(I)或(II)化合物或其盐的有效量相当于获得所需效果(即增加毛发和/或体毛和/或皮肤着色)所需的量。因此本领域技术人员能够估算这种有效量，这取决于所使用化合物的性质，施用的个体，以及施用的时间的量。
在下文中，除非另外指明，所给出的本发明组合物中各种成分的量是相对于组合物总重量的重量百分数。
根据本发明所给的数量级，式(I)的化合物或其盐之一可以以组合物总重量的10-3％至5％的量，优选以组合物总重量的10-2％至2％的量，例如0.5％至2％的量使用。
苯基呋喃，苯基噻吩以及苯基吡唑杂环化合物根据另一个实施方案，本发明有益的15-PGDH抑制剂是某些杂环化合物，特别是某些苯基呋喃，苯基噻吩，苯基吡唑，其可以成盐或不成盐。
因此，根据本发明可以使用至少一种式(I)的杂环化合物，或其盐。
其中-Hy表示具有4，5，6或7个原子的杂环，任选含有至少一个羰基官能团和/或硫代羰基官能团，上述杂环任选用至少一个选自卤素，基团OR，SR，NRR′，COR，CSR，NRCONR′R″，C(＝NR)R′，C(＝NR)NR′NR″，NRC(＝NR)NR′NR″R+，OCOR，COSR，SCOR，CSNRR′，NRCSR′，NRCSNR′R″，COOR，CONRR′，CF3，CN，NRCOR′，SO2R′，SO2NRR′或NRSO2R′，饱和或不饱和的直链或支链C1-C20烷基，和饱和或不饱和的具有4至7个原子的环的基团所取代，该环任选含有至少一个杂原子，这些环可以是分离或连接的，烷基和环也可以被取代，其中R，R′，R″和R可以是相同或不同的，表示氢，或直链或支链C1-C20烷基或芳基，芳基任选被取代；
-G表示O，S或NH；-R1，R2和R3相互独立地表示氢，卤素，基团OR0，SR0，NR0R′0，COR0，CSR0，NR0CONR′0R″0，C(＝NR0)R′0，C(＝NR0)NR′0NR″0，NR0C(＝NR0)NR′0NR″0R+0，OCOR0，COSR0，SCOR0，CSNR0R′0，NR0CSR′0，NR0CSNR′0R″0，COOR0，CONR0R′0，CF3，NO2，CN，NR0COR′0，SO2R′0，SO2NR0R′0或NR0SO2R′0，饱和或不饱和的直链或支链C1-C20烷基，或至少一个饱和或不饱和的具有4至7个原子的环，该环任选含有至少一个杂原子，这些环可以是分离或连接的，烷基和环也可以被取代，其中R0，R′0，R″0和R0可以是相同或不同的，表示氢，或直链或支链C1-C20烷基或芳基，芳基任选被取代。
这些化合物和含有它们的组合物可用于诱导和/或刺激角蛋白纤维，特别是人角蛋白纤维，例如睫毛和人头发，和/或皮肤的着色。
本发明还适用于动物种类中哺乳动物的角蛋白纤维(例如狗，马或猫)。
本发明还涉及至少一种式(I)的杂环化合物，或其盐在诱导和/或刺激人角蛋白纤维着色的角蛋白纤维化妆护理组合物和/或化妆品组合物中的化妆用途，还涉及至少一种式(I)的杂环化合物，或其盐在制备用于诱导和/或刺激纤维着色的人角蛋白纤维护理组合物或处理组合物中的用途。
本发明特别适用的角蛋白纤维是毛发，眉毛，睫毛，下巴的胡须，上唇的胡须以及阴毛，更优选，本发明适用于人毛发和/或人睫毛。
本发明一个主题还是角蛋白纤维(尤其是毛发或睫毛)和/或人皮肤，包括头皮和眼睑的化妆处理方法，特别是用于刺激角蛋白纤维和/或人皮肤着色，其特点在于将含有至少一种有效量的式(I)化合物或其盐的化妆组合物涂敷于角蛋白纤维和/或皮肤，使上述组合物和角蛋白纤维和/或皮肤接触，任选地对角蛋白纤维和/或上述皮肤进行漂洗。
根据本发明，术语“至少一种”指一种或多种(2，3或更多)。特别地，本发明组合物可以包含一种或多种式(I)的化合物。这种或这些化合物是顺式或反式或Z或E异构体或顺式/反式异构体或Z/E异构体的混合物。它们还可以是互变异构体的形式。特别地，相对于邻近的双键，杂环Hy可以在顺式或反式或Z或E的位置，更好在Z位。这种或这些化合物可以是对映异构体或非对映异构体或这些异构体的混合物，尤其是外消旋混合物。
对于本发明来说，术语“烷基”指直链或支链并且饱和或不饱和的基于烃的环。优选烷基包括1至10个碳原子。作为可在本发明中使用的烷基的实例，可以提及的有甲基，乙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正己基，2-乙基己基，次乙基或亚丙基。任选这种取代基是被取代的，尤其用OR0取代，R0是H，饱和或不饱和的，直链或支链的C1-C20，更好是C1-C10，例如C1-C5烷基。
根据本发明，Hy的杂原子是O，N，S，P，Si或Se，尤其是O，N或S。杂环Hy可以是饱和或不饱和的。此外，它可以含有4，5，6或7个原子以及一个或多个羰基官能团或硫代羰基官能团或两种官能团都含有，这些官能团的碳原子是杂环的一部分。
在一个特定的实施方案中，Hy表示具有5个原子的芳基，含有作为杂原子的硫，氮或其组合。此外，这种杂环Hy含有一个或两个羰基，羰基中的碳原子是杂环的一部分。作为实例，这种杂环具有下式(II) 其中Z，Z′和X独立地表示S或O，R表示H或饱和的，直链或支链的C1-C10烷基。X还可以表示NH。有利地，Z和Z′表示氧，相当于1，3-噻唑烷基-2，4-二酮环。
根据本发明，作为取代基(S1)使用的环含有4至7个原子，更好是5至6个原子。它们还可以是饱和或不饱和的，并且任选含有一个或多个杂原子例如S，N或O，或其组合。此外，这些环可以单独或和化学结构相同或不同的另外的环连接。当它们连接时，形成稠环。
作为可以使用的饱和基于烃的环，可以提及的有环戊基或环己基，作为不饱和的基于烃的环，可以提及的有环己烯环或苯环。作为连接的基于烃的环，可以提及的有萘基。作为杂环，可以提及的有吡啶，哌啶，吗啉，吡咯，呋喃或噻唑环。此外，这些环可以用一个或多个具有上文R或R0定义的基团取代。
根据本发明，式(I)的化合物是隔离型，即非聚合型，它们是苯基呋喃，苯基噻吩或苯基吡咯。此外，R1可以位于3-位或4-位，G在具有5个原子的杂环的1位。此外，R2和R3可以位于具有它们的苯环的任何位置，特别是位于相对于下式(A)部分的对位或间位。
优选，R1表示氢原子。
有利地，R2和R3至少一个表示CF3，OR0或COOR0，R0是H或饱和或不饱和地，直链或支链的C1-C20烷基，更好是C1-C10烷基。作为可以使用的烷基的实例，可以提及的有甲基，乙基，叔丁基，异丙基，正丁基或正己基。特别地，COOR0表示COOH或COOCH2-CH3。特别地，OR0表示OH或OCH3。特别地，R2表示COOH或OH以及R3表示H；R2表示COOCH2-CH3以及R3表示H；或R2和R3表示CF3或OCH3。
根据本发明，短语“式(I)化合物的盐”指式(I)化合物的单盐或双盐，或有机盐或无机盐。
根据本发明，作为可使用的无机盐，可以提及的有钠盐或钾盐，还有锌(zn2+)盐，钙(Ca2+)盐，铜(Cu2+)盐，铁(Fe2+)盐，锶(Sr2+)盐，镁盐(Mg2+)以及锰(Mn2+)盐；氢氧化物，碳酸盐，卤化物(例如氯化物)，硫酸盐，硝酸盐或磷酸盐。优选的盐是钠盐。
根据本发明可以使用的有机盐是例如三乙醇胺盐，单乙醇胺盐，二乙醇胺盐，十六烷基胺盐，N，N，N′，N′，-四(2-羟基-丙基)乙二胺盐或三羟甲基氨基甲烷盐。
根据本发明一个特定的实施方案，本发明施用的杂环化合物具有下式(III)，更好是下式(IIIa)或相应的盐的形式(单盐或二盐)。
其中Z，Z′和G独立地表示O或S，R2和R3中至少一个表示CF3，OR0或COOR0，R0是H或饱和或不饱和的，直链或支链的C1-C20烷基，更好是C1-C10烷基。
特别地，本发明的一个主题还是下面新的式(IV)的杂环化合物，或其盐，特别地该化合物具有抑制15-PGDH和/或保持人毛囊中前列腺素数量和/或活性的性质。
其中，Z，Z′和G独立地表示O或S，X表示O，NH或S，R表示氢或饱和的直链或支链的是C1-C10烷基；R2和R3中至少一个表示氢，CN，NO2，CF3，苯基，OR0或COOR0，或饱和的，直链或支链的C1-C20烷基，更好是C1-C10烷基，任选用OR0取代，R0是H或饱和或不饱和的，直链或支链的C1-C20烷基，更好是C1-C10烷基，条件是当X＝S和Z＝Z′＝G或Z≠Z′时，R2和R3不是COOH。
根据本发明的一个特定实施方案，杂环化合物具有下式(V)的结构式或是相应的盐
其中，Z，Z′和G独立地表示O或S，R2和R3中至少一个表示苯，NO2，CF3，OR0或COOR0或饱和的，直链或支链的C1-C20烷基，更好是C1-C10烷基，任选用OR0取代，R0是H或饱和或不饱和的，直链或支链的C1-C20烷基，更好是C1-C10烷基，条件是当X＝S和Z＝Z′＝G或Z≠Z′时，R2和R3不是COOH。
有利地，当Z＝Z′＝G，R2和R3中至少有一个表示CF3，OR0或COOR0，R0是饱和的，直链或支链C1-C10，最好是C1-C5烷基。根据本发明另一个优选的方案，除了G之外当Z＝Z′时，R2和R3中至少有一个表示CF3或COOR0，R0是H。
根据本发明的另一个实施方案，该杂环化合物具有如下的通式(VI)或是相应的盐的形式 其中Z，Z′与G分别表示O或S；R2和R3中至少有一个表示氢，CN，CF3，NO2，OR0，COOR0或饱和的，直链或支链C1-C20，更好的是C1-C10烷基，任选用OR0取代，R0是H或饱和的，直链或支链C1-C20，更好的是C1-C10烷基。
根据本发明的另一个实施方案，该杂环化合物具有如下的式(VII)或是相应的盐的形式
其中Z，Z′与G独立地表示O或S；R表示饱和的，直链或支链C1-C10烷基；R2和R3中至少一个表示饱和的，直链或支链C1-C20，更好的是C1-C10烷基，NO2或OR0，R0是H或饱和的，直链或支链C1-C20，更好的是C1-C10烷基。
优选地，本发明的杂环化合物是Z形式。
式(I)的化合物或其盐可以已知方法制备，如文献WO 01/066541中所述。通式(I)的化合物在室温下是固体。
苯乙烯吡唑化合物根据另一个实施方案，本发明有用的15-PGDH抑制剂包含至少一种苯乙烯吡唑化合物，或其生理上可接受的盐.
这些化合物符合式(I) 其中-R1，R2，R4与R5可以是相同或不同的，选自氢，卤素，基团OR7，SR7，NR7R’7，COOR7，CONR7R’7，CF3，CN，，NR7COR’7，SO2R7，SO2NR7R’7，NR7SO2R’7，COR7，CSR7，OCOR7，COSR7，SCOR7，CSNR7R’7，NR7CONR’7R″7，NR7C(＝NR’7)NR″7R7，NR7CSR’7或NR7CSNR’7R″7，饱和或不饱和的，直链或支链C1-C20烷基，以及饱和或不饱和的具有4至7个原子的环，任选包含至少一个杂原子，这些环可是分离或连接的，烷基和环还被至少一个取代基A1取代，R7，R’7，R″7和R7独立地表示氢，直链或支链C1-C20烷基或具有4至7个原子的环，该环任选包含至少一个杂原子，该环是单独的或与另外的环连接，烷基或上述的环是饱和或不饱和的，任选用至少一个取代基A2取代；-R3选自CN，COOR8，CONR8R’8，COR8，SO2R8和SO2NR8R’8，R8和R’8独立地表示氢，直链或支链的C1-C20烷基或具有4至7个原子的环，该环是单独的或与另外的环连接，任选含有至少一个杂原子，烷基和上述环是饱和或不饱和的，任选用至少一个取代基A3取代。
-R6选自氢，基团COOR9，COR9，CSR9，COSR9，CONR9R’9，SO2R9或SO2NR9R’9，饱和或不饱和的，直链或支链的C1-C20烷基，和饱和或不饱和的具有4至7个原子的环，该环任选含有至少一个杂原子，这些环可以是分离或连接的，烷基和环可以用至少一个取代基A4取代，R9和R’9可以是相同或不同的，表示氢，直链或支链的C1-C20烷基，或具有4至7个原子的环，该环任选含有至少一个杂原子，这些环是分离的或和相互连接，烷基或上述环是饱和或不饱和的，任选用至少一个取代基A5取代。
-A1，A2，A3，A4和A5独立地选自卤素，基团OR10，SR10，NR10R′10，COOR10，CH2COOR10，CONR10R′10，CF3，CN，NR10COR′10，SO2R10，SO2NR10R′10，NR10SO2R′10，COR10，CSR10，OCOR10，COSR10，SCOR7，CSNR10R′10，NR10CONR′10R″10，NR10C(＝NR′10)NR″10R10，NR10CSNR′10R″10或NR10CSR′10，R10，R′10，R″10或R10可以是相同或不同，表示氢，直链或支链的C1-C20烷基，或具有4至7个原子的环，该环任选含有至少一个杂原子，这些环是分离的或和相互连接，烷基或上述环是饱和或不饱和的。
本发明还涉及至少一种如上定义的式(I)的吡唑化合物或其盐作为诱导和/或刺激角蛋白纤维，特别是人角蛋白纤维如睫毛或人的头发，和/或皮肤着色的制剂的用途，特别是化妆用途。
本发明还可应用于动物种类中哺乳动物的角蛋白纤维(例如狗，马或猫)。
本发明还涉及至少一种式(I)的吡唑化合物或其盐在诱导和/或刺激人角蛋白纤维着色和/或皮肤着色的人角蛋白纤维化妆护理组合物和/或化妆品组合物中的用途，还涉及至少一种式(I)的吡唑化合物或其盐制备诱导和/或刺激人角蛋白纤维和/或皮肤着色的人角蛋白纤维护理组合物或处理组合物的用途。
本发明特别适用的角蛋白纤维是毛发，眉毛，睫毛，下巴的胡须，上唇的胡须以及阴毛，更优选，本发明适用于人毛发和/或人睫毛。
本发明还涉及至少一种式(I)的吡唑化合物或其盐在促进毛发和/或皮肤着色的人化妆护发组合物中的用途。
本发明的一个主题还涉及至少一种式(I)的吡唑化合物或其盐在诱导和/或促进睫毛着色和/或增加睫毛密度的人睫毛化妆护理组合物和/或化妆品组合物中的化妆用途，还涉及至少一种式(I)的吡唑化合物或其盐制备诱导和/或刺激睫毛着色的人睫毛护理组合物和/或处理组合物的用途。因此，这种组合物可使睫毛保持良好状态和/或改善它们的状态和/或外观。
根据本发明，术语“至少一种”至一种或多种(2，3或更多)。特别地，本发明组合物可以包含一种或多种式(I)的化合物。这种或这些化合物是顺式或反式或Z或E位置异构体或顺式/反式异构体或Z/E异构体的混合物。特别地，相对于吡唑环，芳基可以在顺式或反式或Z或E位置，更好在Z位。这种或这些化合物还可以是互变异构体的形式。它们还可以是对映异构体或非对映异构体或这些异构体的混合物，尤其是外消旋混合物。
根据本发明，R1至R10，R′7，R″7，R7，R′8，R″8，R8，R′9，R″9，R9，R′10，R″10和R10所使用的环含有4至7个原子，更好是5至6个原子。它们可以是饱和或不饱和的，任选可含有一个或多个杂原子如S，N或O或其组合。它们是独立的或与另外的环连接，这些环相同或不同。作为可使用的饱和碳环，可以提及的有环戊基或环己基。作为杂环，可以提及的有吡啶，哌啶，吗啉，吡咯，呋喃以及噻唑环。作为不饱和的碳环，可以提及的有苯基或萘基。此外，这些环可用具有上文A1定义的取代基取代。有利地，当R6含有一个或多个杂原子，吡唑环的氮键以N-C键的形式存在。
根据本发明的一个实施方案，烷基或芳基具有的取代基即A1至A5是卤原子，特别是氯，溴，碘或氟原子，优选氯原子，或是直链或支链的C1-C20烷基或全氟烃基。作为可以使用的全氟烃基的实例，可以提及CF3。
对于本发明来说，术语“烷基”指直链或支链，饱和或不饱和的基于烃的基团。优选，烷基含有1至10个碳原子。
作为本发明可以使用的烷基的实例，可以提及的有甲基，乙基，异丙基，正丁基，正己基，2-乙基己基，次乙基或亚丙基。
根据本发明，式(I)的化合物(或其盐)是隔离型，即非聚合型。此外，R1和R2可以位于苯环的任何位置，尤其是相对于吡唑部分支链的邻位。
有利地，R1和R2不同时表示OR7。
优选地，R1和R2中至少一个表示氢原子，OR7，CF3或卤素原子，特别是氯原子。R7表示C1-C10烷基，例如甲基。特别地，R1和/或R2表示卤原子，特别是氯原子。
有利地，R3表示CN，COOR8，CONR8R′8或COR8，例如CN。
根据本发明的一个实施方案，R4，R5和R6相互独立地表示C1-C10烷基，任选用OR10如CH2CH2OR10，NH2，H或CN取代，或是饱和或不饱和的基于烃的环，例如苯环，例如R10表示H。有利地，R6表示CH2CH2OR10，特别是CH2CH2OH，或苯基。优选R4表示NH2或H。根据一个有利的实施方案，R5表示CN或H。
根据本发明，短语“式(I)化合物的盐”指式(I)化合物的有机盐或无机盐。
作为本发明可使用的无机盐，可以提及的有钠盐或钾盐，还有锌(zn2+)盐，钙(Ca2+)盐，铜(Cu2+)盐，铁(Fe2+)盐，锶(Sr2+)盐，镁盐(Mg2+)以及锰(Mn2+)盐；氢氧化物，碳酸盐，卤化物(氯化物)，硫酸盐，硝酸盐或磷酸盐。
根据本发明可以使用的有机盐是例如三乙醇胺盐，单乙醇胺盐，二乙醇胺盐，十六烷基胺盐，N，N，N′，N′，-四(2-羟基-丙基)乙二胺盐或三羟甲基氨基甲烷盐。
根据本发明一个特定的实施方案，本发明施用的吡唑化合物具有式(II)或是其盐
其中-R1，R2，R4与R5独立地表示H，卤素OR7，SR7，NR7R’7，COOR7，CONR7R’7，CF3或CN，饱和或不饱和的C1-C10烷基，或饱和或不饱和的环，它是单独的或和另外的环连接，该环任选包含至少一个杂原子，烷基和环可用至少一个取代基A1取代，R7和R’7独立地表示氢，直链或支链C1-C10烷基或环，它是单独的或和另外的环连接。
-R3表示CN，COOR8，CONR8，CONR8R’8或COR8，R8和R’8独立地表示氢，C1-C10烷基或环，该环是单独的或和另外的环连接，该环任选含有至少一个杂原子，上述环是饱和或不饱和的，任选用至少一个A1取代基取代.
-R6表示氢，COOR9，COR9，饱和或不饱和的C1-C10烷基，或饱和或不饱和的环，该环是单独的或与另外的环连接，该环任选含有至少一个杂原子，烷基和环可以用至少一种取代基A1取代基取代，R9和R’9独立地表示氢，C1-C20烷基，环，该环是单独的或与另外的环连接；-环具有5至6个原子；-杂原子是O，N或S或其组合。
有利地，式(I)或(II)的化合物是Z型。
根据本发明的另一个实施方案，吡唑化合物具有式(III)或是其盐
R7表示a)饱和或不饱和，直链或支链C1-C10烷基，任选用至少一个取代基A1取代；或b)饱和或不饱和的具有4至7个原子的环C1，该环任选含有至少一个杂原子和/或任选用至少一种取代基A1取代和/或与至少一个饱和或不饱和的具有4至7个原子的环C2连接，该环任选含有一个杂原子；R2表示-OR7，SR7，NR7R′7，COOR7，CONR7R′7，CF3，CN，NR7COR′7，SO2R7，SO2NR7R′7，NR7SO2R′7，COR7，CSR7，OCOR7，COSR7，SCOR7，CSNR7R′7，NR2CONR′7R″7，NR7C(＝NR′7)NR″7R7，NR7CSR′7或NR7CSNR′7R″7，饱和或不饱和的C1-C10烷基，或饱和不饱和的环C3，它是单独的或与另外的环C4连接，该环任选含有至少一个杂原子，烷基和环可用至少一个取代基A1取代，R7和R′7相同或不同，表示-氢原子或饱和或不饱和，直链或支链C1-C10烷基，-C5芳基，任选包括至少一个杂原子，任选用至少一个取代基A2取代；和杂原子选自N，O或S或其组合。
由于式(III)的化合物或其盐是新的，本发明的一个主题还是式(III)的苯乙烯吡唑化合物或其盐。
有利地，R2表示OR7，R7表示饱和的C1-C10烷基如甲基。
作为可在本发明中使用的式(I)的吡唑化合物的实例，可以提及以下化合物化合物1
化合物2 化合物3 化合物4
化合物5 式(I)的化合物或其盐中有些是已知的，可通过苯甲醛缩合制备，任选用具有活化的亚甲基的取代吡唑，用具有腈，酸，酯，酰胺或酮官能团之一的取代吡唑进行取代。同时通过共沸蒸馏和安装“Dean-Stark”装置除去水。根据文献EP 0 245 825这种类型的制备对于本领域技术人员来说是已知的。这些组合物以固体的形式，特别是粉状的形式或液体形式存在。
在下文中，除非另外指明，所给出的本发明组合物中各种成分的量是相对于组合物总重量的重量百分数。
根据本发明所给的数量级，式(I)的化合物或其盐可以以组合物总重量的10-3％至105％的量，优选以组合物总重量的10-3％至5％的量，更好是以组合物总重量的10-2％至2％的量，例如0.5％至2％的量使用。
吡唑羧酰胺化合物根据另一个实施方案，本发明有益的15-PGDH抑制剂包括至少一种式(I)的吡唑化合物或是其盐
其中·R1和R2独立选自-氢，-饱和或不饱和，直链或支链的C1-C20烷基，任选用至少一个取代基T1，-饱和或不饱和的含有至少一个选自O，N或S的杂原子的环，饱和的基于烃的环，这些环含有4至7个原子，任选是连接的，含有羰基或硫代羰基官能团和/或被至少一种选自A和R的取代基T2取代，R1和R2和它们连接的氮原子还可形成具有4至7个原子的杂环；·R3和R5独立选自-氢，-A；-卤素；-基团OR6，SR6，NR6R′6，CN，CF3，COR6，CSR6，COOR6，COSR6，CSSR6，NR6COR’6，NR6CSR’6，OCOR6，SCOR6，CSNR6R’6，SO2R6，SO2NR6R’6，NR6SO2R’6，NR6C(＝NR’6)NR″6R+6和SiR6R’6R″6，-饱和或不饱和的含有4至7个原子的环，任选含有至少一个选自O，N或S的杂原子，任选这些环是可连接的，含有羰基或硫代羰基官能团和/或被至少一个选自A和R的取代基T3取代，·R4选自-氢，-A，-基团COR6，CSR6，COOR6，CONR6R’6，CSNR6R’6，SO2R6和SO2NR6R’6，-饱和或不饱和的基于烃的具有4至7个原子的环，具有5个原子的含有1至4个杂原子的杂环，具有6个原子的含有1至3个非相邻杂原子的杂环，具有4或7个原子的含有1至3个杂原子的杂环，杂原子选自O，N或S，这些杂环是饱和或不饱和的，上述环和上述杂环任选是连接的，含有羰基或硫代羰基官能团和/或被至少一种选自A和R的取代基T4取代；·R6，R′6，R″6和R+6选自-氢，-饱和或不饱和，直链或支链的C1-C20烷基，任选用至少一个取代基R′取代，-饱和或不饱和的具有4至7个原子的环，任选含有至少一个选自O，N或S的杂原子的环，这些环任选是连接的，含有羰基或硫代羰基官能团和/或被至少一种取代基R取代；·R选自-饱和或不饱和，直链或支链的C1-C20烷基，-卤素，-基团OR7，SR7，NR7R’7，CN，CF3，COR7，CSR7，COOR7，COSR7，CSOR7，CSSR7，NR7COR’7，NR7CSR’7，OCOR7，SCOR7，CSNR7R’7，SO2R7，SO2NR7R’7，NR7SO2R’7，NR7C(＝NR’7)NR″7R7和SiR7R’7R″R7，·R′选自-饱和或不饱和，直链或支链的C1-C20烷基，-卤素，-基团OR7，SR7，NR7R’7，CN，CF3，COR7，CSR7，COOR7，COSR7，CSOR7，CSSR7，NR7COR’7，NR7CSR’7，OCOR7，SCOR7，CSNR7R’7，SO2R7，SO2NR7R’7，NR7SO2R’7，NR7C(＝NR’7)NR″7R7和SiR7R’7R″7，-饱和或不饱和的具有4至7个原子的环，任选含有至少一个选自O，N或S的杂原子，这些环任选是连接的和/或含有羰基和/或硫代羰基官能团；·R7，R′7，R″7和R7独立地表示氢或饱和或不饱和，直链或支链的C1-C20烷基；·A表示饱和或不饱和，直链或支链的C1-C20烷基，任选用至少一个取代基T5取代，T5选自R′和饱和或不饱和的具有4至7个原子的环，任选含有至少一个选自O，N或S的杂原子的环，这些环任选是连接的，含有羰基和/或硫代羰基官能团和/或被至少一种取代基R取代；·T1选自OR6，SR6，NR6R’6，CN，CF3，COR6，CSR6，COOR6，COSR6，CSOR6，CSSR6，NR6COR’6，NR6CSR’6，OCOR6，SCOR6，CSNR6R’6，SO2R6，SO2NR6R’6，NR6SO2R’6，NR6C(＝NR’6)NR″6R6和SiR6R’6R″6，卤素，饱和或不饱和的具有4至7个原子的环，任选含有至少一个选自O，N或S的杂原子环，这些环任选是连接的，含有羰基或硫代羰基官能团以及被至少一个取代基R取代；本发明还涉及至少一种如上定义的式(I)的吡唑化合物或其盐作为诱导和/或刺激角蛋白纤维，特别是人角蛋白纤维如人毛发和睫毛，和/或皮肤着色的制剂的用途。
本发明还可应用于动物种类中哺乳动物的角蛋白纤维(例如狗，马或猫)。
本发明还涉及至少一种式(I)的吡唑化合物或其盐在诱导和/或刺激人角蛋白纤维着色的人角蛋白纤维化妆护理组合物和/或化妆品组合物中的用途，还涉及至少一种至少一种式(I)的吡唑化合物或其盐在制备诱导和/或刺激人角蛋白纤维着色的人角蛋白纤维护理组合物或处理组合物中的用途。
本发明特别适用的角蛋白纤维是毛发，眉毛，睫毛，下巴的胡须，上唇的胡须以及阴毛，更优选，本发明适用于人毛发和/或人睫毛。
本发明还涉及至少一种式(I)的吡唑化合物或其盐在减少灰发和/或增加着色的人化妆护发组合物中的化妆用途。本发明的一个主题还是至少一种式(I)的吡唑化合物或其盐在制备诱导和/或刺激毛发着色和/或减少毛发变白的人毛发组合物中的用途。
特别地，本发明的一个主题是式III的新吡唑羧酰胺化合物或其盐
其中R8表示OH或-S-(CH2)m-R9，R9表示H或Hy；T4表示H或4-COOH；n表示从1到10的整数，m表示从1到10的整数；Hy表示具有4-7个原子的杂环。
在下文中，除非明确提及，使用的术语“式(I)的化合物”应该理解为酸、碱形式的式(I)的化合物，及其盐。
根据本发明，术语“至少一种”指一种或多种(2，3或更多)。特别地，本发明组合物可以包含一种或多种式(I)的化合物。这种或这些化合物是顺式或反式或Z或E异构体或顺式/反式异构体或Z/E异构体的混合物。它们还可以是互变异构体的形式。这种或这些化合物还可以是对映异构体或非对映异构体或这些异构体的混合物，尤其是外消旋混合物。
根据本发明，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R′6，R″6，R6，R′，T1和T5所使用的环独立地含有4至7个原子，更好是5至6个原子。它们可以是饱和或不饱和的，任选可含有一种或多个杂原子如S，N或O或其组合。作为可使用的饱和碳环，可以提及的有环戊基或环己基。作为杂环，可以提及的有吡啶，哌啶，吗啉，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，噁唑，噻唑，吡唑，嘧啶，吡嗪或哒嗪环。作为不饱和的碳环，可以提及的有苯基。此外，特别地，这些环可用取代基例如A或R取代。此外，R1与R2和它们连接的氮原子可形成含有4至7个原子的杂环，更好是5至6个原子，含有1至3个选自O，N或S的杂原子。
对于R4，可以使用吡啶，哌啶，吗啉，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，噁唑，噻唑，吡唑，嘧啶，吡嗪或哒嗪环作为杂环。
此外，这些环(或杂环)是单独或和化学结构相同或不同的其他环连接，因此可形成稠环。作为稠环，可以提及萘基，苯并呋喃，苯并噻吩或吲哚基。
对于本发明来说，术语“烷基”指基于烃的直链或支链，饱和或不饱和的基团。特别地，烷基含有1至10个碳原子。
作为本发明可使用的烷基的实例，可以提及甲基，乙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正己基，2-乙基己基，次乙基或亚丙基。
作为卤原子，可以提及氯，氟或溴原子，更好是氟和氯原子。
根据本发明，式(I)的化合物是隔离型，即非聚合型。
根据本发明一个特定的实例，吡唑羧酰胺化合物具有式(II)或是其盐 其中·R1和R2独立选自-氢，-饱和或不饱和，直链或支链的C1-C20烷基，任选用至少一个取代基T1取代，R1与R2和它们连接的氮原子还可形成含有4至7个原子的杂环，·R3和R5独立选自-氢，-A，-卤素；-基团OR6，SR6，NR6R’6，CN，CF3，COOR6，-饱和或不饱和的含有4至7个原子的环，任选含有至少一个选自O，N或S的杂原子，任选这些环是连接的和/或被至少一种选自A和R的取代基T3取代，·R4选自-氢，
-A，-基团COR6，COOR6，-饱和或不饱和的基于烃的具有4至7个原子的环，这些环任选可被至少一种选自A和R的取代基T4取代；·R6和R′6选自-氢，-饱和或不饱和，直链或支链的C1-C20烷基，任选用至少一个取代基R′取代，-饱和或不饱和的具有4至7个原子的环，任选含有至少一个选自O，N或S的杂原子的环，这些环任选是连接的和/或被至少一种取代基R取代；·R选自-饱和或不饱和，直链或支链的C1-C20烷基，-卤素，-基团OR7，SR7，NR7R’7，CN，CF3，COOR7；·R’选自-饱和或不饱和，直链或支链的C1-C20烷基，-卤素，-基团OR7，SR7，NR7R’7，CN，CF3，COOR7，-饱和或不饱和的具有4至7个原子的环，任选含有至少一个选自O，N或S的杂原子，这些环任选是连接的；·R7和R′7独立地表示氢或饱和或不饱和，直链或支链的C1-C20烷基；·A表示饱和或不饱和，直链或支链的C1-C20烷基，任选用至少一个取代基T5取代，T5选自卤素，基团OR7，SR7，NR7R’7，CN，CF3，COOR7，饱和或不饱和的具有4至7个原子的环，任选含有至少一个选自O，N或S的杂原子，这些环任选是连接的和/或被至少一个取代基R取代；·T1选自OR6，SR6，NR6R’6，CN，CF3，COOR6，卤素，饱和或不饱和的具有4至7个原子的环，任选含有至少一个选自O，N或S的杂原子，这些环任选是连接的和被至少一种取代基R取代。
根据本发明的一个实施方案，R1和R2中至少一个表示饱和C1-C20，更好是C1-C10烷基，烷基用SR6或OH取代。特别地，R6表示C1-C20，更好是C1-C10烷基，烷基任选用具有4至7个原子的杂环Hy取代。例如，R1和R2中至少一个表示基团(CH2)nSnR8，R8表示OH或-S-(CH2)mR9，R9表示H或Hy(CH2)Hy，n和m分别表示从1至20的整数，更好是1至10。特别地，R1表示氢，R2表示(CH2)mS(CH2)mR9Hy，n值为2，m值为1。Hy表示具有5个原子地杂环，含有例如作杂原子的氧，例如呋喃。
有利地，R3和R5中至少一个表示CF3，特别地，R3表示CF3，R5表示H。
根据一个特定实施方案，R4表示基于烃的含有5至6个原子的环，特别地该环是不饱和的，尤其是苯基，任选用T4取代，例如用4-COOH取代。
根据本发明的一个特定的实施方案，吡唑羧酰胺化合物具有式(III)或是其盐 其中，R8表示OH或-S-(CH2)mR9，R9表示H或Hy(CH2)Hy，T4表示H或4-COOH，n和m每个独立地表示从1至10的整数，更好是1至5。Hy表示杂环，特别是具有5至6个原子的杂环。
根据本发明，短语“式(I)化合物的盐”指式(I)化合物的有机盐或无机盐。
作为本发明可使用的无机盐，可以提及的有钠盐或钾盐，还有锌(zn2+)盐，钙(Ca2+)盐，铜(Cu2+)盐，铁(Fe2+)盐，锶(Sr2+)盐，镁盐(Mg2+)，锰(Mn2+)盐，铵盐，氢氧化物，碳酸盐，卤化物，氯化物，硫酸盐，磷酸盐或硝酸盐。
根据本发明可以使用的有机盐是例如三乙醇胺盐，单乙醇胺盐，二乙醇胺盐，十六烷基胺盐，N，N，N′，N′，-四(2-羟基-丙基)乙二胺盐或三羟甲基氨基甲烷盐。
式(I)的化合物可是成盐或未成盐，它们中的一些是已知的。它们可以以已知的方法制备，特别地如文献T.W.Waldrep等.，J.Agr.Food Chem.，1990，38，541-544所述。它们可是固体形式，特别是粉状形式。
根据本发明所给的数量级，式(I)的化合物或其盐或式(I)化合物和/或其盐地混合物可以组合物总重量的10-3％至10％的量，优选以组合物总重量的10-3％至5％的量，更好是以组合物总重量的10-2％至2％的量，例如0.5％至2％的量使用。
本发明组合物适合化妆用或药用。优选地，本发明组合物适合化妆用。因此本发明组合物应该含有无毒生理可接受的介质，该介质可涂敷于皮肤，包括头皮和眼睑，或涂敷于人角蛋白纤维。对于本发明来说，术语“化妆用”指具有令人舒适地外观，气味和感觉的组合物。
式(I)化合物可以成盐或未成盐，可在可吞咽，可注射或可涂敷于皮肤或角蛋白纤维(涂敷于皮肤或被处理纤维的任何区域)的组合物中使用。
根据本发明，式(I)的化合物可以以每天0.1至300mg的量，5至10mg/天的量口服。
优选的本发明组合物是化妆用组合物，尤其是局部涂敷于皮肤和角蛋白纤维，更优选涂敷于头皮，毛发以及睫毛的组合物。
本发明的组合物可以是任何适于上述使用方法的已知的药剂形式。
2-亚烷基氨基氧代乙酰胺化合物另外根据另一个方面，本发明有利的15-PGDH抑制剂包括某些2-亚烷基氨基氧代乙酰胺化合物，特别是某些噻吩-或呋喃-氨基氧代乙酰胺，它们可以是成盐或未成盐的。因此本发明的一个主题还是至少一种式(I)的2-亚烷基氨基氧代乙酰胺化合物或其盐的用途
其中a)R1和R2独立选自1)饱和或不饱和的，直链或支链的C1-C20烷基，任选用至少一个取代基T1取代，T1选自■卤素，■基团CF3，CN，OR，SR，NRR’，NRC(＝NR’)NR″R+，COR，CSR，COOR，CONRR’，NRCOR’，NRCOR’R″，SO2NRR’，NRSO2R’，SO2R和SiRR’R″，■饱和或不饱和的含有4至7个原子的环，任选含有至少一个杂原子以形成杂环Hy，这些环任选是连接的，含有羰基或硫代羰基官能团和/或被至少一个取代基T2取代，2)饱和或不饱和的具有4至7个原子的环，任选含有至少一个杂原子以形成杂环Hy，这些环任选是连接的，含有羰基或硫代羰基官能团和/或被至少一个取代基T3取代，T3选自■卤素，■基团CF3，CN，OR，SR，NRR’，NRC(＝NR’)NR″R+，COR，CSR，COOR，CONRR’，NRCOR’，NRCOR’R″，SO2NRR’，NRSO2R’，SO2R，SiRR’R″，■饱和或不饱和的，直链或支链的C1-C20烷基，任选用至少一个取代基T1取代，■饱和或不饱和的含有4至7个原子的环，任选含有至少一个杂原子以形成杂环Hy，这些环任选是连接的，含有羰基或硫代羰基官能团和/或被至少一个取代基T2取代，如果当R1和R2都是杂环Hy，那么至少一个杂环通过碳和式(I)的N1连接；3)基团CN，C(＝NR)R’，C(＝NR)NR’R″，COR，CSR，COOR，CONRR’；
4)R1还可以是氢原子或基团SO2R或SO2NRR’；5)R1和R2还可以形成杂环Hy，任选用至少一个取代基取代基T2取代，任选与芳基，或与饱和或不饱和的，具有4至7个原子以及可含有羰基或硫代羰基官能团的碳环连接，或与另一个杂环Hy连接。
b)R3和R4独立选自1)直链或支链的C1-C20烷基，或具有4至7个原子的碳环，碳环可含有羰基或硫代羰基官能团，这些烷基或这些环是饱和或不饱和的，任选用至少一个取代基T4取代，T4选自■卤素，■基团CF3，CN，OR，SR，NRR’，NRC(＝NR’)NR″R+，COR，CSR，COOR，CONRR’，NRCOR’，NRCOR’R″，SO2NRR’，NRSO2R’，SO2R和SiRR’R″，■芳基或杂环Hy，这些基团和杂环任选用至少一个取代基T2取代，任选与芳基或碳环连接，碳环是饱和或不饱和的，具有4至7个原子，含有羰基或硫代羰基官能团，或与另一个杂环Hy连接；2)芳基或杂环Hy，这些芳基和杂环任选与任何芳基或碳环连接，碳环是饱和或不饱和的，具有4至7个原子，可含有羰基或硫代羰基官能团，或与杂环Hy连接，这些芳基，这种碳环或这些杂环Hy任选用至少一个取代基T3取代；3)基团CF3，CN，OR，SR，NRR’，NRC(＝NR’)NR″R+，COR，CSR，COOR，CH2COOR，CONRR’，NRCOR’，NRCOR’R″，SO2NRR’，NRSO2R’，SO2R，SiRR’R″；4)R3和R4还可以是氢原子；C)R，R′，R″和R+可以是相同或不同，表示下面的基团之一·氢，·饱和或不饱和的，直链或支链的C1-C20烷基，任选用至少一个取代基T2取代，·饱和或不饱和的含有4至7个原子的环，任选含有至少一个杂原子以形成杂环Hy，这些环任选是连接的，含有羰基或硫代羰基官能团和/或被至少一个取代基T2取代，；d)T2表示·饱和或不饱和的，直链或支链的C1-C20烷基，任选用至少一个取代基T2取代，·卤素，·选自CF3，CN，OR5，SR5，NR5R6，NR5C(＝NR6)NR7R8，COR5，CSR5，COOR5，CH2COOR5，CONR5R6，NR5COR6，NR5COR5R7，SO2NR5R6，NRSO2R5，SO2R5，SiR5R6R7的基团，其中R5，R6，R7和R8可以是相同或不同，表示氢或饱和或不饱和的直链或支链的C1-C20烷基，·芳基或杂环Hy，任选与芳基或碳环连接，碳环是饱和或不饱和的，具有4至7个原子，或和另一个杂环Hy连接；e)Hy表示饱和或不饱和的具有4至7个原子的杂环，其含有1至4个选自N，O或S的杂原子，和/或可以含有羰基或硫代羰基官能团。
本发明还适用于动物种类中哺乳动物的角蛋白纤维(例如狗，马，羊或猫)。
本发明还涉及至少一种式(I)的氧代乙酰胺化合物，或其盐在诱导和/或刺激人角蛋白纤维着色，或减少人角蛋白纤维变白的人角蛋白纤维化妆护理组合物和/或化妆品组合物中的化妆用途，还涉及至少一种式(I)的化合物，或其盐在制备诱导和/或刺激角蛋白纤维着色和/或减少头发变白的角蛋白纤维护理组合物或处理组合物中的用途。
本发明特别适用的角蛋白纤维是头发，眉毛，睫毛，下巴的胡须，上唇的胡须以及阴毛，更优选，本发明适用于人头发和/或人睫毛。
因此，本发明一个主题还涉及角蛋白纤维护理或化妆品组合物，特别是局部涂敷的护发或睫毛膏组合物，含有生理可接受的介质和有效量的至少一种如上所述的式(I)的化合物或其盐。
本发明还涉及至少一种如上定义的式(I)的2-亚烷基氨基氧代乙酰胺化合物或其盐作为诱导和/或刺激角蛋白纤维，特别是人胶蛋白纤维，和/或皮肤着色的制剂的用途，特别是化妆用途。
在下文中，除非另外明确提及，使用的术语“式(I)的化合物”应理解为中性，酸或碱形式，以及盐形式的式(I)的化合物根据本发明，术语“至少一种”至一种或多种(2，3或更多)。特别地，本发明组合物可以包含一种或多种式(I)的化合物。这种或这些化合物是顺式或反式或Z或E位置异构体或顺式/反式异构体或Z/E异构体的混合物。它们还可以是互变异构体的形式。这种或这些化合物可以是对映异构体和/或非对映异构体或这些异构体的混合物，尤其是外消旋混合物。
对于本发明来说，术语“烷基”指直链或支链，饱和或不饱和的基于烃的环。优选烷基包括1至10个碳原子。
根据本发明，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R′，R″，R+，T1，T2和T3所使用的环含有4至7个原子，更好是5至6个原子。它们可以是饱和或不饱和的，可含有一个或多个杂原子如S，N或O或其组合。环还可含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团或两者都含有，这些官能团的碳是杂环的一部分。作为可使用的饱和碳环，可以提及的有环丁基，环戊基，环己基或环庚基。作为杂环Hy，可以提及的有吡啶，哌啶，吗啉，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，噁唑，噻唑，吡唑，嘧啶，哌嗪，吡嗪，哒嗪，三嗪，吡咯烷或噻唑烷环。作为不饱和碳环，可以提及的有环己烯基或苯环，作为芳基，可以提及苯基或萘基。此外，特别地这些环可用取代基T2取代。
此外，这些环是单独或与另一个化学结构相同或不同的环连接，因此形成稠环。
对于R1至R8以及R，R′，R″和R+的所有定义，饱和或不饱和碳环或具有4，5，6或7个原子地杂环的某些碳原子还可以是羰基或硫代羰基官能团的一部分，例如 其中R1和R2形成杂环，例如这种杂环是吡咯烷，吡唑，咪唑，三唑，哌啶，吗啉，哌嗪或四唑环。
作为可在本发明使用的烷基的实例，可以提及的有甲基，乙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正己基，2-乙基己基或可选地次乙基或亚丙基。任选这种基团可以用一个或多个取代基T4取代，T4例如选自OR和COOR。
作为卤素原子，可以提及的有氯，氟或溴原子，更好是氟原子以及氯原子。
根据本发明，式(I)的化合物是隔离型，即非聚合型。
根据本发明，R3至R4至少一个表示饱和的C1-C20烷基，更好是C1-C10烷基，例如甲基或乙基，或杂环Hy。例如R3和R4至少一个表示饱和的C1-C20烷基，另一个表示杂环Hy。特别地，R3表示甲基或乙基，而R4表示具有5个原子的杂环。例如Hy表示具有5个原子的杂环，含有例如做杂原子的硫或氧，例如噻吩或呋喃。
有利地，R1和R2至少一个表示氢原子，饱和或不饱和的碳环，特别是芳基基。特别地，R2表示氢而R1表示苯基，任选用烷基或烷氧基如甲氧基取代。
根据本发明，术语“式(I)化合物的盐”指式(I)化合物的单盐或双盐，或有机盐或无机盐。
作为本发明可使用的无机盐，可以提及的有钠盐或钾盐，还有锌(zn2+)盐，钙(Ca2+)盐，铜(Cu2+)盐，铁(Fe2+)盐，锶(Sr2+)盐，镁盐(Mg2+)，铵盐以及锰(Mn2+)盐，氢氧化物，碳酸盐，卤化物，硫酸盐，硝酸盐或磷酸盐。
根据本发明可以使用的有机盐是例如三乙醇胺盐，单乙醇胺盐，二乙醇胺盐，十六烷基胺盐，N，N，N′，N′，-四(2-羟基-丙基)乙二胺盐或三羟甲基氨基甲烷盐。
式(I)的化合物可成盐或未成盐，是已知的，可通过已知的方法制备。例如，通过三个步骤进行合成。酮和盐酸羟胺的缩合产生肟。用2-氯醋酸的钠盐使后者烷基化。然后通过形成酰氯和后者与胺的反应将形成的酸转化为酰胺。A.Buzas等.，Chimie Therapeutique[Therapeutic Chemistry]，1972，2，140-142对这种制备进行了描述。
根据本发明所给的数量级，式(I)的化合物和/或其盐或式(I)的化合物和/或其盐的混合物可以组合物总重量的10-3％至10％的量，优选以组合物总重量的10-3％至5％的量，更好是以组合物总重量的10-2％至2％的量，例如0.5％至2％的量使用。
根据本发明，式(I)的化合物可以以每天0.1至300mg的量，5至10mg/天的量口服。
2-硫代乙酰胺化合物根据另一个实施方案，本发明有益的15-PGDH抑制剂包括至少一种式(I)的2-硫代乙酰胺化合物或其盐 其中a)R1和R2独立表示1)氢原子，2)C1-C20烷基，任选用至少一个取代基A1取代，3)基于烃的环C1，任选与环C2连接，环C2任选含有至少一个杂原子以形成杂环Hy1，这些环C1与C2可含有至少一个羰基或硫代羰基官能团，可被至少一个取代基A3取代，4)杂环Hy2，任选与环C2连接，环C2任选含有至少一个杂原子以形成杂环Hy3，这些环Hy2与C2可含有至少一个羰基或硫代羰基官能团，可被至少一个取代基A3取代，或5)基团C(＝NR)R’，C(＝NR)NR’R″，COR，CSR，COOR，CONRR’，SO2R或SiRR’R″；a)R3表示1)C1-C20烷基，任选用至少一个取代基A2取代，2)基于烃的环C3，任选与环C4连接，环C4任选含有至少一个杂原子以形成杂环Hy3，这些环C3与C4可含有至少一个羰基或硫代羰基官能团，可被至少一个取代基A3取代，3)表示吡咯，呋喃，噻吩或吡唑环的杂环Hy4，任选与表示苯，吡啶或嘧啶环的环C5连接，这两种环Hy4与C5可被至少一个取代基A3取代，4)吡啶环，任选与环C2连接，环C2任选含有至少一个杂原子以形成杂环Hy3，吡啶环与环C2可含有至少一个羰基或硫代羰基官能团，并可被至少一个取代基A4取代，5)杂环Hy5，不同于Hy4和吡啶环，任选与环C2连接，环C2任选含有至少一个杂原子以形成杂环Hy1，这些环Hy5和C2可含有至少一个羰基或硫代羰基官能团，被至少一个取代基A3取代，6)基团C(＝NR)R’，C(＝NR)NR’R″，COR，CSR，COOR或CONRR’；c)A1表示1)卤素，2)基团CF3，CN，OR，SR，NRR’，NRC(＝NR’)NR″R，COR，CSR，COOR，CONRR’，CSNRR’，NRCSR’，NRCSNR’R″，NRCOR’，NRCOR’R″，SO2NRR’，NRSO2R’，SO2R和SiRR’R″，3)基于烃的环C6，任选与环C7连接，环C7任选含有至少一个杂原子以形成杂环Hy6，这些环C6与C7可含有至少一个羰基或硫代羰基官能团，可被至少一个取代基A5取代，4)杂环Hy7，任选与环C7连接，环C7任选含有至少一个杂原子以形成杂环Hy7，这些环Hy7与C7可含有至少一个羰基或硫代羰基官能团，可被至少一个取代基A5取代；d)A2表示1)卤素，2)基团CF3，CN，OR，SR，NRR’，NRC(＝NR’)NR″R，COR，CSR，COOR，CONRR’，CSNRR’，NRCSR’，NRCSNR’R″，NRCOR’，NRCOR’R″，SO2NRR’，NRSO2R’，SO2R或SiRR’R″，或3)环C8，任选与环C9连接，这些环C8与环C9任选含有至少一个杂原子以形成杂环Hy8和/或含有至少一个羰基或硫代羰基官能团和/或可被至少一个取代基A5取代，e)A3表示1)A2，或2)C1-C20烷基，任选用至少一个取代基A5取代，f)A4表示1)卤素，2)基团CF3，CN，OR，SR，NRC(＝NR’)NR″R，COR，CSR，COOR，CONRR’，CSNRR’，NRCSR’，NRCSNR’R″，NRCOR’，NRCOR’R″，SO2NRR’，NRSO2R’，SO2R或SiRR’R″，3)C1-C20烷基，任选用至少一个取代基A5取代，4)环C8，任选与环C9连接，这些环C8与环C9任选含有至少一个杂原子以形成杂环Hy8和/或含有至少一个羰基或硫代羰基官能团和/或可被至少一个取代基A5取代，g)A4表示1)卤素，2)基团CF3，CN，OR5，SR5，NR5R’5，NR5C(＝NR5’)NR″5R5，COR5，CSR5，COOR5，CONR5R’5，CSNR5R’5，NR5CSR’5，NR5CSNR’5R″5，NR5COR’5，NR5COR’5R″5，SO2NR5R’5，NR5SO2R’5，SO2R5或SiR5R’5R″5，R5，R’5和R″5是氢原子或C1-C20烷基，3)C1-C20烷基，或4)环C10，任选与另一个环C11连接，这些环任选含有至少一个杂原子以形成杂环Hy9和/或含有至少一个羰基或硫代羰基官能团；h)R，R’，R″和R可以是相同或不同，表示1)氢原子，2)C1-C20烷基，任选用至少一个取代基A5取代，或3)环C12，任选与另一个环C13连接，这些环任选含有至少一个杂原子以形成杂环Hy10，可被至少一个取代基A5取代；i)Hy1至Hy10独立地表示可含有1至4个选自N，O或S的杂原子的杂环。
本发明还涉及至少一种如上定义的式(I)的2-硫代乙酰胺化合物，或其盐作为在诱导和/或刺激人角蛋白纤维，特别是睫毛和/或毛发，和/或皮肤着色的制剂的用途，特别是化妆用途。
在下文中，除非明确提及，使用的术语“式(I)的化合物”应该理解为酸、碱形式的式(I)的化合物，及其盐。其还可以是互变异构的形式根据本发明，术语“至少一种”指一种或多种(2，3或更多)。特别地，本发明组合物可以包含一种或多种式(I)的化合物。这种或这些化合物是顺式或反式异构体或顺式/反式异构体的混合物。它们还可以是互变异构的形式。这种或这些化合物还可以是对映异构体和/或非对映异构体或这些异构体的混合物，尤其是外消旋混合物。
对于本发明来说，术语“基于烃”指氢原子和碳原子的基团。
对于本发明来说，术语“烷基”指基于烃的直链或支链，饱和或不饱和的环。特别地，烷基含有1至20个碳原子，优选1至10个碳原子。作为可在本发明中使用的烷基的实例，可以提及的有甲基，乙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正己基，2-乙基己基，次乙基或亚丙基。
根据本发明，式(I)的环C1至C13，Hy2，Hy4和Hy5含有3至7个原子，更好是5至6个原子，可以是饱和或不饱和的。此外，环C2，C4，C7，C8，C9，C10，C11，C12和C13可任选包括一个或多个杂原子如S，N或O，或其组合。Hy7表示含有1至4个选自N，S或O或其组合的杂原子的杂环，它含有3至15个原子，更好是5至6个原子。根据本发明的一个特定实施方案，杂环Hy7含有高达15个原子，例如具有5-CH2-CH2-单元的冠醚。这些环还可以与另一个化学结构相同或不同的环连接。此外，这些环可被取代，特别是用取代基A3或A5取代。
作为可在本发明中使用的饱和的基于烃的环，可以提及环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。作为不饱和的基于烃的环，可以提及的有环己烯基或苯环。作为可以使用的连接的基于烃的环，可以提及的有萘基。
根据本发明，R1和/或R2可以表示如上定义的基于烃的环，特别地，该环是饱和的。根据本发明，R1和/或R2还可以表示杂环Hy2，该环含有3至7个原子，更好是5至6个原子的，以及含有1至4个选自N，O或S或其组合的杂原子。另外，该杂环还可含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团。作为实例，Hy2可表示以下杂环之一吖丁啶，吡咯，二氢吡咯，吡咯烷，呋喃，二氢呋喃，四氢呋喃，噻吩，二氢噻吩，四氢噻吩，咪唑，二氢咪唑，咪唑烷，二氢噻唑，噻唑烷，二氢吡唑，吡唑烷，噁唑，二氢噁唑，噁唑烷，异噁唑，二氢异噁唑，异噁唑烷，异噻唑，二氢异噻唑，异噻唑烷，三唑，二氢三唑，三唑烷，噁二唑，二氢噁二唑，噁二唑烷，噻重氮，二氢噻重氮，噻重氮烷，四唑，吡啶，二氢吡啶，四氢吡啶，哌啶，吡喃，二氢吡喃，四氢吡喃，嘧啶，二氢嘧啶，四氢嘧啶，哌嗪，哒嗪，吡嗪，三嗪，吗啉，氮杂或二氮杂。优选地，Hy2表示哌啶环。该杂环Hy2还可以是与饱和或不饱和的具有4至7个原子的环C2连接，C2任选含有至少一个选自O，N和S的杂原子以形成杂环Hy1。C2还可以含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团。作为可在本发明使用的杂环Hy1的实例，可以提及的有吡啶，哌啶，吗啉，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，噁唑，噻唑，吡唑，嘧啶，哌嗪，吡嗪，哒嗪，三嗪，吡咯烷或噻唑烷环。
根据本发明，R1和/或R2还可以表示烷基，该烷基的至少一个氢被杂环Hy7取代。该杂环含有含有3至7个原子，更好是5至6个原子，可以含有1至4个选自N，O或S或其组合的杂原子。根据本发明的一个特定实施方案，杂环Hy7含有高达15个原子，例如包括5-CH2-CH2-单元的冠醚。根据另一个实施方案，杂环Hy7含有羰基官能团。作为可在本发明使用的杂环Hy7，可以提及下列的环吖丁啶，吡咯，二氢吡咯，吡咯烷，呋喃，二氢呋喃，四氢呋喃，噻吩，二氢噻吩，四氢噻吩，咪唑，二氢咪唑，咪唑烷，噻唑，二氢噻唑，噻唑烷，吡唑，二氢吡唑，吡唑烷，噁唑，二氢噁唑，噁唑烷，异噁唑，二氢异噁唑，异噁唑烷，异噻唑，二氢异噻唑，异噻唑烷，三唑，二氢三唑，三唑烷，噁二唑，二氢噁二唑，噁二唑烷，噻重氮，二氢噻重氮，噻重氮烷，四唑，吡啶，二氢吡啶，四氢吡啶，吡喃，二氢吡喃，四氢吡喃，嘧啶，二氢嘧啶，四氢嘧啶，哌嗪，哒嗪，吡嗪，三嗪，吗啉，氮杂，二氮杂，包括15个原子以及5-CH2-CH2-单元的冠醚，或吡咯烷酮。优选Hy7表示下列环之一吡咯，噁唑，吡啶，吡咯烷，吗啉，四氢呋喃，包括15个原子(5-CH2-CH2-单元)的冠醚，或吡咯烷酮。
根据本发明，R3可以表示饱和或不饱和的基于烃的环C3，该环具有3至7个碳原子，更好是5至6个碳原子，任选和杂环Hy3连接。杂环Hy3可含有4至7个原子，更好是5至6个原子，可以含有1至4个选自N，O或S或其组合的杂原子。此外，杂环Hy3可含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团。
作为可在本发明中使用的杂环Hy3，可以提及的有吖丁啶，吡咯，二氢吡咯，吡咯烷，呋喃，二氢呋喃，四氢呋喃，噻吩，二氢噻吩，四氢噻吩，咪唑，二氢咪唑，咪唑烷，二氢噻唑，噻唑烷，吡唑，二氢吡唑，吡唑烷，噁唑，二氢噁唑，噁唑烷，异噁唑，二氢异噁唑，异噁唑烷，异噻唑，二氢异噻唑，异噻唑烷，三唑，二氢三唑，三唑烷，噁二唑，二氢噁二唑，噁二唑烷，噻重氮，二氢噻重氮，噻重氮烷，四唑，吡啶，二氢吡啶，四氢吡啶，哌啶，吡喃，二氢吡喃，四氢吡喃，嘧啶，二氢嘧啶，四氢嘧啶，哌嗪，哒嗪，吡嗪，三嗪，吗啉，氮杂或二氮杂环。优选Hy3表示下列环之一吡咯，吡啶，嘧啶，咪唑，三唑，呋喃，噻吩，噁唑或噻唑。
根据本发明，R3还可以表示-吡啶环，任选与化学性质相同或不同的环C2连接，-杂环Hy4，选自吡咯，呋喃，噻吩以及吡唑环，任选与苯基，吡啶或嘧啶环连接，-另一个杂环Hy5，含有3至7个原子，更好是5至6个原子，含有1至4个选自N，O或S或其组合的杂原子。该杂环Hy5还可以含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团，可以与另一个化学性质相同或不同的环C2连接。
作为实例，杂环Hy5选自吖丁啶，二氢吡咯，吡咯烷，二氢呋喃，四氢呋喃，二氢噻吩，四氢噻吩，咪唑，二氢咪唑，咪唑烷，噻唑，二氢噻唑，噻唑烷，二氢吡唑，吡唑烷，噁唑，二氢噁唑，噁唑烷，异噁唑，二氢异噁唑，异噁唑烷，异噻唑，二氢异噻唑，异噻唑烷，三唑，二氢三唑，三唑烷，噁二唑，二氢噁二唑，噁二唑烷，噻重氮，二氢噻重氮，噻重氮烷，四唑，二氢吡啶，四氢吡啶，哌啶，吡喃，二氢吡喃，四氢吡喃，嘧啶，二氢嘧啶，四氢嘧啶，哌嗪，哒嗪，吡嗪，三嗪，吗啉，氮杂，二氮杂，2-苯并噻唑基以及噻唑并[2，3-c][1，2，4]三唑环。优选Hy5表示下列环之一2-苯并噻唑基，噻唑并[2，3-c][1，2，4]三唑，咪唑，噻唑，三唑，噁唑，嘧啶，吡嗪或哒嗪。
作为本发明可使用的杂环Hy1，Hy6，Hy8，Hy9以及Hy10的实例，可以分别提及吖丁啶，吡咯，二氢吡咯，吡咯烷，呋喃，二氢呋喃，四氢呋喃，噻吩，二氢噻吩，四氢噻吩，咪唑，二氢咪唑，咪唑烷，噻唑，二氢噻唑，噻唑烷，吡唑，二氢吡唑，吡唑烷，噁唑，二氢噁唑，噁唑烷，异噁唑，二氢异噁唑，异噁唑烷，异噻唑，二氢异噻唑，异噻唑烷，三唑，二氢三唑，三唑烷，噁二唑，二氢噁二唑，噁二唑烷，噻重氮，二氢噻重氮，噻重氮烷，四唑，吡啶，二氢吡啶，四氢吡啶，哌啶，吡喃，二氢吡喃，四氢吡喃，嘧啶，二氢嘧啶，四氢嘧啶，哌嗪，哒嗪，吡嗪，三嗪，吗啉，氮杂和二氮杂环。优选使用吡咯，吡咯烷，咪唑，呋喃，吡唑，吡啶，嘧啶，三唑，吡嗪，哒嗪，哌啶，哌嗪或吗啉环。
式(I)的杂环还可以与化学性质相同或不同的环连接。
作为可在本发明使用的连接环，可以提及的有嘌呤或蝶啶环。作为可在本发明中使用的与基于烃的环连接的杂环，可以提及的有苯并呋喃，苯并噻吩，苯并噻唑，吲哚，苯并咪唑，喹啉，异喹啉或喹唑啉基。
作为可在本发明中使用的卤素原子，可以提及的有氯，氟或溴原子，更好是氟原子和氯原子。
根据本发明，式(I)化合物是隔离型，即非聚合型。
根据本发明一个特定的实施方案，R1和R2至少一个表示氢原子；C1-C20烷基，其中至少一个氢被至少一个取代基A1取代；饱和或不饱和的基于烃的具有3至6个碳原子的环，其中任选至少一个氢原子用卤基如CF3或卤原子取代，特别是当环为苯基时，用1或2个氯或溴原子取代。相对于R1和R2具有的氮原子，该基团和这些卤原子可位于其对位，间位或邻位。特别地，基于烃的环是环戊基，环丙基，环丁基或环己基，或是芳基如苯基。特别地，R1表示H而R2表示环戊基，环丙基，环丁基或环己基或苯基，苯基用一个溴原子或2个氯原子取代。
根据本发明另一个实施方案，R1表示H而R2表示饱和或不饱和的具有5至6个原子的杂环，该环含有1至4个选自N，O或S的杂原子，任选用至少一个烷基，CF3，OR，SR，NRR’，COR，COOR，CONRR’或NRCOR’取代，R和R’表示氢或烷基。例如R2表示哌啶环，任选用至少一个C1-C10烷基，特别是甲基取代。
根据本发明的一个实施方案，R1表示H而R2表示饱和的C1-C20烷基，该烷基任选用至少一个取代基A1取代。特别地，A1表示饱和或不饱和的具有5至6个原子的环，任选含有1至4个选自N，O或S的杂原子，可含有至少一个羰基官能团，可被至少一个选自烷基，F，CF3，OR，SR，NRR’，COR，COOR，CONRR’或NRCOR’的基团取代，R和R’表示氢或烷基；包括15个原子和5-CH2-CH2-单元的冠醚；选自CF3，OR，SR，NRR’，COR，COOR，CONRR’，NRCOR’或SiRR’R″的基团，R，R’和R″表示氢或烷基。
根据本发明的另一个实施方案，R3表示苯基或具有5至6个原子的杂环，用一个或两个取代基A3取代或与基于烃的环或具有5至6个原子的杂环连接。特别地，R3表示含有至少一个氮原子做杂原子和任选的硫原子的杂环，任选该杂环与苯环或噻唑环连接，其本身任选与基于烃的环，特别是苯基连接，或用一个COR或CN基团或两个基团COR和CN分别取代。特别地，R3表示苯基，2-苯并噻唑基，2-吡啶基，6-乙酰基烟酰腈，三唑基或4a，8a-二氢苯并[4，5]噻唑并-[2，3-c][1，2，4]三唑基。
根据本发明一个特定的实施方案，2-硫代乙酰胺化合物具有下面式(II)和(III)之一 其中X和Y独立地表示氢原子或卤素；C1表示饱和或不饱和的基于烃的具有3至6个碳原子的环；Hy11表示具有5至6个原子的杂环，含有至少一个选自N和S，以及其组合的杂原子；A6和A7独立地表示选自氢，烷基，COR，OR，SR，CN，COOR以及饱和或不饱和具有5至6个原子环C8的基团，该环任选含有1至4个选自S和N，以及其组合的杂原子，和/或任选与基于烃的具有5至6个碳原子的环C9连接；R1表示饱和或不饱和的，直链或支链的C1-C20烷基，任选用至少一个取代基A1取代，基于烃的环或杂环Hy2，任选该杂环用至少一个具有上文定义的取代基A3，C8，C9，A1，Hy2和A3取代。
根据本发明，术语“式(I)化合物的盐”指式(I)化合物的有机盐或无机盐。
作为本发明可使用的无机盐，可以提及的有钠盐或钾盐，还有锌(zn2+)盐，钙(Ca2+)盐，铜(Cu2+)盐，铁(Fe2+)盐，锶(Sr2+)盐，镁盐(Mg2+)以及锰(Mn2+)盐；氢氧化物和碳酸盐。
根据本发明可以使用的有机盐是例如三乙醇胺盐，单乙醇胺盐，二乙醇胺盐，十六烷基胺盐，N，N，N′，N′，-四(2-羟基-丙基)乙二胺盐或三羟甲基氨基甲烷盐。
作为可在本发明中使用的式(I)的2-硫代乙酰胺化合物的实例，可以提及以下化合物化合物1 化合物2 化合物3 化合物4
化合物5 化合物6 化合物7 化合物8 化合物9 化合物10
化合物11 化合物12 化合物13 化合物14 化合物15
化合物16 化合物17 化合物18 化合物19 化合物20
化合物21 化合物22 化合物23 化合物24 化合物25
化合物26 化合物27 化合物28 化合物29 化合物30
化合物31 化合物32 化合物33 化合物34
化合物35 化合物36 化合物37 化合物38
化合物39 化合物40 化合物41 化合物42
化合物43 式(I)的化合物可是成盐或未成盐的，通常通过两个亲核分子和氯乙酰氯(chloroacetyl acid chloride)的连续缩合进行制备。例如通过在碱介质中胺和氯乙酰氯的缩合制备酰胺官能团。所得产品自身和硫醇盐缩合。
根据本发明所给的数量级，式(I)的化合物或其盐或式(I)化合物和/或其盐的混合物可以组合物总重量的10-3％至5％的量，优选以组合物总重量的10-2％至2％的量，例如0.5％至2％的量使用。
式(I)化合物可以成盐或未成盐，其可在可吞咽，可注射或可涂敷于皮肤或角蛋白纤维(涂敷于皮肤或被处理角蛋白纤维的任何区域)的组合物中使用。
根据本发明，式(I)的化合物或式(I)化合物的混合物可以以每天0.1至300mg的量，5至10mg/天的量口服。
偶氮化合物另外根据另一个实施方案，适合实施本发明的15-PGDH抑制剂包括至少一种式(I)的偶氮化合物或其盐
其中1 Ra和Rb可以相同或不同，选自a)氢原子，卤原子，基团CF3，CN，OR，SR，NRR’，NRC(＝NR’)NR″R+，COR，CSR，COOR，CONRR’，CH2COOR，CSNRR’，NRCSR’，NRCSNR’R″，NRCOR’，NRCOR’R″，SO2NRR’，NRSO2R’，NRSO2R’R″，SO2R，NO2，b)饱和或不饱和的，直链或支链的C1-C10烷基，任选用至少一个取代基A1或饱和或不饱和的环C1取代，该环含有3至7个原子和/或任选包括至少一个杂原子和/或任选用至少一个取代基A2和/或任选与至少一个环C3连接，该环包括至少一个杂原子(封闭稠环)或c)芳香环C2，任选包括至少一个杂原子和/或任选用至少一个取代基A2和/或任选与环C3连接，该环包括至少一个杂原子(封闭稠环)；2X和Y可以相同或不同，表示-CRc或氮原子，任选是NO形式或季铵化的氮原子，Rc具有Ra或Rb的含义，条件是X和Y不同时表示NO或季铵化形式的氮原子；3n和m表示从0至5的整数；-其中R，R′，R″以及R+可以相同或不同，表示·氢原子，或饱和或不饱和的，直链或支链的C1-C10烷基，·芳香环C2，任选包括至少一个杂原子，任选用至少一个取代基A2取代；-其中A1选自卤原子，基团CF3，CN，OR，SR，NRR’，NRC(＝NR’)NR″R，COR，CSR，COOR，CONRR’，CSNRR’，NRCSR’，NRCSNR’R″，NRCOR’，NRCOR’R″，SO2NRR’，NRSO2R’，NRSO2R’R″，SO2R，NO2；-其中A2选自直链或支链的C1-C10烷基，OR1，SR1，NR1R’1，COOR1，COR1和CH2COOR1，R1和R’1可以是相同或不同的，表示氢原子，饱和或不饱和的，直链或支链C1-C10烷基；
-其中杂原子选自N，O，S和Se。
在下文中，除非明确指出，使用的术语“式(I)的化合物”应该理解为式(I)化合物及其盐。
根据本发明，术语“至少一种”指一种或更多(2种，3种或更多)。特别地，本发明组合物可含有一种或多种式(I)的化合物。这种或这些化合物是顺式或反式异构体或顺式/反式异构体的混合物。
对于本发明来说，术语“烷基”指直链或支链，饱和或不饱和的基于烃的环。优选烷基包括1至10个碳原子，特别是1至5个原子。作为可在本发明中使用的烷基的实例，可以提及的有甲基，乙基，异丙基，叔丁基或异丙基。
作为卤素原子，可以使用氯原子，氟原子或溴原子，更好是氯原子或氟原子。
根据本发明，式(I)的环C1，C2和C3含有3至7个原子，更好时5至6个原子，可以含有一个或多个杂原子例如S，N，O或Se，或其组合，因此形成杂环Hy。这些环的氢原子可以部分被取代基A2取代。另外，环C1和C3还可以是饱和或不饱和的。
作为可在本发明中使用的饱和基于烃的环，可以提及的有环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。作为不饱和基于烃的环，可以提及的有环己烯基或苯基。
根据本发明，C1和/或C2和/或C3可以表示杂环Hy，其含有3至7个原子，更好是5至6个原子，包括1至4个选自N，O，S和Se及其组合，更好是选自N和O及其组合的杂原子。作为可在本发明中使用的饱和杂环的实例，可以提及以下杂环吖丁啶，吡咯烷，四氢呋喃，四氢噻吩，咪唑烷，噻唑烷，吡唑烷，噁唑烷，异噁唑烷，异噻唑，二氢异噻唑，异噻唑烷，三唑烷，噁二唑烷，噻重氮烷，四氢吡啶，哌啶，四氢吡喃，四氢嘧啶，哌嗪，hexahydrotriazines以及吗啉。
作为不饱和(或芳香族的)杂环的实例，可以使用以下杂环吡咯，二氢吡咯，呋喃，二氢呋喃，噻吩，二氢噻吩，咪唑，二氢咪唑，二氢噻唑，二氢吡唑，吡唑烷，噁唑，二氢噁唑，异噁唑，二氢异噁唑，三唑，二氢三唑，噁二唑，二氢噁二唑，噻重氮，二氢噻重氮，四唑，吡啶，二氢吡啶，吡喃，二氢吡喃，嘧啶，二氢嘧啶，哒嗪，吡嗪，二氮杂和三嗪。
另外，环C2和环C3可以形成稠和杂环或稠和环，其是饱和或不饱和的，例如萘，四氢萘，喹啉，异喹啉，吲哚，苯并咪唑，苯并噻吩，苯并呋喃，嘌呤或蝶啶或咔唑环。
根据本发明，式(I)化合物是隔离型，即非聚合型。另外，取代基Ra和Rb可以位于具有它们的苯环的任何位置。
根据本发明，同一环所具有的Ra和Rb可以是相同或不同的。相似的，由同一烷基或同一环具有的取代基A1和A2分别可以是相同或不同的。
优选，n是表示0，1，2，3或5的整数。并且，m尤其是具有值0，1或2的整数。
有利地，Ra和Rb至少一个表示基团COOR，OR，NO2，CF3，SO2NRR’或CH2COOR1，或饱和或不饱和的C1-C5烷基，例如甲基，乙基或烯丙基，任选用吗啉杂环或COOH基团取代，R和R’具有上文所指出的含义。特别地，R和/或R’表示氢原子，甲基或吡啶基团。
另外，X和Y独立地表示氮原子，更好是CRc基团，特别地，Rc表示氢原子，NO2，OH，COOR基团，或饱和或不饱和的C1-C5烷基，例如甲基或烯丙基，R表示H，甲基或乙基。
根据本发明，短语“式(I)的化合物的盐”指式(I)化合物的有机或无机盐。
作为本发明可使用的无机盐，可以提及的有钠盐或钾盐，还有锌(zn2+)盐，钙(Ca2+)盐，铜(Cu2+)盐，铁(Fe2+)盐，锶(Sr2+)盐，镁盐(Mg2+)，锰(Mn2+)盐，铵盐；氢氧化物，碳酸盐，卤化物(例如氯化物)，硫酸盐，硝酸盐或磷酸盐。优选的盐是钠盐。
根据本发明可以使用的有机盐是例如三乙醇胺盐，单乙醇胺盐，二乙醇胺盐，十六烷基胺盐，N，N，N′，N′，-四(2-羟基-丙基)乙二胺盐或三羟甲基氨基甲烷盐。
作为可在本发明中使用的偶氮化合物的实例，可以提及下列的化合物化合物1
化合物2 化合物3 化合物4 化合物5
化合物6 化合物7 化合物8 化合物9
化合物10 化合物11 化合物12 式(I)的化合物可是成盐或未成盐的，其本身是已知的。它们可以通过已知的方法制备，特别是如文献Vogel′s Textbook of PracticalOrganic Chemistry，第5版，1989所述。
特别地，在下文将下式的化合物1还以缩写PhCL28A提及。
根据一个优选的实施方案，本发明的组合物还包括至少一种有益于毛发的制剂，例如硅酮油，植物油，动物油或合成的油，蜡，神经酰胺，假神经酰胺，阳离子聚合物，遮光剂或维生素。
可以在本发明中使用的硅酮特别是在组合物中不溶的聚有机硅氧烷，可以是油，蜡，树脂或树胶的形式。
在Walter Noll的著作“Chemistry and Technology of Silicones”(1968)Academie press中对聚有机硅氧烷做了更详细的说明。它们可以是挥发或不挥发的。
根据它的一个方面，本发明的一个主题是含有至少一种处理灰发的15-羟基前列腺素脱氢酶抑制剂的化妆组合物的非治疗用途。特别地，本发明的这种组合物的用于预防或限制白色体毛或白色毛发的出现，或减少其数量。
根据本发明的至少一个方面，使用15-PGDH抑制剂的优点之一是恢复了与着色介质生理合成对应的皮肤和/或毛发着色，这产生接近天然色的颜色。尤其当它们是偶氮类化合物如PhCL28A时，15-PGDH抑制剂的主要活性不是直接对皮肤和/或皮肤附属物染色，根据一个优选的实施方案，本发明使用的组合物还含有至少一种渗透促进剂。
这种制剂对于本领域技术人员来说是已知的，尤其包括尿素或在申请WO 01/74313中提及的化合物。通常它们以0.01至20％，尤其是0.1至5％的浓度存在。
有利地，本发明使用的组合物还含有至少一种促进皮肤，毛发和/或体毛着色的制剂，其不同于15-羟基前列腺素脱氢酶抑制剂。
特别地，这样的化合物是酪氨酸酶底物，例如酪氨酸或L-DOPA，或激活cAMP途径的化合物，例如阿黑皮素衍生物，腺苷，福斯高林或其衍生物。还可以提及的植物提取物例如柏树，Burnet，地榆，或菊花(Chrysanthemum morifolium)提取物，尤其描述于EP 1 014 934中。
包括至少一种15-PGDH抑制剂的本发明组合物还可以含有包括2种组分的催化系统，即第一组分选自Mn(II)盐及其氧化物和/或Zn(II)盐及其氧化物，及其混合物，第二组分选自碱金属碳酸氢盐，碱土金属碳酸氢盐及其混合物。特别地，在申请FR 2 814 947，FR 2 814 943，FR 2 814 946或FR 2 847 469中对这种促进着色的组合物进行了描述。
根据一个优选的变化形式，可将15-PGDH抑制剂与促进毛发着色的活性化合物组合使用，这使该化合物不易于被这种酶代谢。这是因为由于申请人的研究，已知由于15-PGDH的存在，通过它的作用减少了作用部位该物质的浓度和效果，使通常提出的用于该目的的某些化合物活性低。
根据本发明，现在可通过将促进毛发着色，易于被15-PGDH代谢的活性化合物与如上定义的15-PGDH抑制剂组合物获得具有增强效果的组合物。因此在这些组合物中获得了促进毛发着色的活性剂的协同效果。
本发明组合物例如还可含有至少一种选自前列腺素的化合物，尤其是前列腺素PGE1和PGE2，它们的盐，酯，类似物以及衍生物，尤其是在WO 98/33497，WO 95/11003，JP 97-100091以及JP 96 134242中描述的那些，尤其是前列腺素受体激动剂。特别地，可含有至少一种化合物，例如前列腺素F2-α受体(FP-R)激动剂(酸形式或前体形式，尤其是酯形式)，正如拉坦前列素，氟前列醇，氯前列醇，曲伏前列素或比马前列素，前列腺素E2受体(EP1-R，EP2-R，EP3-R，EP4-R)激动剂(及其前体，特别是酯)例如17-苯基PGE2，维前列醇，布他前列素，米索前列醇，硫前列酮，16，16-二甲基PGE2，11-脱氧-PGE1或1-脱氧-PGE1，前列腺环素(IP)受体激动剂及其前体，特别是酯，例如西卡前列素，伊洛前列素，异碳前列环素(Isocarbacyclin)或贝前列素，前列腺素D2受体激动剂及其前体，特别是其酯，例如BW245C((4S)-(3-[(3R，S)-3-环己基-3-异丙基]-2，5-二氧)4-咪唑烷-庚烯酸)或BW246C((4R)-(3-[(3R，S)-3-环己基-3-异丙基]-2，5-二氧)-4-咪唑烷-庚烯酸)，或血栓素A2(TP)受体激动剂以及前体，特别是酯，例如I-BOP([1S-[1a，2a(Z)，3b(1E，3S)，4a]]-7-[3-[3-羟基-4-[4-(碘苯氧基)-1-丁基]-7-氧杂二环[2.2.1]七-2-基]-5-庚烯酸。
有利地，本发明的组合物包括至少一种如上定义的15-PGDH抑制剂以及至少一种前列腺素或前列腺素衍生物例如2型前列腺素，尤其包括PGF2α和PGE2，其以盐形式或前体形式存在，特别是酯(例如异丙酯)，它们的衍生物是例如16，16-二甲基PGE2，17-苯基PGE2，16，16-二甲基PGE2α，17-苯基PGE2α，1型前列腺素例如11-脱氧-前列腺素E1或1-脱氧-前列腺素E1，其以盐形式或前体形式存在，特别是酯(例如异丙酯)，或EP2和/或EP4受体的非前列腺素激动剂，特别如EP 1 175 892中所述。
优选，15-羟基前列腺素脱氢酶抑制剂很少抑制或根本不抑制毛发中前列腺素合成涉及的酶，或前列腺素合酶(特别是PGHS-1或前列腺素环氧H合酶COX-1，或PGF合酶的合成)。
在组合物中还可存在其他有利于毛发或体毛健康或活力的活性剂。
尤其可以提及促进头发再生和/或限制脱发的活性化合物。
特别地，这些化合物可以选自如EP 648488中所述的脂肪氧化酶抑制剂，尤其可以选自如EP 845700中所述的缓激肽抑制剂，如上文所述的前列腺素及其衍生物，如EP 1175891和EP 1175890，WO01/74307，WO01/74313，WO 01/74314，WO 01/74315或WO 01/72268所述的非前列腺烷前列腺素类似物。
在本发明组合物中可以存在促进毛发生长的制剂，包括单独的血管舒张剂，抗雄激素物质，环孢霉素及其类似物，抗菌剂，维甲酸以及三萜，或其混合物。
因此，血管舒张剂例如钾通道激动剂包括米诺地尔，以及美国专利3 382 247，5 756 092，5 772 990，5 760 043，5 466 694，5 438 058以及4 973 474中提及的化合物；cromakalin，尼可地尔以及diaxozide可以在组合物中存在。
特别地，可以使用的抗雄激素物质包括5α-还原酶抑制剂，例如非那司提以及US 5 516 779中描述的化合物，环丙孕酮醋酸酯，壬二酸，其盐以及衍生物，US 5 480 913中描述的化合物，氟他米特以及在美国专利5 411 981，5 565 467和4 910 226中描述的化合物。
抗菌化合物可以选自硒衍生物，酮康唑，三氯卡班，三氯生，吡硫翁锌，伊曲康唑，积雪草酸，扁柏酚，米吡曲班，以及在EP 680145中描述的化合物，clinycine hydrochloride，过氧苯甲酰或苄基过氧化物以及米诺环素。
维甲酸可选自异维甲酸，阿维A以及他佐罗汀。在组合物中存在的其他促进毛发生长和/或防止脱发的活性化合物还可选自包括阿米昔尔及其衍生物，6-O-[(9Z，12Z)-十八-9，12-二烯酰]吡喃己糖，benzaconium chloride，氯化苄乙氧铵，酚，雌二醇，马来酸氯苯那敏，叶绿酸衍生物，胆固醇，半胱氨酸，甲硫氨酸，benzyl nictotinate，薄荷醇，薄荷油，泛酸钙，泛醇，间苯二酚，蛋白激酶C活化剂，糖苷酶抑制剂，glycosaminoglycanase抑制剂，吡咯谷氨酸酯，hexosa-ccharide或acylhexosaccharide酸，取代的芳基乙烯，N-酰化氨基酸，以所使用剂量对COXs没有作用的黄酮，子囊霉素衍生物以及类似物，组胺拮抗剂，三萜例如熊果酸以及在US 5 529 769，US 5 468 888以及US 5 631 282中描述的化合物，皂甙，proteoglycanase抑制剂，雌激素激动剂以及拮抗剂，假三烯，细胞因子以及生长因子促进剂，IL-1抑制剂或IL-6抑制剂，IL-10促进剂，TNF抑制剂，维生素，例如维生素D，维生素B12类似物以及panthotenol，羟酸，二苯甲酮以及乙内酰脲。
本发明的一个主题还是促进皮肤，指甲，体毛和/或毛发着色的化妆方法，其特征在于将至少一种如上定义的15-羟基前列腺素脱氢酶抑制剂或组合物涂敷于皮肤和/或头皮和/或皮肤附属物。将组合物或15-羟基前列腺素脱氢酶抑制剂涂敷于作用部位，使其和作用部位接触较长或较短的时间，可以有规律或无规律的间隔几个小时，几天，几周或几个月重复涂敷。
可将15-PGDH抑制剂和提出的其他活性剂组合同时涂敷，或随时间顺序涂敷。
以下的实施例用于解释本发明，而绝不是限制本发明的范围。在这些实施例中，参考下图。
图1由培养物中毛发黑色素细胞表达的15-羟基前列腺素脱氢酶。
图2由培养物中毛发黑色素细胞表达的前列腺素H合酶1。
实施例1a在着色的毛发黑色素细胞中编码PGHS-1的mRNA(对照，编码甘油醛3-磷酸脱氢酶的mRNA)和编码15-PGDH的mRNA(对照，肌动蛋白mRNA)表达的证明。
a-着色毛发黑色素细胞的分离将人头皮活组织切成小片，放置在分散酶溶液中(2.4U/ml，Boehringer Mannheim，Gmbh，Germany)在+04℃培养18个小时。然后用PBS洗涤碎片。在双目放大镜下用镊子从真皮分离上皮层。然后将上皮结构显微切割以分离毛囊和真皮，然后归类。将单独的头发放在一起并在37℃用胰蛋白酶处理五分钟，然后中和胰蛋白酶(胰蛋白酶中和系统(TNS)，C4ll10，PromoceIl，Heidelberg，Germany)。将得到的细胞混悬液接种在黑色素细胞原代培养介质中(M2，Promocell，Heidelberg，Germany)。培养6天后，每两天或每三天更新介质。在十至二十天后，培养基包括角蛋白细胞(keratinocytes)和黑色素细胞。通过在37℃培养具有0.05％-0.02％(w/v)胰蛋白酶-EDTA的培养物3分钟经由特异的胰蛋白酶作用(differentialtrypsination)对黑色素细胞进行选择，然后用TNS中和胰蛋白酶。原代培养物可以含有一些杂质成纤维细胞；通过用25μg/mL遗传霉素重复处理除去后者。
b-信使RNA的提取和纯化从毛囊黑色素细胞的两个不同的培养物中提取信使RNA，毛囊黑色素细胞来源于从不同个体的采集两份样品。根据试验方案用QuickPrepr mRNA试剂盒(pharmacia Biotech，Brussels，Belgium)试剂进行信使RNA提取(在P3或P4传代进行，35mm碟融合)。
对每个研究的样品(细胞培养物在35mm直径碟中融合)，实施以下试验方案。
去除细胞培养物上清夜，以800μl溶胞缓冲液(lysis buffer)代替，然后回收所得溶胞产物，倒入1.5ml聚丙烯微型管中(管1)。
将1ml低聚(oligo)(Dt-18)纤维素微球混悬液加入1.5ml微型管中(管2)，14000rpm离心1分钟。除去上清夜，然后将管1的内容物加到管2中，通过轻轻振摇微型管3分钟使微球在溶胞产物中重新悬浮。
通过洗涤将附着于微型管的聚A+RNAs与杂质分离。将该管以14000rpm离心1分钟，然后除去上清液。用1ml洗涤缓冲液(高盐缓冲液)代替。如上重新悬浮微球，轻轻振摇该管1分钟。以14000rpm离心该管1分钟，再次除去上清夜，用1ml低盐缓冲液代替。
如此用低盐缓冲液总共洗涤5次，随后用高盐缓冲液洗涤3次。
将第3次洗涤的内容物(微球+缓冲液)装填到在底部含有滤器的微型柱(microspinTMcolumn)上，放置在1.5ml微型管中。将整个装置以14000rpm离心1分钟。回收微型柱放置在1.5ml微型管中。然后用总终体积0.4ml的洗脱缓冲液洗脱聚A+信使RNA，预先调整至65℃。
c-互补DNA(cDNA)链的合成使用第一链cDNA合成试剂盒(pharmacia Biotech，Brussels，Belgium)进行这个步骤。
在PCR前将获得的互补DNA的样品用无菌水稀释至1/10。
d-引物的选择，PCR(聚合酶链反应)由Genset SA，rue Robert et 25 Sonia Delaunay，paris使用委托人自己的材料合成后，使用对目的序列特异的引物。
将第一对引物杂交到编码遍在型蛋白质(甘油醛-3磷酸脱氢酶)的序列，将另外两对引物分别杂交到编码前列腺素H合酶1和15-羟基前列腺素脱氢酶抑制剂的序列。
人β-肌动蛋白；genbank登记号NM_001101正义引物5′-ATGGATGATGATATCGCCGCGCT-3′，反义引物5′-CGGACTCGTCATACTCCTGCTTG-3′扩增片段1095个碱基对。
前列腺素H合酶1(PGHS-1)；genbank登记号.S36271正义引物5′-CTCATAGGGGAGACCATCAAG-3′反义引物5′-CCTTCTCTCCTACGAGCTCCT-3′扩增片段451个碱基对。
人15-羟基前列腺素(15-PGDH)；genbank登记号NM_000860正义引物5′-TGCCAATGGATTGATAACACTCAT-3′反义引物5′-ACAGCAGTTTTCATCTGGGATATG-3′扩增片段706个碱基对。
根据Takara TaqTM试验方案，Takara Shuzo Co.，Ltd.BiomedicalGroup，Seta 3-4-1，Otsu，Shiga，520-2193，Japan进行PCR反应。杂交温度(THs)分别是54℃(15-PGDH)和57℃(肌动蛋白，GAPDH和PGHS-1)；循环数目＝35。
在反应中每个互补DNA样品放入1μl。
在反应中引物对以40ng/μl放入5μl(2.5μl+2.5μl)4′95℃，1个循环30″94℃1′THs℃ 35个循环1′72℃7′72℃ 1个循环d-鉴别1.1琼脂糖凝胶的制备称出0.65g琼脂(分子生物学检定的琼脂糖，Bio-RadLaboratories，2000 Arfred Nobel Dr.，Hercules，CA 94547，USA)。
加入50ml 1 TAE缓冲液，Amresco，Solon，Ohio 44139，USA。
将琼脂糖混悬液煮沸，然后加入含有一滴ethydium bromide(25μg)(Amresco，Solon，Ohio 44139，USA)的容器中。
将沉积样品的“梳子”放置在容器的一端。
在冷却30分钟之后(室温)，将20μlPCR产物和10μl分子量ladder标准物((AmplisizerTM，molecular ruler 170-8200)，Bio-Rad.)一起逐一加入凝胶孔。
将整个装置浸渍于过量的1 TAE缓冲液中，经受100伏特的电场作用45分钟，。
将凝胶暴露于紫外光，通过荧光可观察到获得的产物。
15-PGDH表达的研究结果见图1。
A.来源于捐献者1的黑色素细胞的cDNA源。
B.来源于捐献者2的黑色素细胞的cDNA源。
M.碱基对(bp)中的分子标志ladderA1，B115-PGDH(706个bp)的表达A2，B2肌动蛋白(对照基因)(1096个bp)的表达凝胶显示的PGHS-1的表达见图2
A.来源于捐献者1的黑色素细胞的cDNA源。
B.来源于捐献者2的黑色素细胞的cDNA源。
M.在碱基对(bp)中的分子标记ladderA1，B1PGHs-1(451个bp)的表达A2，B2肌动蛋白(对照基因)的表达，(1096个bp)。
实施例2a培养物中的毛发真皮乳头成纤维细胞中15-PGDHmRNA表达的证明1.毛囊剥离根据B.Bernard/O.Gaillard专利FR 273612 A1，01/17/97；US 5 712169 A，01/28/98的中记载的方法将来源于志愿捐献者面部整容(facelift)的毛囊剥离。
将分离的毛囊浸渍于Petri碟中，Petri碟含有20ml Gibco 199培养介质，标准31153-018，Life Technologies，BP 96，Cergy PontoiseCedex，用1％的抗生素溶液补充，Gibco标准15240-096。
使用两种注射针，标准NN-2516R，Terumo Europe N.V.Leuven，Belgium，将每种注射针装配在1ml注射器上，标准BS-01N，Terumo，从毛囊球茎部提取15个真皮乳头。
将这15个真皮乳头放置在35mm直径的Petri碟中，Petri碟含有2ml以前使用的199培养介质，含有20％的胎牛血清，Gibco，标准10091-130。然后在5％CO2下将该碟放入37℃恒温培养箱。
在培养3个星期后进行第一次传代，预先没有更换介质。除去介质，在Petri碟中放入1ml胰蛋白酶溶液，Gibco，标准25050-022，将该碟放回培养箱4分钟。如此将在胰蛋白酶溶液中再悬浮的细胞(乳头成纤维细胞)(微观对照)放入15ml试管中，标准Falcon，352097，Becton Dickinson，Chemin des sources，BP 37，Meylan 38241，含有10ml以前使用的199介质(含有20％的胎牛血清)。
以1500rpm离心5分钟后，除去上清液，用5ml先前使用的199介质(这里含有10％的胎牛血清)溶解细胞颗粒。将细胞悬浮液放置在35mm Petri碟中，放回培养器(37℃，5％CO2)。
根据同一个方法进行以下传代P2，P3，P4。细胞一融合就进行传代。
2.信使RNA的提取和纯化根据试验方案，使用QuickPrepr mRNA试剂盒的试剂(pharmaciaBiotech，Brussels，Belgium)进行真皮乳头成纤维细胞信使RNA提取(在P3或P4传代进行，35mm碟融合)。
对于每个研究的样品(细胞培养物在35mm直径碟中融合)，实施以下试验方案。
除去细胞培养物上清液，以800μl溶胞缓冲液(lysis buffer)代替，然后回收所得溶胞产物，并倒入1.5ml聚丙烯微型管中(管1)。
将1ml低聚(oligo)(Dt-18)纤维素微球混悬液加入1.5ml微型管中(管2)，14000rpm离心1分钟。除去上清液，然后将管1的内容物加到管2中，通过轻轻振摇微型管3分钟使微球在溶胞产物中再悬浮。
通过洗涤将附着于微型管的聚A+RNAs与杂质分离。将该管以14000rpm离心1分钟，除去上清液用1ml洗涤缓冲液(高盐缓冲液)代替。如上重新悬浮微球，轻轻振摇该管1分钟。以14000rpm离心该管1分钟，再次除去上清液，用1ml低盐缓冲液代替。
如此用低盐缓冲液总共洗涤5次，随后用高盐缓冲液洗涤3次。
将第3次洗涤的内容物(微球+缓冲液)装填到在底部含有滤器的微型柱(microspinTM柱)上，放置在1.5ml微型管中。将整个装置以14000rpm离心1分钟。回收微型柱放置在1.5ml微型管中。然后用总终体积0.4ml的洗脱缓冲液洗脱聚A+信使RNA，预先调整至65℃。
3.信使mRNA的沉淀在-20℃向含有洗脱物的管中加入10μl糖原溶液，40μl 2.5M醋酸钾和1ml无水乙醇。将该管放置于干冰中(-80℃)。1小时后，在4℃以17500rpm离心该管15分钟。在-20℃仔细除去上清液(mRNA形成形成非常小的颗粒)，用1ml80％的乙醇(乙醇/水；v/v))代替。在4℃以17500rpm离心该管15分钟，完全除去上清液。用8μl无菌蒸馏水溶解颗粒。
4.互补DNA(cDNA)链的合成使用第一链cDNA合成试剂盒(pharmacia Biotech，Brussels，Belgium)进行这个步骤。
将含有mRNA的试管在65℃放置10分钟，然后在冰中放置5分钟，然后加入以下试剂5μl缓冲液，含有逆转录酶的混悬液。
1μl低dT(18)引物，0.8μg/ml。
1μl二硫苏糖醇水溶液，200nM。
将该试管在37℃培养1小时。通过将该试管放入冰中阻断反应。
5.引物的选择，聚合酶链反应(PCR)根据供应商的数据，在缓冲介质中，在特异性引物对(滴度40ng/ml)，Taq聚合酶以及核苷酸的存在的情况下使获得的1μl(用无菌蒸馏水稀释至1/10)互补DNA进行聚合酶链反应(PCR)。
通过Genset SA，rue Robert et Sonia Delaunay，Paris使用委托人自己的材料，通过合成获得对使用的目的序列特异的引物。
第一对引物杂交到编码普遍存在蛋白质(β-肌动蛋白)的序列。第二对引物杂交到编码15-羟基前列腺素酶的序列。
人β-肌动蛋白；genbank登记号NM_OO11O1正义引物 5′-ATGGATGATGATATCGCCGCGCT-3′反义引物5′CGGACTCGTCATACTCCTGCTTG-3′扩增片段1096个碱基对。
人15-羟基前列腺素(15-PGDH)；genbank登记号NM_000860正义引物5′-TGCCAATGGATTGATAACACTCAT-3′反义引物5′-ACAGCAGTTTTCATCTGGGATATG-3′扩增片段706个碱基对。
根据修正的Takara TaqTM试验方案，Takara Shuzo Co.，Ltd.Biomedical Group，Seta 3-4-1，Otsu，Shiga，520-2193，Japan进行PCR反应。引物对(β-肌动蛋白，PGFS，15-PGHD)杂交温度是54℃，循环数目＝35。
*通过将171μl蒸馏水，24.5μl来自试剂盒的10缓冲液，以及20μl来自试剂盒的核苷酸(dNTPs)混合物混合制备核苷酸缓冲溶液。
向适于PCR的微型管中引入下列试剂1μl(稀释至1/10)互补DNA，43μl核苷酸混合物缓冲溶液*在反应中使用5μl(2.5μl+2.5μl)引物对，40ng/ml，50μl矿物油。
将试管放在PCR仪中，按程序进行以下循环。
4′95℃ 1个循环30″94℃1′54℃ 35个循环1′72℃7′72℃ 1个循环6.鉴别a.琼脂糖凝胶的制备称出0.65g琼脂(分子生物学检定的琼脂糖，Bio-RadLaboratories，2000 Arfred Nobel Dr.，Hercules，CA 94547，USA)。
加入50ml 1 TAE缓冲液，Amresco，Solon，Ohio 44139，USA。
将琼脂糖混悬液煮沸，然后加入含有一滴ethydium bromide(25μg)(Amresco，Solon，Ohio 44139，USA)的容器中。
将沉积样品的“梳子”放置在容器的一端。
在冷却30分钟之后(室温)，将20μlPCR产物逐一加入凝胶孔，同时引入10μl分子量标准物的混合物(AmplisizerTM，molecular ruler170-8200，Bio-Rad Laboratories，2000 Alfred Nobel Dr.，Hercules，CA 94547，USA).
将整个装置浸渍于过量的1 TAE缓冲液中，经受100伏特的电场作用45分钟，。
将凝胶暴露于紫外光，通过荧光可观察到获得的产物。
要求的扩增引物重量。
肌动蛋白＝1096个碱基对；15-PGDH＝706个碱基对；PGFS＝1061个碱基对。
样品1，2，3来源于人毛发真皮乳头成纤维细胞的不同培养物。
15-羟基前列腺素脱氢酶表达的研究需要指出在不同样品中表达的15-PGDH，具有706bp特征性分子量带。
实施例3a由真皮乳头成纤维细胞进行克隆从毛发真皮乳头成纤维细胞培养物提取聚-A+信使RNA并纯化，然后如实施例1所述合成互补DNA(cDNA)。
选择适于15-PGDH(genbank登记号＝NM_000860)的添加到编码限制位点序列的引物对(由Genset合成)a)15-PGDH引物5′-GGG GAT CCA TGC ACG TGA ACG GCA AAG TG-3′；正义引物BamHl位点(黑体字表示)5′-TCT CGA GAG CTG TTC ATT GGG T-3′；反义引物Xhol位点(黑体字表示)b)聚合酶链反应(PCR)用于15-PGDH克隆的PCR试验方案基本上使重复上文所述试验方案，除了以下不同根据供应商的数据(Pfu TurborDNA聚合酶)，StratageneCloning Systems，11011 North Torrey Pines Road，La Jolla，CA 92037使用Taq聚合酶。
杂交温度59℃，延长时间2分钟，15-PGDH总共25个循环，要求扩增引物＝815bp。
c)根据供应商的数据(Amersham Pharmacia Biotech，12 avenuedes Tropiques，ZA Courtaboeuf，91944 Les UIis)，用限制性内切酶(BamH1；15-PGDH用Xhol)消化PCR产物，然后逐一转移到1.3％琼脂糖凝胶上(参见实施例1；6.鉴别)a)在(紫外光下检测之后)用手术刀将与要求的扩增引物(参见ac)相应的条带挖去，根据WizardrPCR Preps DNA纯化系统试剂盒的供应商(Promega Corporation，2800 Woods Hol-IoW 10Road，Madison，WI 53711-5399)的介绍纯化这些挖去的条带。
e)15-PGDH根据Fast-LinkTMDNA连接试剂盒的供应商(Epicentre，1202AnnStreet，WI 53713)的说明，将15-PGDH连接到预先消化(BamH1/Xhol)和及纯化的载体pGEX 4T3(Amersham Pharmacia Biotech，12avenuedes Tropiques，ZA Courtaboeuf，91944 Les Ulis)。
f)转化将BL21DE3plys型感受态菌用于构建体(pGEX4T3/15
-PGDH)的转化。这种菌株由Stratagene公司出售。根据常规使用的试验方案进行转化，例如如上文使用的Fast-LinkTMDNA连接试剂盒所述。沉积后对感染细菌(克隆体)进行选择(白色菌落)，将这些转化产物的一部分在Petri碟中冷却的LB-琼脂培养基上37℃培养24小时，(L-2897，D′Abeau Chesne，BP701，38297 Saint euentinFallavier)Sigma-A1drich，L′isle D′Abeau Chesne，BP701，38297，Saint Quentin Fallavier)，它含有100μg/ml氨比西林。
g)15-PGDH的产生采用来源于“15-PGDH转化”Petri碟的菌落，将其放在250ml LB介质(L-3022，Sigma-A1drich，L′isle t0 D′Abeau Chesne，BP 701，38297，saint Quentin Fallavier)中，介质含有100μg/ml氨比西林，将培养瓶在37℃振摇培养16小时。
16小时后，将每个培养瓶放入含有2.51 LB介质的Erlenmeyer瓶中，介质含有100μg/ml氨比西林。将这两个Erlenmeyer瓶37℃振摇培养3至4小时(直到在630nm测定的吸光度在0.6至0.9之间)。
加入异丙基-β-D-硫代半乳糖苷(IPTG)(16758，Sigma-Aldrich，L′isle D′Abeau Chesne，BP 701，38297，Saint QuentinFallavier)使终浓度为0.1mM。
在室温(20-25℃)将Erlenmeyer瓶振摇培养另外24小时。
如此，将获得的培养物(250ml部分)以5000rpm离心7分钟，用3ml10mMpH＝7.00的磷酸盐缓冲液溶解颗粒(4℃)，磷酸盐缓冲液含有蛋白酶抑制剂混合物(protease inhibitor cocktail set I 539131，Calbiochem-Novabiochem Corporation，10394 Pacific Center Court，SanDiego，CA 92121)。在冰中封闭细菌混悬液(在聚丙烯管中收集40ml部分)，经受超声处理(Vibra eell 20kHz，72434，Bioblock Scientific，Parc d′innovation，BP111，67403 Illkirch)，将探针浸于每个试管15秒钟(每个试管15秒振荡6次)。4℃以16000rpm将每个试管离心1小时。
h)15-PGDH的纯化根据供应商的介绍(Amersham pharmacia Biotech，12 avenue desTropiques，ZA Courtaboeuf，91944 Les Ulis)回收上清液，将其放在的聚丙烯管中，聚丙烯试管含有预先洗过的1ml Gluthatione-Sepharoser4B(每1ml Gluthatione-Sepharoser4B 40ml上清液)。
将试管垂直放置在旋转混合器上，室温(20-25℃)以10rpm旋转1小时。
将试管以1000rpm离心3分钟，除去上清液，向每个试管加入40ml10mM pH-7.0的磷酸盐缓冲液。轻轻振摇后(颠倒)，将试管以1000rpm再次离心3分钟。
进行上述操作5次。第6次洗涤使用40mlpH7.2的磷酸盐缓冲盐水(PBS，Bio-Merieux S，69280 Marcy-l′Etoile)进行。离心后，再次保留上清液。
i)15-PGDH洗脱根据供应商的介绍(Amersham pharmacia Biotech，12 avenue desTropiques，ZA Courtaboeuf，91944 Les Ulis)在PBS中，以1单位/μl重构凝血酶混悬液。
向含有1ml Gluthatione-Sepharoser4B的每个试管中加入950μlPBS和50μl重构凝血蛋白酶混悬液。以250rpm斜位轻轻振摇试管16小时。16小时后，以3000rpm将试管离心5分钟，收集上清液。
通过按照Bio-Rad DC蛋白质分析方法(Bio-Rad Laboratories，2000 Alfred Nobel Dr.，Hercufes，CA 94547)测定蛋白质的量。
因此，获得的15-PGDH为每ml蛋白质0.2至5mg，大多数通常为1mg/ml。
因此，分别用添加10％甘油的PBS，PBS稀释获得的蛋白质混悬液，以使15-PGDH终蛋白质浓度是0.2mg/ml的滴度。在-80℃封闭混悬液直到使用时。
因此，在标准条件下进行电泳分析(SDS-Page)证明获得的产物的性质实施例4a分子对这些酶的影响的评价以及某些分子家族例如15-PGDH抑制剂的特性a)15-PGDH试验获得的酶浓度是0.3mg/ml，将其在-80℃封闭。将混悬液解冻，储存在冰中。
制备100mM Tris缓冲液，pH-7.4，含有0.1mM二硫苏糖醇(D5545，Sigma-Aldrich，L′isIe D′Abeau Chesne，BP 701，38297，SaintQuentin FalIavier)，1.5mM β-NAD(N6522，Sigma-Aldrich，L′isleD′Abeau Chesne，BP 701，38297，Saint euentln Fallavier)，以及50μM前列腺素E2(P4172，Sigma-Aldrich，L′isle D′Abeau Chesne，BP 701，38297，Saint Quentin Fallavier)。
将0.965ml这种缓冲液(预先调整至37℃)放在分光光度计(Perkin-Elmer，Lambda 2)的吸收池中，37℃恒温，测定波长设定在340nm。在37℃将0.035ml酶混悬液同时放在吸收池中，进行记录(340nm吸光度的增加)。
记录最大反应速率。
将测定值(分子)和对照值(不含分子)进行比较，结果表示为对照值的百分数。
分子A和B获得的结果如下
实施例1可在本发明中使用的式(I)的苯基呋喃，苯基噻吩以及苯基吡咯杂环化合物的实例化合物14-{5-[(2，4-二氧-1，3-噻唑烷基-5-亚基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸
更优选化合物1a
化合物2乙基4-{5-[(2，4-二氧-1，3-噻唑烷基-5-亚基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸酯 化合物35-({5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2呋喃基}亚甲基-1，3-噻唑烷-2，4-二酮 化合物43-{5-[(2，4-二氧-1，3-噻唑烷基-5-亚基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸
化合物54-{5-[(2，4-二氧-1，3-噻唑烷基-5-亚基)甲基]-2-thiophyl}苯甲酸 化合物64{5-[(2-磺基-4-氧-1，3-噻唑烷基-5-亚基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸 化合物74-{5-[(2，4-二磺基-1，3-噻唑烷基-5-亚基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸 化合物84-{5-[(2，4-磺基-1，3-噻唑烷基-5-亚基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸的二钠盐(Z型异构体)
有利地，式(I)的化合物是4-{5-[(2，4-二磺基-1，3-噻唑烷基-5-亚基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸的二钠盐，尤其是Z型异构体。
作为可在本发明中使用式(I)的其他化合物，可以提及
*LC液相色波谱**MS质波谱可根据下文所述方法合成本发明的化合物。
结构D，E，F或G的化合物合成的一般方法这些杂环化合物分别对应于3-乙基-2-硫代-4-噁唑烷酮(CAS号10574-66-0，摩尔质量145，结构D)，2-硫乙内酰脲(CAS号503-87-7，摩尔质量116，结构E)，2，4-噻唑烷二酮(CAS号2295-31-0，摩尔质量117，结构F)，噻吩并(thiazolo)(2，3-b)苯并咪唑基-3(2H)-酮(CAS号3042-01-1，摩尔质量117，结构F)在Stem公司的Discover的微波照射下将100mg乙醛，1当量的结构D，E，F或G的杂环，50μl哌啶以及1.5ml无水乙醇放入合成系统的Pyrex反应试管中。
试管配有磁棒(magnetic bar)，然后通过折边的塞子(crimpedstopper)密封。
然后根据以下参数在Discover装置中对反应介质进行照射-释放功率250W-设定温度150℃-照射时间2分钟-达到设定的最大时间4分钟。
冷却后，将反应介质通过烧结玻璃滤器过滤，用最小量的无水乙醇洗涤，然后真空干燥。
产率40-100％根据以下条件通过LC-UV-MS对样品进行分析梯度8分钟内乙腈10/水90到乙腈90/水10柱X-terra_MS C18 3.5 3×50mm流速0.5ml/minUV290nm-450nm二极管阵列MS阳性和阴性大气压离子化电喷射。
通过实例下面给出了化合物1，3，4和6的反应图示。
实施例I-1化合物14-{5-[(2，4-二氧-1，3-噻唑烷基-5-亚基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸的制备反应图示
方法步骤1在配有冷却系统和磁力搅拌器的50ml三颈圆底烧瓶中将1.99g(6.16mmol)的四丁基溴化铵溶于100ml水中，然后加入1.12g(6.7mmol)的4-羧基苯硼酸(反应物B)，1.08g(6.16mmol)5-溴代-2-呋喃甲醛(反应物A)，30mg(2mol％)醋酸钯和2.12g(15.4mmol)碳酸钾。将反应介质在室温(20-25℃)放置12小时。随后用乙酸乙酯洗涤混合物(50ml 3次)。用35％盐酸溶液将水相酸化至pH＝1-2。将形成的黄褐色(yellow-beige)固体(化合物A)滤出，然后用水洗净(20ml3次)，在有1.2g五氧化二磷的情况下真空干燥。反应产率90％。
步骤2在配有Dean和Stark装置，温度计以及磁力搅拌器的50ml三颈圆底烧瓶中将0.38g(3.25mmol)噻唑烷基-2，4-二酮溶解在20ml甲苯中，然后加入0.7g(3.25mmol)上文形成的黄褐色固体(化合物A)。随后加入0.15ml醋酸和0.15哌啶，然后将混合物回流5小时。
形成黄色固体，滤出，然后用甲苯洗净(20ml2次)，在有0.85g五氧化二磷的情况下将产物真空干燥。粗反应物产率78％。
分析核磁共振得到的波波谱和提出的结构一致。
实施例I-2化合物35-({5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2呋喃基}亚甲基-1，3-噻唑烷-2，4-二酮的制备反应图示 方法在配有Dean and Stark装置，温度计以及磁力搅拌器的50ml三颈圆底烧瓶中将0.38g(3.25mmol)的噻唑烷基-2，4-二酮溶于20ml甲苯中，然后加入1g(3.25mmol)的5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2-呋喃甲醛(反应物B)。随后加入0.15ml醋酸(AcOH)和0.15ml哌啶，然后将混合物回流5小时。在反应期间形成黄色固体。将其滤出，然后用甲苯洗净(20ml 2次)，在有0.86g五氧化二磷的情况下真空干燥。反应产率65％。
分析-质波谱法主要测定了理论分子C16H7F6NO3S的准分子离子。
-核磁共振得到的波谱和提出的结构一致。
实施例I-3化合物43-{5-[(2，4-二氧-1，3-噻唑烷基-5-亚基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸的制备反应图示 方法步骤1在配有冷却系统和磁力搅拌器的50ml三颈圆底烧瓶中将1.99g(6.16mmol)的四丁基溴化铵溶于100ml水中，然后加入1.12g(6.7mmol)的3-羧基苯硼酸(反应物B)，1.08g(6.16mmol)5-溴代-2-呋喃甲醛(反应物A)，30mg(2mol％)醋酸钯和2.12g(15.4mmol)碳酸钾。将反应介质在室温(20-25℃)放置12小时。随后用乙酸乙酯洗涤(50ml 3次)。用35％盐酸溶液将混合物酸化至pH＝1-2。将形成的淡红褐色(pinkish-beige)固体(化合物A)滤出，然后用水洗净(20ml3次)，在有1.1g五氧化二磷的情况下真空干燥。所得反应产率82％。
步骤2在配有Dean和Stark装置，温度计以及磁力搅拌器的50ml三颈圆底烧瓶中将0.542g(4.62mmo1)噻唑烷基-2，4-二酮溶解在20ml甲苯中，然后加入1g(4.62mmol)上文形成的淡红褐色固体(化合物A)。随后加入0.15ml醋酸(AcOH)和0.15ml哌啶，然后将混合物回流5小时。观察到形成黄色固体，滤出，然后用甲苯洗净(20ml 2次)。随后将固体分散在100ml水中。然后加入2N氢氧化钠水溶液直到产物完全溶解，然后用1N盐酸溶液进行酸化直到pH是1-2。将形成的褐色固体滤出，然后用水洗涤(50ml 2次)，在有0.86g五氧化二磷的情况下将产物真空干燥。反应产率63％。
分析-核磁共振得到的波谱和提出的结构一致。
实施例I-4化合物83-{5-[(2，4-二氧-1，3-噻唑烷基-5-亚基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸的二钠盐的制备反应图示 方法将15g3-[5-[(2，4-二氧-1，3-噻唑烷基-5-亚基)甲基]-2-呋喃基]苯甲酸溶解在500ml氢氧化钠水溶液中(2当量)。用50ml二氯甲烷洗涤这个溶液两次，然后部分浓缩，然后将该溶液倒入丙酮中，如此得到11g橙黄色沉淀，即3-{5-[(2，4-二硫代-1，3-噻唑烷基-5-亚基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸的二钠盐，其为Z型。
分析核磁共振得到的波谱和提出的结构一致。
实施例I-5式(I)化合物的15-PGDH特异性抑制特性的证明1.15-PGDH试验如实施例4a所述进行这项试验。
将测定值(包括化合物(I))和对照值(不包括化合物(I))进行比较；所显示的结果表示化合物(I)抑制50％15-PGDH酶活性的浓度，称作IC50dh。
2.PGFS试验如文献FR-A-02/05067所述获得PGF合酶在适宜介质中的混悬液，浓度0.5mg/ml，在-80℃封闭。为了试验需要，将混悬液解冻并贮藏在冰中。
此外，在棕色瓶(避光)中制备100mM Tris缓冲液，pH＝6.5，含有20mg 9，10-菲醌*(P2896，Sigma-Aldrich，L′isle D′Abeau Chesne′BP 701，38297，Saint Quentin Fallavier)和100mM β-NAPDH(N1630，Sigma-AIdrich，L′isle D′Abeau Chesne，Bp 701，38291，SaintQuentin Fallavier)。
*用无水乙醇制备具有1mM滴度的储备溶液，调整至40℃，将烧瓶放置在超声槽中以促进产物溶解。
将这种缓冲液0.950ml(预先调整至37℃)放入分光光度计(Perkin-Elmer，Lambda 2)的吸收池中，37℃控制恒温，测定波长设在340nm。相伴随地37℃向吸收池加入0.05ml酶混悬液，并记录(相当于在340nm吸收度的减少)。记录最大反应速率。
将测定值(包括化合物(I))和对照值(不包括化合物(I))进行比较；所显示的结果表示化合物(I)抑制50％PGFS酶活性的浓度，称作IC50fs。
从该表可看出化合物(I)的IC50dh/IC50fs比例大于13。因此，化合物1明显具有15-PGDH抑制活性，尤其是对PGFS的选择性。
实施例I-6对细胞模型15-PGDH特异性抑制效果的证明这项研究目的在于在细胞模型中对实施例I的化合物进行评价。这项研究可在比简单反应介质更复杂的实验条件下测定渗入胞质溶胶的有效成分以及其15-PGDH选择性抑制剂的效果。
材料和方法D-2.37℃，5％CO2下，在RPMI 1640介质+10％胎牛血清+2mML-谷氨酰胺+抗生素中的U397培养物(CRL-1593 American Type CellCollection)。
D-1.在RPMI 1640介质+10％胎牛血清+2mM L-谷氨酰胺+抗生素+10nM PMA(卟啉醇12肉豆蔻酸13乙酸酯)中制备U397混悬液(1×106细胞/ml)；向96孔板的每个试验孔引入这种混悬液200μl(3个微孔，每种分子和每个试验浓度+相应的对照)；37℃，5％CO2下培养36小时，D0.除去上清液(细胞附着于微孔底部，在显微镜下观察)，向每个微孔引入100RPMI 1640+2mM L-谷氨酰胺+10ng脂多糖(LPS)(除了无水乙醇外)+需要浓度的试验分子(在这种情况是5和25)。
37℃，5％CO2下培养6小时。
试验分子的储备溶液在二甲基压砜中是25mM。
所有微孔含有相同终浓度的DMSO。
使用酶免疫测定试剂盒(Cayman，ref516011)立即对不同条件下(分子或对照)由细胞(50)分泌的PGF2α的量进行测定。
以下结果为LPS对照的％
该结果证实了在细胞环境中本发明化合物是15-PGDH的选择性抑制剂，可保护前列腺素。
通过化妆品或药剂学领域的常规方法获得以下组合物。
实施例I-7洗发剂-化合物1 0.80g-丙二醇 10.00g-异丙醇 适量 100.00g将该洗发剂涂敷于头皮，每次涂敷1ml每天1到2次，轻微按摩头皮以使活性成分渗透。随后将头发风干。
实施例I-8洗发剂-化合物2 1.00g-丙二醇 30.00g-乙二醇 40.00g-水 适量 100.00g将该洗发剂涂敷于头皮，每次涂敷1ml每天1到2次，轻微按摩头皮以使活性成分渗透。随后将头发风干。
实施例I-9洗发剂-化合物1 1.00g-乙二醇 40.00g-NaOH适量(*)-水 适量 100.00g(*)足以中和由苯环(R1)携带的酸性官能团的量。
将该洗发剂涂敷于头皮，每次涂敷1ml每天1到2次，轻微按摩头皮以使活性成分渗透。
实施例I-10洗发剂-化合物81g-乙二醇 40.00g-丙二醇 30.00g-水适量 100.00g实施例I-11蜡/水睫毛膏-蜂蜡 6.00％-石蜡 13.00％-氢化希蒙得木油 2.00％-水溶性成膜聚合物 3.00％-硬脂酸三乙醇胺 8.00％-化合物51.00％-黑色颜料 5.00％-防腐剂适量-水适量 100.00％如同常规的睫毛膏，用睫毛刷将该睫毛膏涂敷于睫毛。
实施例I-12洗发剂-化合物80.10g-拉坦前列素 0.10g-丙二醇 30.00g-乙二醇 40.00g-水适量 100.00g实施例I-13洗发剂-化合物81％-乙醇 49.5％-水适量 100％将该洗发剂涂敷于头皮，每次涂敷1ml每天1到2次，轻微按摩头皮以使活性成分渗透。随后将头发风干。
实施例5a15-PGDH抑制剂对黑色素细胞系MeWo的选择性效果(保护PGF2α)方法学D＝0-在DMEM介质(Gibco)+10％胎牛血清+2mM L-谷氨酰胺+1％抗生素(Gibco)中将1安瓿的MeWo黑色素细胞(American Type CellCollection，HTB-65)进行扩增(75cm3烧瓶，Costar)。融合后，在胰蛋白酶作用后(根据细胞培养常规使用的方法)，以每ml600000个细胞的比例将这些细胞(48小时至72小时)在同样培养介质中再悬浮。
-分n次向96孔板(Costar)的6个孔加入200该混悬液(n是试验次数，即x个分子，2个浓度)。37℃，5％CO2下将96孔板放入培养箱。
D＝1-用DMSO制备待评价活性剂的1000X储备溶液(即5和25mM)。
-从先前制备的培养物(96孔板)除去上清液，用预热至37℃的100/孔DMEM介质+添加剂(参见上文所述)漂洗。
-加入100/孔DMEM介质(+添加剂)，其含有0.1DMSO(对照)或0.1待评价活性剂的储备溶液(每种分子每个浓度6个试验孔)。
实际上对于每种试验活性剂(每个浓度)制备1ml溶液，因此是1ml介质+1DMSO(对照)或1000X储备溶液。
-37℃，5％CO2下将96孔板再次放入培养箱4小时，然后使用免疫酶试剂盒(根据供应商的介绍(PGF2α，EIA试剂盒，ref.516011，Cayman))对50的每种上清液(不同的试验)进行PGF2α测定。
结果(为在对照条件下测定的PGF2α量的％)
这些结果表明与对照条件相比，15-PGDH抑制剂的选择性对PGF2α产生保护作用。
因此，就着色而言，这些活性剂和所述前列腺素一样对黑素生成的作用是有利的实施例II作为可在本发明中使用的吡唑化合物的实例，可以提及以下化合物化合物1 更优选化合物1a(相对于双键，环在Z位)化合物1a 化合物2
化合物3 化合物4 化合物5
化合物6 化合物7 化合物8 化合物9
化合物10 作为式(I)和(III)的新吡唑化合物，可以提及化合物11化合物11 实施例II-15-氨基-3-[1-氰基-2-(2，6二甲氧基苯基)乙烯基]-1-苯基-1H-吡唑-4-腈(化合物11)的合成方法在顶部配有Dean和Stark装置的50ml三颈圆底烧瓶中，氩气氛下将1g(4.48mmol)5-氨基-4-氰-1-苯基-3-吡唑乙腈在15ml甲苯中混悬。向混合物中加入0.744g(1当量)2，6二甲氧基苯甲醛和0.030ml哌啶，将反应介质回流过夜，然后恢复至室温。形成白色沉淀，将其滤出用甲苯洗涤。浓缩滤液至变干，残渣用乙醇溶解，振摇15分钟。将混悬液过滤，浓缩滤液至变干。将所得残渣和先前获得的残渣混合，用硅胶纯化(洗脱液98/2二氯甲烷/甲醇)。如此，获得619mg产物，产率37％。
分析质谱法(CH3OH/H2O中ESI+/-)372(MH)+，394(MNa)+，743(2MH)+，765(2MNa)+，370(M-H)-；核磁共振1H(400MHz；DMSO-d6)δppm3.85(s，6H，OCH3(13)和OCH3(9))；6.78(d，2It，H(10)和H(12))；6.95(s，2H，NH2(3))；7.42至7.57(m，6H，H(2′)至H(6′)和H(11))；7.86(s，1H，H(7))元素分析理论值C 67.91％；H 4.61％；N 18.86％；O 8.62％分析值C 67.30％；H 4.46％；N 18.88％；O 8.96％实施例II-2实施例II的化合物15-PGDH特异性抑制特性的证明115-PGDH试验方法是实施例I-5所述方法。
将测定值(包括试验化合物)和对照值(不包括试验化合物)进行比较；所显示的结果表示化合物(I)抑制50％15-PGDH酶活性的浓度，称作IC50dh。
2.PGFS试验方法学是实施例I-6所述方法学。
将测定值(包括试验化合物)和对照值(不包括试验化合物)进行比较；所显示的结果表示化合物(I)抑制50％PGFS酶活性的浓度，称作IC50fs。
从该表可看出化合物1a，6，7，8和9的IC50fs/IC50dh比大于161.56。因此，化合物1a，6，7，8和9，更优选化合物1a，6，7和9相对于PGF合酶具有15-PGDH选择性抑制活性。
实施例III可在本发明中使用的吡唑化合物的实例化合物1 化合物2 化合物3 化合物4 化合物5
化合物6 化合物7 化合物8 以下给出了实施例III的化合物3，5，6，7和8的合成实施例。
化合物3的合成乙基5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯的成
反应物乙基2-(乙氧基亚甲基-4，4，4-三氟)-3-氧代丁酸酯C19H11F3O4MW240.18m ＝4.49g 18.71mmol/1当量肼(1M四氢呋喃)H4N2V＝18.71ml 18.71mmol/1当量乙醇 V＝25ml方法在氩气和磁力搅拌下在100ml三颈烧瓶中将1M肼溶液(THF)加到25ml乙醇中。将混悬液冷却至-15℃(CCl4/N2浴)，30分钟内将氧代丁酸酯滴加到肼中。
室温2小时30分后，由于通过薄层色波谱没有见到变化，用乙醇(EtOH)回流加热反应介质16小时。一将反应介质恢复至室温，然后就蒸发除去溶剂，用10ml戊烷将得到的固体洗涤两次，通过烧结玻璃滤器过滤。
如此回收3g白色晶体固体(产率77％)。
分析获得的浅褐色固体结构的(1H NMR)(13C NMR)一致。
5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成 反应物乙基5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯C7H7N2O2F3MW208.14 m＝2.97g 14.3mmol/1当量氢氧化钠HNaO MW39.00 m＝5.71g 142mmol/10当量乙醇 V＝30ml
方法磁力搅拌在250ml反应器中将吡唑溶解在乙醇中。室温15分钟后，加入1.2N氢氧化钠溶液(120ml水)。然后将反应介质回流18小时。
随后将溶液恢复至10℃，然后用1N盐酸酸化。减压蒸发除去全部乙醇和三分之二的水后，通过烧结玻璃滤器过滤回收形成的白色沉淀，用水洗涤，然后强真空干燥。
对获得的极细白色粉末(2.30g)进行鉴别，与预期产物一致分析获得的白色固体结构的(1H NMR)(13C NMR)一致。
N-{2-[(2-呋喃基甲基)硫代]乙基}-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成 反应物·5-三氟甲基-1H-C5H3N2O2F3MW180.08 m＝0.80g吡唑-4-羧酸4.44mmol/1当量·羰基二咪唑C7H6N4O MW162.15 m＝0.815g 5.39/1当量·2-(糠基硫代)乙胺C7H11NOS MW157.234 m＝3.22g21.9mmol/4.6当量·二甲基甲酰胺 V＝10ml方法在氮气和磁力搅拌下在100ml反应器中将吡唑溶解在DMF中，然后迅速加入一份比例的CDI，搅拌混合物约45分钟。观察到持久不溶的产物。然后使用注射器快速滴加胺。过夜搅拌后，将反应介质倾倒入100ml冰/水混合物中。通过过滤回收形成的白色沉淀，用乙酸乙酯(2×25ml)萃取滤液。将有机相加到沉淀，浓缩至变干。
然后在硅胶上对粗制混合物进行色层分析(快速色谱法，用3/1己烷/乙酸乙酯，1％氨水洗脱)。然后将相当于预期产物的部分(在CH2Cl2/1％NH3中Rf0.45)分离，浓缩至变干。将获得的油状物用2ml乙醇溶解，倒入100ml冰/水混合物。通过过滤回收获得的沉淀，烧结玻璃滤器滤过，浓缩至变干。
如此获得402mg白色晶体固体(产率30％)。
分析白色固体1H NMR(DMSO)；7.93(s，1H，CH吡唑)，7.26(s，1H，CH呋喃基)，7.19(m，2H，NH+CONH)，6.10(d，2H，H呋喃基)，3.61(，2H，CH2)，3.37(q，2H，CH2)，2.43(t，2H，CH2)。
13C NMR(DMSO/CDCl3)；158.43(CONH)，143.1(CH)，111.41(2CH)，108.7(CH)，39.3(CH2)，32.1(CH2)，28.8(CH2)。由于试管中化合物量少，没有观察到季碳。
化合物5和6的合成乙基5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸酯的合成 反应物乙基2-(乙氧基亚甲基-4，4，4-三氟)-3-氧代丁酸酯C9H11F3O4MW240.18 m＝15.00g 62mmol/1当量苯肼C7H8N2O2MW108.14 m＝6.38g 60mmol/1.1当量乙醇 V＝500ml方法在氩气和磁力搅拌下在1l三颈烧瓶中将苯肼在500ml无水乙醇中混悬。将混悬液冷却至-15℃(CCl4/N2浴)，45分钟内将氧代丁酸酯滴加到肼溶液中。室温4小时后，将溶液浓缩至变干。用戊烷洗涤得到的黄色固体，真空干燥，如此分离得到18.5g白色固体(产率大于100％)。
分析获得的白色固体结构的(1H NMR)(13C NMR)一致。
乙基5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸酯的合成 反应物·乙基5-三氟甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸酯C21H17N2O4F3MW418.37 m＝18.5g 65mmol/1当量·氢氧化钾(85％)HKO MW56.11 m＝6.43g 97.5mmol/1.5当量·乙醇V＝150ml方法磁力搅拌在250ml反应器中将吡唑加到氢氧化钾乙醇溶液中。室温15分钟后，将反应介质回流3小时。一将其恢复至室温，就向溶液中加入600ml水。用250ml乙醚洗涤混合物3次。水相用37％的盐酸酸化直到pH＝1。蒸发掉剩余的乙醇，溶液中出现黄色沉淀。将沉淀通过烧结玻璃过滤器过滤，用水洗涤，强真空干燥72小时。
如此获得14.5g黄色粉末(产率87％)分析获得的黄色固体结构的(1H NMR)(13C NMR)一致。
N-(2-甲基硫代乙基)-1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺(化合物5)
反应物·1-苯基5-三氟甲基-1H-吡唑羧酸C10H8N2O2MW188.19 m＝1.20g 4.71mmol/1当量·羰基二咪唑(CDI)C7H6N4OMW162.15 m＝0.88g 5.42mmol/1.15当量·2-(硫代甲基)乙胺C3H9NSMW91.18.234 m＝2.00g 21.97mmol/4.7当量·DMFV＝8.3ml方法在氮气和磁力搅拌下在反应器中将吡唑溶解在DMF中.然后迅速加入一份比例的CDI，搅拌混合物约20分钟。然后使用注射器快速滴加胺。搅拌3小时后，TLC检查反应，显示初始产物已经完全消失。
然后将反应介质倾倒入80ml冰/水混合物中。搅拌15分钟后，然后通过烧结玻璃滤器过滤回收形成的白色沉淀，通过抽吸干燥。然后用50ml乙酸乙酯溶解得到的橙色固体，用水洗涤一次，在硫酸钠上干燥。通过烧结玻璃滤器过滤后，在部分真空下蒸发，如此得到0.8g黄色固体。再次用50ml二氯甲烷溶解后，在硫酸钠上干燥，在硅胶上对产物进行色层分析(洗脱液7/3己烷/乙酸乙酯)，然后从甲苯中重结晶，得到530mg固体(产率34％)，通过NMR鉴别为一水合物的形式(峰在1.6ppm)。
分析白色固体1H NMR(CDCl3)；7.93(s，1H，H吡唑)，7.52-7.32(m，5H，H芳香族)6.35(m，1H，NH)，3.68(q，2H，CH2)，2.72(t，2H，CH2)，2.15(s，3H，CH3)，
13C NMR(CDCl3)；161.7(CO-NH)，140.0(CH芳香族)，139.6(C芳香族)，130.3(CH芳香族)，129.8(C)，129.6(2CH芳香族)，126.2(2CH芳香族)，121.2(C)，119(不可见，CF3)，38.3(CH2)，34.0(CH2)，15.2(CH3)。
N-(2-羟乙基)-1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺(化合物6) 反应物·1-苯基5-三氟甲基-1H-吡唑羧酸C10H8N2O2MW188.19 m＝0.83g 4.41mmol/1当量·羰基二咪唑(CDI)C7H6N4OMW162.15 m＝0.82g 5.05mmol/1.15当量·2-乙醇胺C2H7O MW61.08 m＝1.34g 20.5mmol/4.7当量·DMF V＝10ml方法在氮气和磁力搅拌下在反应器中将吡唑溶解在DMF中.然后迅速加入一份比例的CDI，搅拌混合物约20分钟。使用注射器快速滴加胺。搅拌3小时后，TLC检查反应，显示初始产物已经完全消失。
然后将反应介质倒入75ml冰/水混合物中。搅拌15分钟后，然后通过烧结玻璃滤器过滤回收形成的白色沉淀，通过抽吸干燥。然后用50ml二氯甲烷溶解得到的橙色固体，用水洗涤一次，在硫酸钠上干燥。通过烧结玻璃滤器过滤后，在部分真空下蒸发，如此得到1.1g黄色固体。
将后者用最小量甲苯溶解，但是发现该产物在溶剂中部分溶解。因此在低温条件下将该产物重结晶，得到470mg白色固体(产率33％)，经鉴别为与0.5个水分子结合的衍生物。
分析白色固体1H NMR(CDCl3)；7.93(s，1H，H吡唑)，7.60-7.20(m，5H，H芳香族)6.48(m，1H，NH)，3.85(t，2H，CH2)，3.63(t，2H，CH2)，2.00(宽s，2H，OH+H2O)，13C NMR(CDCl3)；162.4(CO-NH)，140.0(CH芳香族)，139.4(C芳香族)，130.4(CH芳香族)，130.3(C)，129.6(2CH芳香族)，126.2(2CH芳香族)，121.2(C)，119.8(q，CF3)。
化合物7的合成1-苯基-1H-吡唑甲醛(carbaldehyde)的合成 反应物1-苯基-1H-吡唑C2H3N[75-05-8]MW41.05 V＝39.9ml 77mmol/1当量DMF C2H6O[64-17-5]MW46.06 V＝1.1l磷酰氯[7803-49-8]MW33.03 V＝100ml1.63mmol/2.13当量方法(Vilsmeier-型甲酰化反应)在氮气和磁力搅拌下向100ml反应器中加入10mlDMF，通过冰/水浴迅速将其冷却至0℃，通过注射器在12分钟内滴加磷酰氯。0℃1小时后，通过注射器在2分钟内快速滴加1-苯基吡唑(在10mlDMF中)。0℃另外5分钟后，将混合物恢复至室温15分钟，然后100℃放置2小时30分钟。通过TLC(9/1己烷/乙酸乙酯(EtOAC)Rf0.35)观察到初始产物完全消失。一恢复到室温，就在通风柜下小心地将反应介质加到20g冰冷的水。
搅拌18小时后，用250ml乙酸乙酯萃取混合物两次。在硫酸钠上将混合的有机相干燥，通过烧结玻璃滤器过滤，蒸发至变干，然后将残渣通过烧结玻璃滤器上的二氧化硅片过滤(洗脱液纯己烷，8/2己烷/CH2Cl2，1/1己烷/CH2Cl2，100％CH2Cl2)。纯氯化部分可分离1.17g黄色油状物，它一在己烷中溶解，同时会结晶。用己烷溶解的第二部分(用1/1己烷/CH2Cl2洗脱)也可分离出固体。将固体混合，用10ml己烷洗涤3次，得到2.21g白色固体(产率37％)。
分析白色固体TLC(纯二氯甲烷)Rf0.05(UV)，1H NMR，13C NMR。
1-苯基-1H-吡唑羧酸的合成 反应物·1-苯基-1H-吡唑甲醛 -C10H8N2O MW172.18 m＝2.12g12.31mmol/1当量·H2O2(30％水溶液)H2O2MW34.01 m＝8.02g70.6mmol/6.1当量·氢氧化钠HNaO MW40.0 m＝1.04g26mmol/2.1当量方法在氮气和磁力搅拌下在100ml三颈反应器中将氢氧化钠溶解在20ml水中。然后单次步骤加入吡唑。观察到持久不溶的产物，即使在45-50℃也不溶。在50分钟内分6份将过氧化氢加到混悬液。50℃5小时后，TLC检查可观察到保留了底物基本的部分。加入10ml1N氢氧化钠(0.4gNaOH)和5g含水过氧化氢。50℃搅拌另外1小时，不溶性产物完全消失，TLC检查可发现初始产物已经完全被消耗(显色剂；二硝基苯肼)。
将反应介质恢复至室温，然后加到150ml冰/2N盐酸混合物(2/1)中。搅拌30分钟后将形成的白色沉淀通过布氏漏斗过滤，用水洗涤3次。用250ml乙酸乙酯重新溶解后，在MgSO4上干燥，然后过滤，蒸发至干。由此分离得到2.25g白色产物(产率96％)。
分析白色固体结构的(1H NMR)(13C NMR)一致。
N-{2-[(2-呋喃甲基)硫代]乙基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酰胺的合成 反应物·1-苯基-1H-吡唑羧酸C10H8N2O2MW188.19m＝0.83g 4.41mmol/1当量·羰基二咪唑(CDI)C7H6N4O MW162.15 m＝0.82g 5.05/1.15当量·2-(糠基硫代)乙胺C7H11NOS MW157.234 m＝3.23g20.5mmol/4.7当量·DMF V＝10ml方法在氮气和磁力搅拌下在反应器中将吡唑溶解在DMF中。然后迅速加入一份CDI，搅拌混合物约20分钟。然后使用注射器快速滴加胺。搅拌3小时30分钟后，TLC检查反应，显示初始产物已经完全消失。
然后将反应介质倾倒入80ml冰/水混合物中。搅拌15分钟后，通过烧结玻璃过滤器过滤回收形成的白色沉淀，抽吸干燥。然后将得到的橙色固体溶解在50ml二氯甲烷中，用水洗涤一次，在硫酸钠上干燥。通过烧结玻璃过滤器过滤后，在部分真空下蒸发，由此得到0.8g黄色固体。
在二氧化硅上对后者进行色层分析(洗脱液7/3己烷/乙酸乙酯)，然后从甲苯重结晶。
由此回收得到0.80g浅褐色固体(产率56％)。经鉴别为与半个水分子结合的化合物的形式。
分析浅褐色固体TLC(3/7己烷/EtOAc)Rf＝0.701H NMR(CDCl3)；8.38(s，1H，CH)，7.95(s，1H，CH)，7.72(m，2H，H芳香族)，7.45(m，2H，H芳香族)，7.36(m，2H)，6.36(m，3H，2CH+NH)，3.78(s，2H，S-CH2)3.60(q，2H，N-CH2)，2.78(t，2H，CH2-S)。
13C NMR(CDCl3)；162.5(CO)，151.6(C)，14.5(CH)，139.7(2CH)，139.4(C)，129.8(CH)，128.6(CH)，127.6(CH)，120.3(C)，119.7(CH)，110.8(CH)，108.1(CH)，38.2(CH2)，31.8(CH2)，28.2(CH2)。
化合物8的合成4-[4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑基-1-基]苯甲酸的合成 反应物乙基2-(乙氧基亚甲基-4，4，4-三氟)-3-氧代丁酸酯C9H11F3O4MW240.18 m＝6.50g 27.07mmol/1当量4-肼基苯甲酸C7H8N2O2MW152.17 m＝4.12g 27.07mmol/1当量乙醇 V＝90mlTHF V＝10ml方法在氩气和磁力搅拌下在250ml三颈反应器中将肼基苯甲酸溶解在无水乙醇中。加入10mlTHF以促进反应物的溶解(没有成功)。将混悬液冷却至-15℃(CCl4/N2浴)，向30分钟内向肼中滴加氧代丁酸酯。室温2小时30分钟后，溶液完全变澄清(通过TLC，用特征性吡唑显色剂在254nmUV可见1个单斑)。然后蒸发除去溶剂，将得到的黄色固体用20ml戊烷洗涤2次，通过烧结玻璃过滤器过滤，将得到的黄色粉末真空干燥，由此分离得到7.70g浅褐色固体。
分析获得的浅褐色固体结构的(TLC，1H NMR，13C NMR)一致。
1-(4-羧基苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸 反应物4-[4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑基-1-基]苯甲酸C14H11N2O4F3MW328.24 m＝3.25g 9.9mmol/1当量氢氧化钠HNaO MW39.99 m＝1.38g 150mmol/15当量乙醇 V＝30ml方法磁力搅拌在100ml反应器中(配有冷却系统)将吡唑溶解在乙醇中。室温15分钟后，加入氢氧化钠溶液(50ml水中1.38g)。室温搅拌反应介质5分钟，回流13小时。
然后将混合物恢复至室温，用3NHCl溶液酸化。然后通过烧结玻璃过滤器将得到的白色沉淀过滤，用水漂洗，然后在旋转蒸发仪中干燥，然后使用干燥泵干燥。
由此得到2.03g固体(产率77％)。
分析获得的白色固体结构的(1H NMR)(13C NMR)一致。
4-{4-[({2-[(2-呋喃甲基)-硫代]乙基}氨基)羰基]-5-三氟甲基-1H-吡唑基-1-基}苯甲酸的合成 反应物·1-(4-羧基苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸C12H7N2O2F3MW268.19 m＝1.03g 3.04mmol/1当量·羰基二咪唑(CDI)C7H6N4O MW162.15 m＝0.81g 5.0mmol/1.3当量·2-(糠基硫代)乙胺C7H11NOS MW157.23 m＝2.25g 14.3mmol/4.7当量DMFV＝12ml方法在氮气和磁力搅拌下在反应器中将吡唑溶解在DMF中.然后迅速加入一份比例的CDI，搅拌混合物约30分钟。然后使用注射器快速滴加胺。过夜搅拌后，TLC检查反应，显示初始产物完全消失。
然后将反应介质倾倒入100ml冰/水混合物中。搅拌15分钟，然后通过烧结玻璃滤器过滤回收形成的白色沉淀，抽吸干燥。然后对所得白色固体进行分析(TLC，NMR)，如此经鉴别有两种产物。然后在硅胶上对粗制混合物进行色层分析(快速色波谱法，用己烷/乙酸乙酯2/1洗脱，然后用含有1％甲酸的己烷/乙酸乙酯1/1洗脱)。
第一部分(在纯CH2Cl2，1％HCO2H中，Rf0.65)含有140mg预期产物(产率11％)。通过NMR进行鉴别，其他合成的化合物类似。
第二部分(Rf0.48)含有500mg具有两个酰胺官能团的产物(30％产率)。
分析获得的白色固体的结构的(1H NMR；13C NMR)一致。
实施例IV可在本发明中使用的2-亚烷基氨基氧基乙酰胺化合物的实例化合物1N-苯基-2-({[(1Z)-1-噻吩-2-基亚乙基]-氨基}氧基)乙酰胺 化合物22-({[(1Z)-1-(呋喃基)亚乙基]氨基}氧基)-N-苯乙酰胺 化合物3N-(4-甲氧基苯基)-2-({[(1Z)-1-噻吩-2-基亚乙基]-氨基}氧基)乙酰胺 化合物4N-苯基-2-({[(1Z)-1-噻吩-2-基亚丙基]-氨基}氧基)乙酰胺
化合物52-{[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}-N-苯乙酰胺 化合物6N-甲基-2-({[(1Z)-1-噻吩-2-基亚乙基]-氨基}氧基)乙酰胺 化合物77N-甲基-N-苯基-2-({[(1Z)-1-噻吩-2-基亚乙基]-氨基}氧基)乙酰胺 化合物8N-(2-羟乙基)-N-苯基-2-({[(1Z)-1-噻吩-2-基亚乙基]-氨基}氧基)乙酰胺
根据实施例I-7至I-13中描述的方法，用实施例I至IV的化合物或本申请提及的那些化合物制备化妆用组合物。
权利要求
1.至少一种15-羟基前列腺素脱氢酶抑制剂(或15-PGDH)在组合物或在制备组合物，抑制剂或促进皮肤或皮肤附属物着色的组合物中的用途。
2.如权利要求1的至少一种15-羟基前列腺素脱氢酶抑制剂的用途，其特征在于将组合物局部施用。
3.如权利要求1和2的用途，其特征在于将组合物涂敷于皮肤，毛发和/或体毛。
4.如权利要求1至3之一的至少一种15-羟基前列腺素脱氢酶抑制剂的用途，其特征在于将15-羟基前列腺素脱氢酶抑制剂包封在选自微球，毫微球，油质体以及毫微胶囊的结构中。
5.含有至少一种15-羟基前列腺素脱氢酶抑制剂的化妆组合物处理灰发的非治疗用途。
6.如权利要求1至5之一的至少一种15-PGDH抑制剂的用途，其特征在于抑制剂是15-PGDH1型特异抑制剂。
7.如权利要求1至6之一的用途，其特征在于15-PGDH抑制活性与前列腺素F合酶抑制活性之比大于1。
8.如权利要求1至7中至少一项的用途，其特征在于15-PGDH抑制剂是至少一种式(I)的杂环化合物或其盐 其中-Hy表示具有4，5，6或7个原子的杂环，任选含有至少一个羰基官能团和/或一个硫代羰基官能团，上述杂环任选用至少一种选自卤素，基团OR，SR，NRR′，COR，CSR，NRCONR′R″，C(＝NR)R′，C(＝NR)NR′NR″，NRC(＝NR)NR′NR″R，OCOR，COSR，SCOR，CSNRR′，NRCSR′，NRCSNR′R″，COOR，CONRR′，CF3，CN，NRCOR′，SO2R′，SO2NRR′或NRSO2R′，饱和或不饱和的直链或支链C1-C20烷基，和饱和或不饱和的具有4至7个原子的环的基团所取代，上述环至少含有一个杂原子，这些环可以是分离或连接的，烷基和环也可以被取代，其中R，R′，R″和R可以是相同或不同的，表示氢，或直链或支链C1-C20烷基或芳基，芳基任选被取代；-G表示O，S或NH；-R1，R2和R3相互独立地表示氢，卤素，基团OR0，SR0，NR0R′0，COR0，CSR0，NR0CONR′0R″0，C(＝NR0)R′0，C(＝NR0)NR′0NR″0，NR0C(＝NR0)NR′0NR″0R+0，OCOR0，COSR0，SCOR0，CSNR0R′0，NR0CSR′0，NR0CSNR′0R″0，COOR0，CONR0R′0，CF3，NO2，CN，NR0COR′0，SO2R′0，SO2NR0R′0或NR0SO2R′0，饱和或不饱和的直链或支链C1-C20烷基，或至少一种饱和或不饱和的具有4至7个原子的环，任选含有至少一个杂原子，这些环可以是分离或连接的，烷基和环也可以被取代，其中R0，R′0，R″0和R+0可以是相同或不同的，表示氢，或直链或支链C1-C20烷基或芳基，芳基任选被取代。
9.如权利要求1至8中至少一项的用途，其特征在于组合物还含有至少一种促进毛发和/或体毛着色的制剂，该制剂不同于15-羟基前列腺素抑制剂。
10.如权利要求1至9中至少一项的用途，其特征在于组合物还含有至少一种渗透促进剂。前列腺素或前列腺素衍生物。
11.如权利要求1至10中至少一项的用途，其特征在于组合物还含有至少一种前列腺素或前列腺素衍生物。
12.如权利要求11的用途，其特征在于组合物还含有至少一种选自前列腺素PGE1和PGE2，它们的盐，酯，类似物以及衍生物，前列腺素F2-α受体(FP-R)激动剂，尤其是拉坦前列素，氟前列醇，氯前列醇，曲伏前列素或比马前列素，前列腺素E2受体(EP1-R，EP2-R，EP3-R，EP4-R)激动剂，例如17-苯基PGE2，维前列醇，布他前列素，米索前列醇，硫前列酮，16，16-二甲基PGE2，11-脱氧-PGE1或1-脱氧-PGEl，前列腺环素(IP)受体激动剂及其酯，例如西卡前列素，伊洛前列素，异碳前列环素或贝前列素，前列腺素D2受体激动剂及其酯，例如BW245C((4S)-(3-[(3R，S)-3-环己基-3-异丙基]-2，5-二氧)4-咪唑烷庚烯酸)或((4R)-(3-[(3R，S)-3-环己基-3-异丙基]-2，5-二氧)-4-咪唑烷-庚烯酸)，或血栓素A2(TP)受体激动剂，例如I-BOP([1S-[1a，2a(Z)，3b(1E，3S)，4a]]-7-[3-[3-羟基-4-[4-(碘苯氧基)-1-丁基]-7-氧杂二环[2.2.1]七-2-基]-5-庚烯酸，这些化合物的前体，它们的酯及其衍生物的化合物。
13.如权利要求1至7以及9至12中至少一项的用途，其特征在于15-羟基前列腺素脱氢酶抑制剂选自曲撤诺，其盐及其酯，萘氧唑酮，柳氮磺吡啶，PhCL28A或噻唑烷二酮。
14.如权利要求7的用途，其特征在于15-羟基前列腺素脱氢酶抑制剂选自下列分子分子A 分子B
15.如权利要求2至14之一的用途，其特征在于组合物包括一种化妆用可接受的介质，该介质由水，或水与至少一种选自亲水性有机溶剂，亲脂性有机溶剂，两性有机溶剂，两性有机溶剂及其混合物的混合物组成。
16.如权利要求1至15之一的用途，其特征在于15-羟基前列腺素酶抑制剂在组合物中以0.001％至5％w/v的浓度存在。
17.如权利要求1至12，15或16中至少一项的用途，其特征在于化合物选自
18.促进皮肤，体毛和/或毛发着色的化妆方法，其特征在于将至少一种如上述权利要求之一定义的15-羟基前列腺素脱氢酶抑制剂或组合物涂敷于皮肤和/或头皮。
19.可如权利要求1至17之一使用的组合物，其特征在于，该组合物含有至少一种15-羟基前列腺素脱氢酶抑制剂以及一种促进皮肤，毛发和/或体毛着色制剂。
全文摘要
本发明涉及至少一种15－羟基前列腺素脱氢酶抑制剂在组合物或在制备用于刺激皮肤和/或皮肤附属物着色的组合物中的用途。本发明还涉及含有一种这种抑制剂的组合物以及刺激皮肤和/或毛发着色的化妆方法。
文档编号A61Q19/00GK1774229SQ200480009721
公开日2006年5月17日 申请日期2004年2月12日 优先权日2003年2月12日
发明者J·F·米歇尔特, S·科莫 申请人:莱雅公司