苯基-和氨基苯基-烷基磺酰胺和脲衍生物的制作方法

专利名称：苯基-和氨基苯基-烷基磺酰胺和脲衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及甲基苯基、甲氧基苯基和氨基苯基烷基磺酰胺和脲的各种2-咪唑啉，2-噁唑啉，2-噻唑啉，和4-咪唑衍生物，它们在治疗各种疾病状态如尿失禁，鼻充血，阴茎异常勃起，抑郁症，焦虑症，痴呆症，衰老症，阿耳茨海默氏病，注意力和认识力缺乏，和饮食紊乱如肥胖症、食欲过盛和厌食中的应用。
尿失禁下泌尿道由膀胱和尿道组成。正常的下泌尿道功能需要膀胱(逼肌)的协同松弛和在膀胱填充过程中尿道平滑肌紧张的增加。相反，尿的逼出(排尿)需要协同的逼肌的收缩和尿道平滑肌的松弛。这一协同过程是通过传入(属于感觉)和传出(副交感神经，交感神经和躯体)神经活性在中枢和周围神经系统中的综合来实现的。
尿失禁是由尿的不随意流出表征的症状，它是客观上可以论证的。它是社会和卫生问题。简单地说，尿失禁是膀胱和/或尿道无法适当地工作所导致的，或当它们的功能的协同作用缺乏时。可以估测，至少数以千万计的美国人患有尿失禁。而尿失禁最普遍的是妇女，最大可能在绝经后的妇女，当然也影响着男人。
尿失禁被分类为四个基本类型。
急促尿失禁(逼肌不稳定性)是尿的不随意流出兼有强烈排泄感。这一类型的尿失禁是过活性或超敏感性逼肌的结果。有逼肌过活性的病人会经历不适宜的逼肌收缩和在膀胱充填过程中膀胱内压力的增加。从超敏感性逼肌引起的逼肌不稳定性(逼肌反射亢进)最常伴有神经紊乱。
真实应激尿失禁(流出不完全)是当腹内压力的升高导致膀胱内压力的升高(超过由尿道关闭机制所提供的抵抗力)时发生的尿的不随意流出。应激尿失禁发作能够从正常的活动如大笑、咳嗽、喷嚏、锻练或对于严重应激尿失禁病人，站立或步行导致。生理上说，应激尿失禁常常表现为膀胱颈的下垂和膀胱出口的漏斗形成。这一类型的尿失禁是经产妇女中最普遍的，因为怀孕和经阴道分娩能够引起膀胱尿道角的损失和对外括约肌的损害。激素变化兼绝经可加剧这一症状。
溢流式尿失禁是由弱逼肌导致或由当膀胱已充满时逼肌不能正确地传递信号(传感)导致的尿的不随意流出。溢流式尿失禁发作表现为频繁或连续的尿滴落和不完全或不成功的排泄。
功能性尿失禁，与以上所述的尿失禁类型相反，不是由膀胱中或尿道内底层生理机能障碍来定义的。这一类型的尿失禁包括诸如减少运动，药剂(例如，利尿剂，蕈毒碱药物，或α1-肾上腺素能受体拮抗剂)，或精神问题如抑郁的因素导致的尿的不随意流出。
尿失禁的治疗取决于类型和严重性。在尿失禁的四种类型中，在治疗急促尿失禁方面药物治疗是最有效的。各种药物治疗剂如抗胆碱能药，平滑肌松弛剂，钙通道拮抗剂，和β-肾上腺素能受体兴奋剂可用来降低膀胱的收缩能力。一些病人似乎受益于雌激素(绝经后妇女)和α1-肾上腺素能受体兴奋剂。然而，这些试剂最可能在尿道水平上起作用以提高关闭压力和防止尿流出。
轻度至中等的应激尿失禁能够用药物方法和保守方法如物理治疗(Kegel锻练)和功能电刺激来治疗，两者旨在增强尿道周围的肌肉系统。对于严重应激尿失禁病人应使用外科手术。外科技术寻求改善膀胱，尿道和外围结构的排列。
仅有限几种药剂已经被开发来成功地治疗应激尿失禁。对于绝经后妇女，雌激素替代治疗被认为通过提高尿道长度和粘膜厚度来提高尿道关闭压力，因此改善了尿失禁。雌激素也能够用于提高在尿道中α1-肾上腺素能受体表达(Wein，Urologic Clinics of North America(1995)22557-577)。雌激素治疗的功效普遍无法接受。
苯基丙醇胺和假麻黄碱(pseudoephrine)被认为是轻度至中等的应激尿失禁的首选治疗(Wein，supra；Lundberg(editor)，JAMA(1989)261(18)2685-2690)。这些试剂被相信是通过α1-肾上腺素能受体的直接激活和间接地从交感神经元中替换掉内源去甲肾上腺素和然后被吸收到神经末端来发挥作用(Andersson和Sjogren，神经生物学进展(Progress inNeurobiology)(1982)1971-89)。位于邻近尿道和膀胱颈的平滑肌细胞中的α1-肾上腺素能受体的激活唤起了收缩和尿道关闭压力的提高(Sourander，Gerontology(1990)3619-26；Wein，supra)。苯基丙醇胺和假麻黄碱的用途受到在α1-肾上腺素能受体亚型当中选择性的缺乏和这些试剂的间接作用的限制(即在中枢神经系统和周围系统中α1-、α2-和β-肾上腺素能受体的激活)。结果，这些试剂的任何所需治疗效果可能伴随不希望有的副作用如血压的升高。血压升高是剂量依赖性的，因此限制了获得这些试剂的治疗有效循环浓度的能力(Anderson和Sjogren，supra)。此外，对于一些病人来说，这些试剂会产生失眠、焦虑和头晕现象，归因于它们的中枢神经系统刺激作用(Anderson和Sjogren，supra；Wein，supra)。
米多君是拟交感神经药物，对于治疗应激尿失禁已经对它进行了评价。这一α1-肾上腺素能受体兴奋剂是在活体内可以转化成活性苯基乙基胺(ST-1059)的药物前身。米多君的临床效力还没有结论性说明(Andersson和Siogren，supra)。与以上化合物类似，其有益效果可受到与其它肾上腺素能受体交叉反应性的限制，这会限制最高可能的剂量。对α1-肾上腺素能受体亚型和它们在各种生理过程中的情况的更好理解将会有利于开发更高效的药物来治疗应激和可能的急促尿失禁。
α1-肾上腺素能受体是处在周围和中枢神经系统中和处在全身组织内的特定神经受体蛋白质。该受体是控制许多生理功能的关键，因此代表了药物的开发目标。在这些受体处相互作用的药物包括两种主要类别兴奋剂，它模拟内源配体(去甲肾上腺素和肾上腺素)活化肾上腺素能受体的能力；和拮抗剂，用来阻断内源配体的作用。
在过去15年中，已经对α-肾上腺素能受体和药物标靶的α-肾上腺素能受体有更精确的理解。在1977年以前，已知存在唯一的一种α-肾上腺素能受体。在1977年和1986年之间，被科技界接受的是，在中枢神经系统和周围系统中存在至少两种α(即α1、α2)肾上腺素能受体。新的技术得以验证在中枢和周围神经系统中分布的不同肾上腺素能受体蛋白质。
迄今，三种人体α1-肾上腺素能受体已经被克隆(α1A，α1B和α1D)，表达和药物学表征(Hieble等人，Pharmacol.Revs.(1995)47267-270)。α1C-肾上腺素能受体名称的不存在是因为α1-肾上腺素能受体亚分类的历史造成的。在1990年，α1肾上腺素能受体被克隆并被指定为α1C肾上腺素能受体，因为该克隆的mRNA不能在已知能表达药物学上确定的α1A肾上腺素能受体的在动物组织中检测到(Schwinn等人，J.Biol.Chem.(1990)2658183-8189)。该α1C肾上腺素能受体后来被认为与α1A肾上腺素能受体等同，导致α1C肾上腺素能受体的命名不连续(Ford等人，Trends Pharmacol.Sci.(1994)15167-170)。
第四个亚型即α1L肾上腺素能受体已经在药物学上进行了描述，但没有发现不同的基因产物(Flavahan和Vahnoutte，Trends PharmacolSci.(1986)7347-349；Muramatsu等人，Br.J.Pharmacol.(1990)99197-201)。尽管α1A肾上腺素能受体mRNA在下泌尿道组织中有优势，它是药物学上确定的α1L肾上腺素能受体的拮抗剂“指纹”，与下泌尿道平滑肌的α1肾上腺素能受体介导的收缩有最佳联系(Ford等人，Mol.Pharmacol.(1996)49209-215)。最近，已经对这一表面上的差异进行考察，同时研究在感染了克隆的α1A肾上腺素能受体的细胞中的功能反应。
与放射性配体结合研究(传统上在低于生理温度下在低渗性缓冲液中进行)相反，已经在生理温度下在生理缓冲液中进行了在感染细胞中的功能研究。通过使用这些条件，关键拮抗剂的药理学非常象α1L肾上腺素能受体(Ford等人，Br.J.Pharmacol.(1997)1211127-1135)。因此，似乎表明克隆的α1A肾上腺素能受体能够表达两种不同的药物学(α1A-和α1L-)，这取决于所使用的实验条件。应该指出的是，这一现象对于α1A肾上腺素能受体亚型来说是特异性的，按类似方式改变实验条件不会改变克隆的α1B-或α1D-肾上腺素能受体的药物学(Ford等人，1997，supra)。直到证实这一观察结果和解决了α1肾上腺素能受体的命名为止，似乎应该谨慎的是将对克隆的α1A肾上腺素能受体有选择性的配体称作α1A/1L选择性配体，除非能够说明对α1A或α1L状态的选择性。
在各种生理反应中α1肾上腺素能受体亚型中每一种的准确作用仅仅是开始被人们理解，但显然各亚型确实会介导对兴奋剂和拮抗剂的不同生理反应。例如，已经表明的是去甲肾上腺素诱导的人体前列腺的收缩是由克隆的α1A肾上腺素能受体媒介的(药物α1L肾上腺素能受体；Forray等人，Mol.Pharmacol.(1994)45703-708；Ford等人，Mol.Pharmacol.(1996)49209-215)。
交感神经的肾上腺素能(adrenergic)的神经系统在膀胱的贮存功能中的作用已经受到人们的充分认识(Wein，supra；Latifpour等人，J.Pharmacol Exp.Ther.(1990)253661-667)。同样，在现有技术中可以理解的是在分离的尿道和膀胱组织中肾上腺素能受体机理的研究适用于尿失禁治疗(Latifpour等人，supra；Tsujimoto等人，J.Pharmacol Exp.Ther.(1986)236384-389)。通过放射性配体结合和功能研究，各实验小组尝试着验证在人、兔和鼠的尿道中α1肾上腺素能受体亚型(Yoshida等人，J.Pharmacol Exp.Ther.(1991)2571100-1108；Testa等人，supra；Chess-Williams等人，J.Auton.Pharmacol.(1994)14375-381)。这些努力一直没有成功地提供有关特殊α1肾上腺素能受体亚型对尿道中肾上腺素能受体兴奋剂的影响的结论性证据。也已知的是一些α1A肾上腺素能受体(正式为α1C)兴奋剂可用来治疗尿失禁(Craig等人，WO96/38143)。
鼻充血气流进入肺中的约一半阻力是由鼻子和鼻腔提供的(Proctor，Am.Rev.Resp.Dis.(1977)11597-129)。鼻腔内衬有高度血管化的连续粘膜。鼻粘膜血管层由前毛细阻力血管，包括圆形和纵向平滑肌束(通入后毛细小静脉)的静脉窦状隙以及动静脉接合部(让血液绕过毛细血管窦状隙网)组成(Proctor等人，Pharmac.Ther.B(1976)2493-509；Scadding，Clin.Exp.Allergy(1995)25391-394)。这一解剖学排列使鼻粘膜，尤其衬有中、内鼻甲和中隔的鼻粘膜成为勃起组织(Proctor等人，1976，supra)。静脉勃起组织的充血会改变气道阻力并对作为空气调节物的鼻子的功能有着重要意义。
鼻粘膜中电阻器(resistance vessels)和电容器(capacitance vessels)是更多地受到自主纤维的神经调节。数十年来已知的是α肾上腺素能受体媒介了鼻粘膜的收缩(Proctor等人，1976，supra)。事实上，这构成了用拟交感神经药物治疗鼻充血的基础。在鉴定不同α肾上腺素能受体亚型(Langer，Biochem.Pharmacol.(1974)231793-1800)之后，已经表明在鼻粘膜中存在接合后α1-和α2-肾上腺素能受体(Ichimura等人，ArchOtorhinolaryngol(1988)245127-131；Anderson等人，Ann.Otol.Rhinol.Laryngol.(1984)93179-182)。也已经揭示了接合后抑制性α2肾上腺素能受体的存在(Ichimura等人，Arch Otolaryngol(1984)10647-651)。α1-和α2肾上腺素能受体两者被认为媒介了鼻粘膜电容器(静脉窦状隙)的血管收缩，而仅仅α2肾上腺素能受体被认为媒介了电阻器的血管收缩(Andersson等人，supra；Scadding，supra)。可以相信，电容器的收缩通过增加静脉窦状隙的紧张而直接减轻了鼻充血，而电阻器的收缩导致了通过增加动脉阻力和因此减少静脉窦状隙的充填而间接减轻鼻充血(Lung等人，J.Physiol(1984)349535-551)。
用来治疗鼻充血的鼻内拟交感神经药物落在两种基本化学类别中，即某些β-苯基乙基胺和咪唑啉(Empey等人，Drugs(1981)21438-443)。非选择性α1肾上腺素能受体兴奋剂，去氧肾上腺素(Minneman等人，Mol.Pharmacol(1994)46929-936)，和混合的α1/α2肾上腺素能受体兴奋剂，羟甲唑啉(Minneman等人，supra)，分别是目前使用的这些化学物类别的代表。
鼻内拟交感神经药物的最大选择是鼻炎药物，鼻炎是一种与频繁和长时使用(7-10天以上)有关的“反弹型”充血的综合症。鼻炎药物作为口服的减充血剂是不成问题的，但较大的风险是全身副作用(Empey等人，supra)。尽管这一综合症比较流行，但起因还没有阐明。“反弹”的可能解释包括如下。电阻器的长时或优先收缩(可能由α2肾上腺素能受体媒介)会剥夺鼻粘膜的氧和营养物，从而导致反应性充血，进而导致释放出对血管有作用的介质来抵制血管收缩(Berridge等人，Br.J.Pharmacol.(1986)88345-354；Scadding，supra)。长时间暴露于高浓度的高效力肾上腺素能药物也会引起肾上腺素能受体的下调或脱敏作用。也就是说，在肾上腺素能受体的数目或敏感性方面的下降将会降低对外源和内源拟交感神经药物的反应性(Scadding，supra)。由活性成分或配制剂中的一种成分所引起的化学刺激也导致形成鼻炎(Scadding，supra)。
对于特定肾上腺素能受体亚型的目前使用的拟交感神经药物的选择性的缺乏将会增加以下可能性能够开发高效鼻内减充血剂，不会引起鼻炎。例如，几种咪唑啉兴奋剂(例如羟甲唑啉)在α1-和α2-肾上腺素能受体上都具有兴奋活性(Minneman等人，supra)。因此，对α1肾上腺素能受体有选择性的兴奋剂不会引起鼻粘膜电阻器的血管收缩，所述血管收缩包括在鼻炎的发病机理中(Scadding，supra)。类似地，去氧肾上腺素不会在α1肾上腺素能受体亚型(Minneman等人，supra)之间有区分，其中α1肾上腺素能受体在最近数十年中被分为α1A、α1B和α1D肾上腺素能受体亚型(Ford等人，Trends Pharmacol.Sci.(1994)15167-170)。因此，有可能的是单一α1肾上腺素能受体亚型会选择性地媒介鼻粘膜静脉窦状隙的血管收缩，因此避免了可能由其它α1肾上腺素能受体亚型所媒介的不利影响。
补充的在先公开物Esser等人，DE195 14 579 A1(1996年10月24日出版)公开了某些苯基亚氨基咪唑烷化合物，它们是用于治疗尿失禁的α1L-兴奋剂。
Craig等人，WO96/38143(1996年12月5日出版)公开了α1C选择性肾上腺素能受体兴奋剂在治疗尿失禁上的用途。
Purcell，US专利4,492,709(1985年1月8日颁布)公开了用于治疗胃分泌过多和胃酸过多的2-[4(3)-氨基-3(4)-羟基苯基亚氨基]-咪唑。类似的公开内容见于相应的欧洲专利申请0086 126B1(1985年7月24日出版)。
Coquelet等人，U.S.专利4,665,085(1987年5月12日颁布)讨论了某些脒类的制备方法和治疗应用。类似的公开物见于欧洲专利0 132 190B1(1988年1月13日出版)。
杀虫剂苯胺基甲基咪唑啉公开于Copp等人，U.S.专利No.4,414,223(1983年11月8日颁布)。
可用作杀虫剂的某些咪唑啉类由Copp等人在Offenlegungsschrift 2756 638(1978年6月22日出版)和在对应的Brevet D′的发明No.862,022(1978年6月19日出版)中进行讨论。
苯氧基乙酸的磺酰胺和从苯氧基乙酸和甲苯基氧基乙酸的亚磺酰氨基化合物得到的咪唑啉衍生物以及它们的低血压活性已经由Gh.Botez等人进行了描述，见化学文摘(Chemical Abstract)6834(1964)。
Broersma等人，U.S.专利4,343,808(1982年8月10日颁布)公开了使用某些苯氧基-，苯硫基-或苯胺基-咪唑啉化合物来抑制镰状红细胞的镰状化。
Reiter等人，U.K.专利申请GB 2 160 198 A(1985年12月18日出版)，讨论了某些咪唑啉类。
Jones等人，WO 96/17612 A1(1996年6月13日出版)公开了通过使用新的或已知的苯基胍或脒衍生物治疗大脑局部缺血或心脏局部缺血或抽搐以及镰状细胞缺血。
Black等人，U.S.专利4,238,497(1980年12月9日)公开了咪唑啉衍生物，它的盐类和它作为杀虫剂的用途。
α1A-选择性肾上腺素能受体兴奋剂在治疗尿失禁上的应用被Craig在U.S.专利5,610,174(1997年3月11日颁布)进行了讨论。
Prasit等人，欧洲专利申请0 535 923 A1(1993年4月7日)公开了(氮杂芳基甲氧基)吲哚作为白三烯(leukotriene)生物合成的抑制剂。
(氮杂芳基烷氧基)吲哚作为白三烯生物合成的抑制剂由Frenette公开在WO 93/16069(1993年8月19日)。
Aslanian等人，U.S.专利5,578,616(1996年11月26日)公开了具有药物性能，尤其CNS活性和对炎性疾病的治疗活性的某些苯基烷基咪唑。
Morino等人，U.S.专利5,360,822(1994年11月1日)公开了用作尿失禁的补救药物的某些磺酰苯胺衍生物。
Wismayr等人，U.S.专利3,340,298(1967年9月5日)公开了用于治疗高血压症状的苯基链烷醇胺衍生物。
Winn等人，U.S.专利4,665,095(1987年5月12日)公开了用于治疗鼻充血的某些咪唑啉类。
Robertson等人，U.S.专利4,956,388(1990年9月11日)公开了能够抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的吸收的某些3-芳氧基-3-取代的丙胺类。
Gluchowski等人，U.S.专利5,403,847(1995年4月4日)和5,578,611(1996年11月26日)公开了用于治疗良性前列腺增生的某些α1C特定化合物。
Cupps等人，U.S.专利5,541,210(1996年7月30日)公开了用作治疗呼吸道、眼和/或胃肠道疾病的α2肾上腺素能受体兴奋剂的某些苯并咪唑化合物。
Bard等人，U.S.专利5,556,753(1996年9月17日)公开了某些人体α1肾上腺素能受体及其应用。也可参见WO 94/08040(1994年4月14日)。
Meyer等人，U.S.专利5,597,823(1997年1月28日)公开了用于治疗良性前列腺增生的某些三环取代六氢苯并(E)异二氢茚酮α-1肾上腺素能拮抗剂。
Jeon等人，WO 97/31636(1997年9月4日)公开了对克隆的人体α2受体有选择性的某些吲哚和苯并噻唑衍生物。
Wong等人，WO 97/42956(1997年11月20日)公开了属于人体α1受体的选择性拮抗剂的某些二氢嘧啶化合物。
Jeon等人，WO 96/04270(1996年2月15日)公开了对克隆的人体α2受体有选择性的某些苯并咪唑衍生物，它可用作止痛剂、镇静剂或麻醉剂。
本发明涉及由式1表示的新型化合物 其中A是R1q(R3R60N)m(Z)(NR2)n；m和q各自是0或1，前提条件是当q是1时，m是0和当q是0时，m是1；Z是C＝O或SO2；n是1，前提条件是，当Z是C＝O时，m是1；X是-NH-，-CH2-或-OCH2-；Y是2-咪唑啉，2-噁唑啉，2-噻唑啉，或4-咪唑；R1是H，低级烷基，或苯基，前提条件是当R1是H时，m是1；R2、R3和R60各自独立地是H，低级烷基或苯基；R4，R5，R6和R7各自独立地是氢，低级烷基，-CF3，低级烷氧基，卤素，苯基，低级链烯基，羟基，低级烷基亚磺酰氨基，或低级环烷基，其中R2和R7任意性地可连在一起在未取代或任意被取代的5-或6-员环上形成具有2-3个碳原子的亚烷基或亚链烯基，其中在该环上的任意性取代基是卤素，低级烷基或-CN，前提条件是，当R7是羟基或低级烷基亚磺酰氨基，则当Y是2-咪唑啉时X不是-NH-。这些化合物包括上述化合物的药物学上可接受的盐类。在以上通式中A例如可以是(R1SO2NR2-)，(R3R60NSO2NR2-)或(R3R60NCONR2-)。
本发明的优选化合物包括由式2表示的化合物 其中Xa是-NH-，-CH2-或-OCH2-；Ya是2-咪唑啉，2-噁唑啉，2-噻唑啉或4-咪唑，尤其2-咪唑啉或4-咪唑；R8是低级烷基，苯基或NR14R15；R9，R14和R15各自独立地是H或低级烷基；R10，R11，R12和R13各自独立地是氢，低级烷基，-CF3，低级烷氧基，卤素，苯基，低级链烯基，羟基，低级烷基亚磺酰氨基，或低级环烷基，其中R9和R13任意性地可连在一起在5-或6-员环上形成具有2-3个碳原子的亚烷基或亚链烯基，前提条件是，当R13是羟基或低级烷基亚磺酰氨基时，则当Y是2-咪唑啉时X不是-NH-。化合物包括以上化合物的药物学上可接受的盐类。
本发明的优选化合物包括由通式3表示的化合物
其中Yb是2-咪唑啉；R16是低级烷基；R17是H或低级烷基；R18，R19，R20和R21各自独立地是H，低级烷基，-CF3，低级烷氧基，或卤素。该化合物还包括以上化合物的药物学上可接受的盐类。
本发明的优选化合物包括由通式4表示的化合物 其中Yc是2-咪唑啉或4-咪唑；R22是低级烷基；R23是H或低级烷基；R24，R25，R26和R27各自独立地是H，低级烷基，低级烷氧基，卤素，苯基，低级链烯基，羟基，或低级烷基亚磺酰氨基。化合物包括以上化合物的药物学上可接受的盐类。
本发明的优选化合物包括由通式5表示的化合物 其中Yd是2-咪唑啉或4-咪唑；R28是低级烷基或苯基；R29是H或低级烷基；R30，R31，R32和R33各自独立地是氢，低级烷基，卤素，羟基，或低级环烷基。当Yd是2-咪唑啉和R31或R32不是氢时，本发明包括其中R30或R33不是H的一小组化合物。该化合物包括以上化合物的药物学上可接受的盐类。
本发明的优选化合物包括由通式6表示的化合物
其中Yb是2-咪唑啉；R16是低级烷基；R34，R35和R36各自独立地是H，Cl，Br，F或低级烷基。该化合物包括以上化合物的药物学上可接受的盐类。
本发明的优选化合物包括由通式7表示的化合物 其中Yc是2-咪唑啉或4-咪唑；R22是低级烷基；R34，R35和R36各自独立地是H，Cl，Br，F或低级烷基。该化合物包括以上化合物的药物学上可接受的盐类。
本发明的优选化合物包括由通式8表示的化合物 其中Yd是2-咪唑啉或4-咪唑；R28是低级烷基；R34，R35和R36各自独立地是H，Cl，Br，F或低级烷基。该化合物包括以上化合物的药物学上可接受的盐类。
本发明的优选化合物包括由通式76表示的化合物 其中Xg是-NH-，-CH2-或-OCH2-；Yg是2-咪唑啉，2-噁唑啉，2-噻唑啉或4-咪唑；R55是低级烷基或苯基；R56构成未取代或任意性被取代的5-或6-员环上的一部分，其中在环上的任意性取代基是卤素，低级烷基，或-CN和R56是(CH2)k，其中k是1或2，CH＝CH，CH＝CHCH2或CH2CH＝CH；R57，R58和R59各自独立地是H，低级烷基，-CF3，低级烷氧基，卤素，苯基，低级链烯基，羟基，低级烷基亚磺酰氨基，或低级环烷基。该化合物包括以上化合物的药物学上可接受的盐类。
本发明的优选化合物包括由通式75表示的化合物 其中Xf是-NH-，-CH2-，或-OCH2-；Yf是2-噁唑啉或2-噻唑啉；R48是低级烷基；R49是H或低级烷基；R50，R51，R52和R53各自独立地是H，低级烷基，-CF3，低级烷氧基，卤素，苯基，低级链烯基，羟基，低级烷基亚磺酰氨基，或低级环烷基，其中R49和R53任意性地可连在一起在5-或6-员环上形成具有2-3个碳原子的亚烷基或亚链烯基。该化合物包括以上化合物的药物学上可接受的盐类。
本发明的优选化合物包括由通式74表示的化合物 其中Xe是-NH-，-CH2-或-OCH2-；Ye是2-咪唑啉，2-噁唑啉，2-噻唑啉或4-咪唑；R41，R42和R43各自独立地是H，苯基或低级烷基；R44，R45，R46和R47各自独立地是H，低级烷基，-CF3，低级烷氧基，卤素，苯基，低级链烯基，羟基，低级烷基亚磺酰氨基，或低级环烷基，其中R42和R47任意性地可连在一起在5-或6-员环上形成具有2-3个碳原子的亚烷基或亚链烯基。该化合物还包括以上化合物的药物学上可接受的盐类。
本发明还包括适合施用于那些患有可由α1A/1L肾上腺素能受体兴奋剂处理而减轻的疾病状态的哺乳动物(尤其人)的组合物，该组合物包括治疗有效量的上述通式的化合物或其药物学上可接受的盐类。
本发明还涉及治疗那些患有可由α1A/1L肾上腺素能受体兴奋剂处理而减轻的疾病状态的哺乳动物(尤其人)的方法，它包括施用治疗有效量的上述通式的化合物或其药物学上可接受的盐类。
本发明还包括治疗患有尿失禁的哺乳动物(尤其人)的方法，它包括施用治疗有效量的上述通式的化合物或其药物学上可接受的盐类。
本发明还包括治疗患有鼻充血的哺乳动物(尤其人)的方法，它包括施用治疗有效量的上述通式的化合物或其药物学上可接受的盐类。
本发明还包括治疗患有阴茎异常勃起，抑郁症，焦虑症，痴呆症，衰老症，阿耳茨海默氏病，注意力和认识力缺乏，和饮食紊乱如肥胖症、食欲过盛和厌食的哺乳动物(尤其人)的方法，它包括施用治疗有效量的上述通式的化合物或其药物学上可接受的盐类。
本发明还涉及新型中间体和涉及含有上述通式的化合物与一种或多种药物学上可接受的非毒性载体的药物组合物。
本发明还涉及作为药物活性物质的以上化合物。
本发明还包括用于制备预防和/或治疗可由α1A/1L-肾上腺素能受体兴奋剂处理而减轻的疾病状态的药剂的上述化合物。
本发明还涉及包括治疗有效量的以上通式的化合物与治疗惰性的载体的组合物。
本发明还涉及包括治疗有效量的以上通式的化合物与治疗惰性的载体和/或用于可由α1A/1L-肾上腺素能受体兴奋剂处理而减轻的疾病状态的预防和/或治疗中的附加化合物的药物组合物。
本发明还包括以上通式的化合物在制造药剂中的应用。
本发明还涉及以上通式的化合物在制造药剂中的应用，该药剂用于尿失禁，鼻充血，阴茎异常勃起，抑郁症，焦虑症，痴呆症，衰老症，阿耳茨海默氏病，注意力和认识力缺乏，和/或饮食紊乱如肥胖症、食欲过盛和厌食的预防和/或治疗。
本发明还包括由本文所述方法获得的以上通式的化合物。
本发明还涉及可由α1A/1L肾上腺素能受体兴奋剂处理而减轻的疾病状态的治疗和/或预防方法，它包括施用治疗有效量的以上通式的化合物。
本发明包括尿失禁，鼻充血，阴茎异常勃起，抑郁症，焦虑症，痴呆症，衰老症，阿耳茨海默氏病，注意力和认识力缺乏，和饮食紊乱如肥胖症、食欲过盛和厌食的治疗和/或预防方法，它包括施用治疗有效量的以上通式的化合物。
本发明提供了甲基苯基、甲氧基苯基和氨基苯基烷基磺酰胺和脲的各种2-咪唑啉，2-噁唑啉，2-噻唑啉，和4-咪唑衍生物，它们在治疗各种疾病状态中的应用，包括尿失禁，鼻充血，阴茎异常勃起，抑郁症，焦虑症，痴呆症，衰老症，阿耳茨海默氏病，注意力和认识力缺乏，和饮食紊乱如肥胖症、食欲过盛和厌食。例如，本发明的化合物是选择性、口服活性的α1A/L-肾上腺素能受体兴奋剂，用于轻度至中等的真实应激尿失禁的药物治疗。该化合物在提高下泌尿道平滑肌紧张上有选择性，但对脉管系统(即血管收缩)，心脏，或中枢神经系统(CNS)有很小的影响或根本没有影响。
在描述本发明的优选实施方案之前，定义一些术语。
定义限在本文使用“烷基”是指含有1-10个碳原子(含端点)的支化或未支化饱和一价烃基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，正己基，正辛基等。
“低级烷基”是指1-6个碳原子(含端点)的支化或未支化饱和一价烃基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，丁基，正戊基等。
“低级烷氧基”是指-O-(低级烷基)，其中低级烷基如以上所定义。
“环烷基”是指含有3-8个碳原子(含端点)的饱和一价单环烃基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等。
“低级亚烷基”是指含有1-6个碳原子(含端点)的支化或未支化饱和二价烃基，如亚甲基，亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，1，2-二甲基亚丙基，亚戊基等。
“低级链烯基”是指含有至少一个乙烯键和2-6个碳原子(含端点)的支化或未支化不饱和烃基，如乙烯基，丙烯基，正丁烯基，异丙烯基，异丁烯基，正戊烯基，异戊烯基等。
“低级亚链烯基”是指含有至少一个乙烯键和2-6个碳原子(含端点)的支化或未支化不饱和二价烃基，如亚乙烯基，亚丙烯基，2-甲基亚丙烯基，1，2-二甲基亚丙烯基，亚戊烯基等。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在所述反应条件下表现惰性的溶剂，例如，苯，甲苯，乙腈，四氢呋喃(“THF”)，二甲基甲酰胺(“DMF”)，氯仿(“CHCl3”)，二氯甲烷(或CH2Cl2)，乙醚，乙酸乙酯，丙酮，甲基乙基酮，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，叔丁醇，二噁烷，吡啶等。除非另有指出，否则在本发明的反应中使用的溶剂是惰性溶剂。
“卤素(Halogen)”是指氟，氯，溴或碘。
“卤(Halo)”是指氟，氯，溴或碘。
“卤化物”是指氟化物，氯化物，溴化物或碘化物。
“苯基”是指所有可能的异构化苯基，任意性地被选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的取代基单取代或双取代。
“苯基低级烷基”是指连接于以上所定义低级烷基上的以上所定义的苯基。
“2-咪唑啉”是指由以下结构表示的结构部分 应该理解的是，在2-咪唑啉中的双键可存在其它共振形式，这取决于在以上通式中的X的性质。当X是-NH-，稳定的共振形式是以下 术语2-咪唑啉包括所有此类共振形式。
“2-噁唑啉”是指由以下结构表示的结构部分 术语2-噁唑啉包括以上结构的所有共振形式。
“2-噻唑啉”是指由以下结构表示的结构部分 术语2-噻唑啉包括以上结构的所有共振形式。
“4-咪唑”是指由以下结构表示的结构部分 应该理解的是，有许多编号方式用于以上结构部分。以上所指的4-位是以用数字1表示以上通式中的氮原子为基础的。然而，如果使用以下编号方式时，在本发明化合物中咪唑的连接位置将是5-位
另一种编号方式将该连接位置指定为4(5)-咪唑。
“药物学上可接受的盐类”是指用无机酸和有机酸形成的、保持了游离碱的生物效率和性能并且不是生物学上或其它方面上不利的一些盐类，无机酸例如是盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，有机酸例如是乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，对-甲苯磺酸，水杨酸等。“药物学上可接受的盐类”还包括此类盐的溶剂化物，尤其水合物。
“任意的”或“任意性地”是指所描述的事件或情形可以发生或不发生，以及描述内容包括发生所述事件或情形的情况和不发生的情况。例如，“任意性地取代的苯基”是指苯基可以被或不被取代，所述内容包括未取代的苯基和被取代的苯基；“任意性地随后将游离碱转化成酸加合盐”是指可以或不可以进行该转化以使所述方法落在本发明范围内，本发明包括游离碱被转化为酸加合盐的那些方法和其中不转化的那些方法。
“异构体”是具有同样分子式的不同化合物。
“处理”是指对哺乳动物(尤其人)的任何疾病的任何处理，并包括(i)防止疾病在主体中发生，该主体可能易患目前还未诊断已患有的疾病；(ii)抑制疾病，即防止疾病发展；和/或(iii)减轻疾病，即引起疾病消退。
这里所使用的“可由α1肾上腺素能受体兴奋剂处理而减轻的疾病状态”是想要覆盖一般可用α1肾上腺素能受体兴奋剂处理的本技术领域中众所周知的所有疾病状态，以及可用本发明的特定α1肾上腺素能受体兴奋剂(以上通式的化合物)处理的那些疾病状态。此类疾病状态例如包括尿失禁(尤其轻度至中等的真实应激尿失禁)，鼻充血，阴茎异常勃起，抑郁症，焦虑症，痴呆症，衰老症，阿耳茨海默氏病，注意力和认识力缺乏，和饮食紊乱如肥胖症、食欲过盛和厌食。
“治疗有效量”是指当施用于需要治疗的哺乳动物时足以实施活疗的量，如以上所定义。治疗有效量将取决于被治疗的主体和疾病状态，痛苦的严重性，和施用的方式，并可由本技术领域中普通人员按照常规来决定。
优选实施方案在本发明的化合物的家族中，优选的一组包括具有通式1的以下化合物 其中A是(R1SO2NR2-)，(R3R60NSO2NR2-)，或(R3R60NCONR2-)；X是-NH-，-CH2-，或-OCH2-；Y是2-咪唑啉，2-噁唑啉，2-噻唑啉，或4-咪唑，尤其2-咪唑啉或4-咪唑；R1是H，低级烷基，或苯基；R2、R3和R60各自独立地是H，低级烷基或苯基；R4，R5，R6和R7各自独立地是氢，低级烷基，-CF3，低级烷氧基，卤素，苯基，低级链烯基，羟基，低级烷基亚磺酰氨基，或低级环烷基，其中R2和R7任意性地可连在一起在未取代或任意性地被取代的5-或6-员环上形成具有2-3个碳原子的亚烷基或亚链烯基，其中在该环上的任意性取代基是卤，低级烷基或-CN，前提条件是，当R7是羟基或低级烷基亚磺酰氨基时，则当Y是2-咪唑啉时X不是-NH-。这些化合物包括上述化合物的药物学上可接受的盐类。
在以上通式1中，其它优选的实例包括其中R1是甲基，乙基，丙基，或苯基；或其药物学上可接受的盐类。其它优选的实例包括其中R4，R5，R6和R7中除一个外都是氢和剩余的一个选自甲基，乙基，-CF3，甲氧基，氯，溴，氟，异丙基，环丙基，乙烯基，羟基和甲基亚磺酰氨基；或其药物学上可接受的盐类。其它优选的实例包括其中R4，R5，R6和R7中除两个外都是氢和剩余的两个各自独立地选自甲基，乙基，异丙基，-CF3，氯，溴和氟；或其药物学上可接受的盐类。再一其它优选实例包括其中R2和R7连在一起在未取代或被取代的5-员环上形成亚乙烯基，其中在环上的任意性取代基是卤、低级烷基或-CN，优选氯、溴或-CN；或其药物学上可接受的盐类。
在以上通式2中，优选的实例包括其中R8是甲基，乙基，丙基，苯基，氨基，甲基氨基，或二甲基氨基；或其药物学上可接受的盐类。其它优选的实例包括R10，R11，R12和R13中除一个外都是H和剩余的一个选自甲基，乙基，-CF3，甲氧基，氯，溴，氟，异丙基，环丙基，乙烯基，羟基，和甲基亚磺酰氨基；或其药物学上可接受的盐类。再一其它优选的实例包括其中R10，R11，R12和R13中除两个外都是H和剩余的两个各自独立地选自甲基，乙基，异丙基，-CF3，氯，溴和氟；或其药物学上可接受的盐类。再一其它优选实例包括其中R9和R13连在一起在5-员环上形成亚乙烯基，或其药物学上可接受的盐类。
在以上通式3中，优选的实例包括其中R16是甲基，或其药物学上可接受的盐类。其它优选的实例包括其中R18，R19，R20和R21中除一个外都是H和剩余的一个选自甲基，乙基，异丙基，-CF3，甲氧基，氟，氯和溴；或其药物学上可接受的盐类。再一其它优选的实例包括其中R18，R19，R20和R21中除两个外都是H和剩余的两个各自独立地选自甲基，乙基，异丙基，-CF3，甲氧基，氟，氯和溴；或其药物学上可接受的盐类。再一其它优选的实例包括其中R16是甲基和R17是H；或其药物学上可接受的盐类。
在以上通式4中，优选的实例包括其中R22是甲基，乙基或异丙基；或其药物学上可接受的盐类。其它优选的实例包括其中R23是H或甲基；或其药物学上可接受的盐类。再一其它优选的实例包括其中R24，R25，R26和R27中除一个外都是H和剩余的一个选自甲基，乙基，异丙基，乙烯基，-CF3，甲氧基，羟基，苯基，氟，氯，溴和甲基亚磺酰氨基；或其药物学上可接受的盐类。再一其它优选的实例包括其中R24，R25，R26和R27中除两个外都是H和剩余的两个各自独立地选自甲基，乙基，氯和溴；或其药物学上可接受的盐类。再一其它优选的实例包括其中Yc是2-咪唑啉或4-咪唑， R22是甲基，和R23是H；或其药物学上可接受的盐类。
在以上通式5中，优选的实例包括其中R28是甲基，乙基，丙基，或苯基；或其药物学上可接受的盐类。其它优选的实例包括其中R30，R31，R32和R33中除一个外都是H和剩余的一个选自环丙基，氯，氟，羟基，甲基和乙基；或其药物学上可接受的盐类。再一其它优选的实例包括其中R30，R31，R32和R33中除两个外都是H和剩余的两个各自独立地选自甲基，乙基，氯和溴；或其药物学上可接受的盐类。再一其它优选的实例包括其中Yd是2-咪唑啉或4-咪唑和R28是甲基；或其药物学上可接受的盐类。再一其它优选的实例包括其中Yd是2-咪唑啉，R28是甲基，R30是甲基，和R33是卤素；或其药物学上可接受的盐类。再一其它优选的实例包括其中Yd是2-咪唑啉，R28是甲基，R30是甲基和R33是氯或溴。
在以上通式6中，优选的实例包括其中R16是甲基，或其药物学上可接受的盐类。其它优选的实例包括其中R34，R35和R36中不超过一个是Cl，Br或F；或其药物学上可接受的盐类。再一其它优选的实例包括其中R34，R35和R36各自独立地是H，Cl，Br，F，甲基或乙基；或其药物学上可接受的盐类。
在以上通式7中，优选的实例包括其中R22是甲基，或其药物学上可接受的盐类。其它优选的实例包括其中R34，R35和R36中不超过一个是Cl，Br或F；或其药物学上可接受的盐类。再一其它优选的实例包括其中R34，R35和R36各自独立地是H，Cl，Br，F，甲基或乙基；或其药物学上可接受的盐类。
在以上通式8中，优选的实例包括其中R28是甲基，或其药物学上可接受的盐类。其它优选的实例包括其中R34，R35和R36中不超过一个是Cl，Br或F；或其药物学上可接受的盐类。再一其它优选的实例包括其中R34，R35和R36各自独立地是H，Cl，Br，F，甲基或乙基；或其药物学上可接受的盐类。
在以上通式76中，优选的实例包括其中R56是CH＝CH，R57、R58和R59是H，和Yg是咪唑啉；或其药物学上可接受的盐类。
在以上通式75中，优选的实例包括其中Xf是-NH-，Yf是2-噁唑啉，R48和R50是CH3，和R49，R51，R52和R53是H，或其药物学上可接受的盐类。
在以上通式74中，优选的实例包括其中Xe是-OCH2-，Ye是2-咪唑啉，R41和R43是CH3，和R42，R44，R45，R46和R47是H；或其药物学上可接受的盐类。
通式1的化合物的制备 一般包括将“A”结构部分和“-X-Y”结构部分引入苯环中。涉及历程A-E的下述讨论包括单独引入所述结构部分。可以认识到的是，对于任何给定的化合物，必须考虑两结构部分的引入。历程A-E的下述讨论因而仅仅是为了说明，但无限定意义。
一般来说，A在上述化合物中的引入取决于A的性质。其中A是R1SO2NR2-或R3R60NCONR2-，借助于合适的氨基苯基化合物(它是可以购买到的或其合成是已知的)将胺引入所述结构中。当此类氨基苯基化合物无法购买到或其合成不是已知的时，则使用对应的硝基苯基化合物，然后通过合适的方法将硝基转化为氨基。如果所需要的硝基苯基化合物也无法得到时，可由已知技术将硝基引入合适的苯基化合物中。氨基与合适的烷基磺酰卤或烷基磺酸酐反应。
A结构部分的引入可通过以下历程A来说明历程A 在前体化合物中的氨基与合适的烷基磺酰卤(R1SO2V，其中V是卤化物)，如烷基磺酰氯，反应得到所需烷基磺酰胺。
各种合适的方法都可用来引入-X-Y结构部分。在其中X是-CH2-或-OCH2-的前体化合物中引入2-咪唑啉基团的一种方法中，氰基被转变成亚氨酸酯官能团，它与1，2-二氨基乙烷缩合形成2-咪唑啉基。这一合适的方法在历程B中解释历程B 此外，氰基可与1，2-乙二胺和三甲基铝在回流甲苯中反应，直接形成2-咪唑啉基(Wentland等人，J.Med.Chem.(1987)301482)。
在其中X是-CH2-或-OCH2-的前体化合物中引入4-咪唑基的另一个方法中，氰基被转化成醛基，它与甲苯磺酰基甲基异氰化物反应得到二氢噁唑(Buchi等人，杂环(1994)39139)。通过用氨处理以上化合物来产生咪唑基。这一方法在历程C中解释历程C 在其中X是-NH-的前体化合物中引入2-咪唑啉基的另一个方法中，胺基与2-卤代咪唑啉反应直接生产所需化合物。如以上所提到的，氨基可通过硝基的还原而被引入苯基环中。后一化合物是可以购买到的或其合成方法是已知的。此外，按以上所述将硝基引入苯基环中。这一方法在历程D中加以解释，其中该试剂的V结构部分是卤素或SCH3和其中，当V是SCH3时，该试剂是氢碘酸盐历程D 对于其中A是R3R60NSO2NR2-的那些化合物来说，可以使用以下供说明用的历程E。在前体化合物中的氨基与合适的烷基氨基磺酰卤(R3R60NSO2V1，其中V1是卤化物)反应。
历程E 用于制备根据本发明的某些特定化合物的下述反应历程说明了一种或多种上述一般合成方法，对它们进行更详细的描述。
历程F总结了制备其中A是R1SO2NH-，X是-CH2-或-OCH2-，和Y是2-咪唑啉的通式1的化合物的方法。
历程F 化合物21被处理后引入-CN基团。当X是-CH2-时，R70是X-Cl和该方法包括将化合物21与例如氰化钠、氰化钾等中的氰根离子(0.5-3，优选1-2mol/mol的化合物21)在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺，乙醇，二噁烷等等中反应。该反应可通过使用催化剂如碘化钠、碘化钾、碘化锂等进一步得到促进。该反应是在约60-90℃，优选70-80℃下反应约1-24小时，优选3-12小时，常常在惰性气体如氮气，氩气等中。所得到的产物是通过将反应混合物冷却至室温和然后将反应混合物与1-20、优选510倍于其量的醚溶剂如乙醚，二甲氧基乙烷，二噁烷，四氢呋喃等混合而得到分离。所得到的化合物，化合物22，然后用饱和盐溶液如饱和氯化钠洗涤。
其中X是-OCH2-和R70是-OH时，可通过在合适的有机溶剂如二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃等中并在强碱如氢化钠，NaN(TMS)2或KOtBu等存在下用卤代乙腈(例如BrCH2CN)或甲苯磺酸氰基甲酯处理化合物21来引入CN基。每摩尔的化合物21常常使用约0.5-3，优选1-2摩尔的卤代乙腈。反应是通过将氢化物加入到已冷却在冰浴中的溶剂中，然后升温至室温来进行的。化合物21然后被加入到冷却在冰浴中的溶剂中。反应进行约1-24小时，优选3-12小时。所得的产物，化合物22，然后加以回收。
在其中X是-OCH2-和R70是-OH的另一实例中，可通过在甲基乙基酮、丙酮等中在Cs2CO3、K2CO3等存在下，用卤代乙腈(例如BrCH2CN)处理化合物21来引入CN基。每摩尔的化合物21常常使用约1-4，优选2-3摩尔的Cs2CO3和每摩尔的化合物21使用约0.3-3，优选约1-2摩尔的卤代乙腈。反应进行约1-24小时，优选2-6小时。然后回收所得到的产物，化合物22。
化合物22接着被处理来将硝基还原(即氢化)得到氨基。这可通过许多方式来实现。例如，在一个方法中化合物22在惰性溶剂如乙酸乙酯、甲醇、乙醇等中用合适的多相催化剂如钯/碳，氧化铂或铑/氧化铝加以氢化，得到化合物23。例如，对于每克所添加的化合物22，使用0.01-0.1g，优选约0.05g的10％钯/碳催化剂，混合物在约30-60psi，优选约40-50psi的压力下氢化。反应在约0-50℃，优选约25℃的温度下进行约24-72小时，优选约42小时。此外，能够使用溶于乙醇和乙酸乙酯中的氯化锡(II)来进行氢化反应。常常，每摩尔化合物22使用约1-5，优选3-4摩尔的氯化锡(II)。该反应在约20-90℃，优选约60-70℃的温度下进行约24-72小时，优选24-48小时。在用氯化锡(II)氢化之后，反应混合物被冷却至室温，然后与惰性有机溶剂如乙酸乙酯混合。反应混合物通过添加合适的碱如碳酸氢钠来中和。以上任何一种方法的反应产物可通过普通的方法来分离，然后让混合物在硅胶上进行色谱分离，用合适的溶剂如二氯甲烷或其混合物如甲醇在二氯甲烷中的5-20％溶液来洗脱。
以上化合物23接着被处理形成烷基磺酰胺(化合物24)。为此，化合物23与合适的烷基磺酰卤如烷基磺酰氯在惰性有机溶剂如吡啶，二氯甲烷与碱如三乙基胺等中进行混合。常常，每摩尔的化合物23使用约1-3，优选1.5-2摩尔的烷基磺酰卤。该反应在约-10-50℃，优选约0-10℃的温度下进行约4-24小时，优选6-8小时。反应混合物被处理以使未反应的烷基磺酰氯水解，例如通过添加足够量的水和将反应混合物升温至室温。反应混合物接着通过添加合适的酸如盐酸而被酸化至pH约1-3，优选pH1。获得了固体形式的产物，化合物24，按照普通方式加以干燥。
来自以上的化合物24作进一步处理来引入2-咪唑啉结构部分。为此，化合物24首先被处理来形成亚氨酸酯官能团。化合物24被悬浮于惰性有机溶剂如二氯甲烷中和对于每摩尔化合物24使用约1-4，优选2-3摩尔的乙醇，然后将反应混合物冷却至约-10-50℃，优选约0-10℃。将无机酸如气体形式的无水HCl鼓泡到混合物中，直到混合物完全饱和为止，这需要约20-60分钟，常常25-35分钟。反应混合物被搅拌约30分钟-5小时，优选1-2小时，然后温度被升温至室温和反应混合物进一步搅拌6-24，优选10-12小时。通过蒸发溶剂和添加惰性有机溶剂如二氯甲烷和随后蒸发，获得化合物25。
对于每摩尔化合物25添加约1-2，优选1.2-1.5摩尔的1，2-二氨基乙烷(乙二胺)，从化合物25形成了2-咪唑啉基。该反应在惰性气体如氮气、氩气等气氛下，在合适惰性有机溶剂如醇(例如甲醇)中在约20-50℃，优选约20-30℃的温度下进行约4-24小时，优选约10-20小时。通过蒸发除去溶剂，然后反应产物用强碱如氢氧化铵处理以释放出盐。所得到的化合物26接着从各种惰性有机溶剂如甲醇、二氯甲烷等中蒸发。
此外，通过用1，2-乙二胺和三甲基铝处理，直接从化合物24获得化合物26(Wentland等人，supra)。
历程G总结了制备其中A是R1SO2NH-，X是-CH2-和Y是4-咪唑的通式1的化合物的方法。
历程G
如上所述制备的化合物24被处理来将氰基转化成醛。这可通过例如将化合物24与合适的还原剂如DIBAL(三乙基铝氢化锂)等混合来实现。将化合物24悬浮于惰性有机溶剂如醚溶剂例如乙醚，二甲氧基乙烷，二噁烷，四氢呋喃等中。反应混合物被冷却至约-10-50℃，优选约0-10℃，对于每摩尔化合物24添加约3-7，优选4-5摩尔的DIBAL。反应混合物被搅拌约30分钟-3小时，优选1-2小时，然后通过添加过量的甲醇或类似物破坏过量的DIBAL。蒸发溶剂，所得到的产物化合物27通过添加惰性有机溶剂如乙酸乙酯和酸如盐酸被中和至pH约1-2，优选pH1。反应产物用合适的惰性有机溶剂如乙酸乙酯萃取，用饱和盐溶液如饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，得到化合物27。
化合物27的醛官能团然后通过将化合物27溶于惰性有机溶剂如醇类(例如甲醇，乙醇等)被转化成二氢噁唑(Buchi等人，supra)，每摩尔化合物27添加约1-3，优选约1-1.5摩尔的合适异氰化物如甲苯磺酰基甲基异氰化物等，随后添加约0.05-0.5，优选约0.1-0.2摩尔的氰根离子(如氢化钠，氰化钾等)。反应混合物在惰性气体如氮气、氩气等下，在约20-30℃，优选约20-25℃的温度下进行约6-24小时，优选10-12小时。反应混合物被过滤，干燥二氢噁唑产物(化合物28)。
通过用氨处理，从化合物28获得了所需4-咪唑产物，化合物29。反应常常是在密封的容器中进行。在惰性有机溶剂如醇类(例如异丙基醇，甲醇，乙醇等)中将每摩尔的化合物28悬浮于约10-20，优选10-15摩尔的氨中。反应混合物在约80-120℃，优选约90-100℃的温度下被搅拌约3-8小时，优选4-6小时。将反应混合物冷却至室温，打开密封的容器。通过蒸发除去溶剂，通过色层分离提纯所得到的产物一化合物29。
在其中A是R1SO2NH-，X是-CH2-或-OCH2-和Y是4-咪唑的通式1的化合物中引入4-咪唑基的另一种方法被总结于历程H中历程H 在该方法中，来自以上的化合物21通过普通方法如化合物21与溴化锂反应而被转化成溴化物-化合物30(J.Am.Chem.Soc.(1955)774903)。过量的强碱如正烷基锂，例如正丁基锂与2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-咪唑(Ngochindo，J.Chem.Soc.PerkinTrans.I.(1990)1645)(约0.5-2.0，优选约0.8-1.2摩尔/摩尔的化合物21)在合适惰性有机溶剂如醚溶剂，例如四氢呋喃，乙醚，二甲氧基乙烷，二噁烷等中混合。以上混合物被冷却至约-50--100℃，优选约-78℃的温度，添加化合物30。反应混合物被搅拌约6-24小时，优选约10-12小时，在这段时间中让温度升高至室温。所得到的产物(化合物31)用惰性有机溶剂洗涤，随后用盐水洗涤，然后使用合适的溶剂体系如乙酸乙酯/己烷，己烷等进行柱色谱分离。
按照与在以上将化合物22转化成化合物23的历程F中所述的类似方式，将化合物31进行处理以将硝基转化成化合物32的胺基。在烷基亚磺酰氨基的形成过程中获得所需产物(化合物33)，它是按照在以上将化合物23转化成化合物24的历程F中所述的类似方式获得的。在化合物32中的保护性基团是在用酸处理过程中除去的。
在其中A是R1SO2NH-，X是-OCH2-和Y是4-咪唑的通式1的化合物中引入4-咪唑基的另一种方法被总结于历程I中历程I 化合物34，3-硝基苯酚，与(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇混合，后者是通过(1H-咪唑-4-基)甲醇与三苯甲基氯反应而制备。反应是在惰性有机溶剂如醚溶剂，例如四氢呋喃，乙醚，二甲氧基乙烷，二噁烷等中和在DEAD(偶氮二羧酸二乙酯)和三苯基膦存在下进行的(Mitsunobu，Synthesis(1981)1)。该反应常常是通过每摩尔化合物34使用约2摩尔DEAD和2摩尔三苯基膦来进行的。反应混合物在约-10-60℃，优选约20-30℃的温度下进行约1-72小时，优选约2-24小时。反应混合物被冷却至室温，所得到的产物(化合物35)通过色层分离加以提纯。
按照与在将化合物22转化成化合物23的历程F中所述类似的方式将化合物35的硝基被转化成胺基，得到化合物36。按照与在将化合物23转化成化合物24的历程F中所述类似的方式获得化合物37。通过按照普通方法(如在惰性有机溶剂如乙腈中用稀无机酸如盐酸处理)使化合物37中的三苯甲基水解掉而获得所需产物-化合物38。
历程J总结了制备其中A是R1SO2NH-，X是-NH-和Y是2-咪唑啉的通式1的化合物的方法历程J 化合物39在温和条件被处理使其中一个硝基被转化成化合物40的胺基。为此，化合物39与温和的还原剂如连二亚硫酸钠、硫化铵、硫化钠等反应。该反应一般是在含水有机溶剂如醇(甲醇、乙醇等)/水混合物(其中水的存在量是20-80vol％)中进行。按照与在将化合物23转化成化合物24的历程F中所述类似的方式从化合物40获得化合物41。按照与在将化合物22转化成化合物23的历程F中所述类似的方式将化合物41的硝基转化成氨基，得到化合物42。通过用2-氯咪唑啉处理化合物42获得了所需产物-化合物43，其中2-5摩尔的2-氯咪唑啉与1摩尔化合物42在惰性有机溶剂如醇类(例如甲醇，乙醇，异丙醇等)中混合。反应混合物在约0-100℃，优选约25-80℃的温度下被搅拌约0.5-48小时，优选约1-24小时。反应混合物被冷却至室温，通过色谱分离提纯化合物所得到的产物-化合物43。
将会认识到，以上历程J主要适合于制备其中R5和R7是H和R4和R6不是H的上述化合物。制备其中R4和R6不是H的另一种方法示于历程K中。
历程K 化合物44用二苯基磷酰叠氮化物和三烷基胺(如三乙基胺)在叔丁醇中处理(例如参见，Yamada等人，J.Am.Chem.Soc.(1972)946203)使羧酸结构部分转化成氨基甲酸叔丁基酯化合物45。化合物45的水解得到化合物46的反应是通过添加酸如三氟乙酸、盐酸等来进行的(例如参见，Stahl等人，J.Org.Chem.(1978)432285)。通过在惰性有机溶剂如乙腈、四氢呋喃等中和在氯化铜(II)存在下让化合物46与亚硝酸叔丁基酯反应，将化合物46的胺基转化成化合物47的氯取代基(例如参见，Doyle等人，J.Org.Chem.(1977)422426)。化合物47转化成2-咪唑啉衍生物的合成过程的剩余部分是按以上历程J的指示进行的。
制备其中R4和R6不是H或R6和R7不是H的化合物的方法示于历程L。
历程L 化合物48按照常规方法被处理而形成了酰胺(化合物49)，例如通过与酸酐，例如乙酸酐，丙酸酐等反应。化合物49然后经过处理引入硝基，这可在化合物50中测得到。为此，按照普通方法用硝酸处理化合物49(Chem.Ber.(1916)49622)。在醇类例如甲醇、乙醇等存在下，根据标准条件例如含水无机酸(例如硫酸)来水解酰胺，得到化合物51，它然后经过处理除去氨基并得到化合物52。为此，根据普通方法，将化合物51与亚硝酸叔丁基酯，亚硝酸异戊基酯，亚硝酸苄基酯等在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃等中进行混合(例如参见，Doyle等人，J.Org.Chem.(1977)423494)。将化合物52转化成2-咪唑啉衍生物的合成方法的剩余部分是按以上历程J中所指示的来进行。
通过以下反应历程可以制备其中R2和R7可连在一起在5-或6-员环上形成具有2-3个碳原子的亚烷基或亚链烯基的通式1的化合物。对于其中X是-CH2-和Y是2-咪唑啉的那些化合物，化合物53与其中V是卤素的R1SO2V在强碱如NaN(TMS)2(TMS＝三甲基甲硅烷基)存在下反应得到化合物54。后一种化合物在还原剂如氢化铝锂(LAH)、硼氢化锂、甲硼烷-二甲硫配合物等存在下被转化成化合物55。化合物55经过处理引入溴，例如通过使用四溴化碳和三苯基膦(Ph3P)或三溴化磷和吡啶，得到化合物56，然后在氰根离子(例如氰化钠、氰化钾等)存在下被转化成化合物57。通过利用以上历程B从化合物57生产化合物58。反应历程示于历程M中。
历程M 对于其中X是-NH-和Y是2-咪唑啉的那些化合物，化合物59与其中V是卤素的R1SO2V在强碱如NaN(TMS)2(TMS＝三甲基甲硅烷基)存在下反应得到化合物60。后一种化合物在还原剂如氢气和二氧化铂，氢气和钯/碳，在乙酸中的铁粉，氯化锡(II)，氯化钛(III)等存在下被转化成化合物61。通过利用上述历程D从化合物61获得化合物62。反应历程示于历程N中。
历程N 对于其中X是-OCH2-和Y是2-咪唑啉的那些化合物，化合物63与其中V是卤素的R1SO2V在强碱如NaN(TMS)2(TMS＝三甲基甲硅烷基)，LiN(TMS)2，LDA(二异丙基氨基锂)LDA，NaH等存在下反应得到化合物64。后一种化合物64在水解剂如吡啶(Pyr)·盐酸盐(Grates等人，JACS(1963)781380)，TMSI(Jung等人，JOC(1977)423761)，BBr3等存在下被转化成化合物65。通过在强碱如NaN(TMS)2，LiN(TMS)2，LDA，NaH等存在下用溴氰基甲烷处理，从化合物65生产化合物66。通过利用以上历程B从化合物66制备化合物67。反应历程总结在历程O中。R41是低级烷基，例如甲基。
历程O
其中X是-NH-和Y是2-噁唑啉或噻唑啉的通式1的化合物能够根据历程P制备。进行历程J来生产化合物70，该化合物与ClCH2CH2CNO混合得到化合物71。化合物71经过处理发生环化并在化合物72中形成2-噁唑啉环。这可以在比如用氟化钾和在乙腈中的氧化铝来处理或加热化合物71的含水溶液的条件下进行。这一反应类型被描述在Wang等人，Bioorganic和Medical Chemistry Letters(1994)192317中。该反应总结在历程P中。
历程P
对于其中A是R1R3NCONR2-和X是-CH2-或-OCH2-的化合物，可以使用以下供说明用的历程R。在前体化合物中的胺基与合适的碱金属氰酸盐，例如氰酸钾，在含水酸溶液中反应形成脲基。然后，类似地按照历程B的方法，将氰基转变成亚氨酸酯官能团，它进一步与1，2-二氨基乙烷缩合形成2-咪唑啉基。
历程R
以下的反应历程S可用于合成其中A是CH3SO2NH，X是-OCH2-，Y是2-咪唑啉，R4是CH3，R5是H，R6是H，和R7是卤(优选氯，溴或碘)的化合物。
历程S 经由4-卤-3-氨基-邻甲苯酚，(2-甲基-3-氨基-4-卤代苯氧基)乙腈，和N-(6-卤-3-氰基甲氧基-2-甲基苯基)-甲烷磺酰胺中间体获得所需产物。为了获得4-卤-3-氨基-邻甲苯酚中间体，使用正性卤素源来进行3-氨基-邻甲苯酚的卤化，例如氯，如N-氯琥珀酰亚胺，三氯异氰脲酸，次氯酸叔丁基酯，磺酰氯等，最优选N-氯-琥珀酰亚胺。在强无水酸，例如甲烷磺酸，硫酸，三氟乙酸等，最优选甲烷磺酸中，在约0-50℃的温度下，最优选在约512℃的温度下进行卤化反应。卤化反应得到所需4-卤-3-氨基-邻甲苯酚，异构体6-卤-3-氨基-邻甲苯酚和少量4，6-二卤-3-氨基-邻甲苯酚的混合物。在反应混合物用氢氧化铵溶液调节至碱性之后在高温下(约50-80℃，最优选约50-60℃)通过过滤分离出所需中间体。这可通过向反应混合物中添加稀氢氧化铵，或通过将反应混合物加入到氢氧化铵中，或优选首先将反应混合物加入到水中和然后添加浓氢氧化铵来实现。在任何情况下，酸的稀释和中和的放热性质引起混合物明显受热。4-卤异构体是高度结晶性的和在升高的温度下不象其它产物那样可溶，使得选择性结晶出提纯状态的所需中间体，4-卤-3-氨基-邻甲苯酚。如果需要，通过从含水的异丙醇或甲苯中重结晶能够进行进一步提纯，或通过简单地将中间体在水中加热至沸腾和然后让混合物冷却至室温，据此通过过滤分离出已提纯的中间体。
提纯的4-卤-3-氨基-邻甲苯酚中间体然后被转化成(2-甲基-3-氨基-4-卤代苯氧基)乙腈中间体，通过首先用烷氧碱金属(优选叔丁氧基钾)在偶极非质子传递溶剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜或其混合物中的溶液来处理甲苯酚中间体，然后在约20℃的温度下用甲苯磺酸氰基甲基酯在偶极非质子传递溶剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜或其混合物中的溶液处理。混合物被分配在有机相(如甲苯或乙酸乙酯)和水相中，水相用有机溶剂如甲苯或乙酸乙酯萃取。合并的有机相用稀NaOH和水洗涤，然后浓缩。
(2-甲基-3-氨基-4-卤代苯氧基)乙腈中间体然后转化成N-(6-卤-3-氰基甲氧基-2-甲基苯基)-甲烷磺酰胺。甲烷磺酰氯被加入到(2-甲基-3-氨基-4-卤代苯氧基)乙腈在溶剂如甲苯或乙酸乙酯中的溶液中，混合物被加热至40℃。然后缓慢地添加吡啶。所得到的混合物被冷却和搅拌。混合物然后被分配在1N盐酸与乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物之间。有机相用水洗涤，然后浓缩，导致结晶出N-(6-卤-3-氰基甲氧基-2-甲基苯基)-甲烷磺酰胺。收集该晶体中间体，用有机溶剂如甲苯或乙酸乙酯漂洗，然后干燥。这一物质能够任意性地从异丙醇中重结晶。
将气体氯化氢鼓泡通过N-(6-卤-3-氰基甲氧基-2-甲基苯基)-甲烷磺酰胺中间体在二氯甲烷和乙醇的混合物中的悬浮液(保持在低于约15℃的温度下)。所得到的混合物在室温下被搅拌，在这段时间中首先形成的亚氨酸酯盐酸化物沉淀。从反应器中排除多余的氯化氢，所得到的淤浆通过添加甲醇来完全加以溶解。这一溶液然后被加入到乙二胺在甲醇中的溶液中，保持在低于25℃的温度下。从反应混合物中沉淀出所需产物盐即N-[6-卤-3-(4，5-二氢-1-H-咪唑-2-基-甲氧基)-2-甲基苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物，通过普通技术加以提纯。这一物质可任意性地从异丙醇/水中重结晶。
化合物的分离和提纯如果需要，可以通过任何合适的分离或提纯方法，例如过滤、萃取、结晶、柱色谱、薄层色谱分离、厚层色谱分离、制备性低压或高压液体色谱，或这些方法的组合来进行所述化合物和中间体的分离和提纯。合适的分离和提纯方法的特定实例请参考下面的实施例。然而，当然也能够使用其它等同的分离或提纯方法。
根据本发明的化合物的特定实例根据本发明的一系列优选化合物包括由通式3表示的化合物，或其药物学上可接受的盐类 其中Yb是2-咪唑啉，和R16R17R18R19R20R21CH3HHHHH(N-[3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HCH3HHH(N-[3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HHHHCH3(N-[5-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HCH3HCl H(N-[5-氯-3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)
R16R17R18R19R20R21CH3HHHH Cl(N-[2-氯-5-(咪唑烷-2-亚基氨基)-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HCH3HBr H(N-[5-溴-3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HCH3HCH3H(N-[3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2，5-二甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HHHOCH3H(N-[3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-5-甲氧基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HCH3HCH(CH3)2H(N-[3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-5-异丙基-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HHHCH3CH3(N-[5-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2，3-二甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HHHCl H(N-[3-氯-5-(咪唑烷-2-亚基氨基)-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HHHCH3H(N-[5-(咪唑烷-2-亚基氨基)-3-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HCH3HH CH3(N-[3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2，6-二甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)根据本发明的另一系列的优选化合物包括由通式4表示的化合物，或其药物学上可接受的盐类
其中Yc是2-咪唑啉，和R22R23R24R25R26R27CH3H CH3H H H(N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3H H H H CH3(N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3H H H Cl CH3(N-[3-氯-5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3H H H Br CH3(N-[3-溴-5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3H H H H OCH3(N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3H H H H、H(N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3H H H H OH(N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-羟基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3H H F H H(N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-4-氟-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3CH3CH3H H H(N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基-苯基]-#N！-甲基-甲烷磺酰胺)CH3H Cl H H H(N-[2-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3H C6H5H H H(N-[6-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-联苯基-2-基]-甲烷磺酰胺)
R22R23R24R25R26R27CH3HCH3CH3HH(N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2，4-二甲基苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HH HHF(N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-氟-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HCH3HHCH3(N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2，6-二甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HCH3HCH3H(N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2，6-二甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HCH＝CH2HHH(N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-乙烯基苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HC2H5HHH(N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-乙基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HH HCH3H(N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-5-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HH HBr H(N-[3-溴-5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HH HHCl(N-[2-氯-5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HH HCH3CH3(N-[3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-5-异丙基-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HH HOCH3H(N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-5-甲氧基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3CH2HH HHCH3(乙烷磺酸[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基-苯基]-酰胺)CH3HOCH3HHH(N-[3-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-甲烷磺酰胺)
和其中Yc是4-咪唑，和R22R23R24R25R26R27CH3HCH3HHH(N-[3-(3H-咪唑-4-基甲基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HCH3HCH3H(N-[3-(3H-咪唑-4-基甲基)-2，5-二甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HH HHCH3(N-[5-(3H-咪唑-4-基甲基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)根据本发明的另一系列的优选化合物包括由通式5表示的化合物，或其药物学上可接受的盐类 其中Yd是2-咪唑啉，和R28R29R30R31R32R33CH3HHHHH(N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HHHHF(N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-氟-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HHHHCH3(N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HHHHCl(N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-氯-苯基]-甲烷磺酰胺)
R28R29R30R31R32R33C2H5H H H H H(乙烷磺酸[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-酰胺)C3H7H H H H H(丙烷-1-磺酸[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-酰胺)C6H5H H H H H(N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-苯磺酰胺)CH3H H H H OH(N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-羟基-羟基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3H CH3H H H(N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3H H CH3H H(N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-4-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3H H CH3H CH3(N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2，4-二甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3H CH3H H CH3(N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2，6-二甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3H CH3H H Cl(N-[6-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3H CH3H H Br(N-[6-溴-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3H H H F H(N-[3-氟-5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3H H H ClH(N-[3-氯-5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-甲烷磺酰胺)H H CH3H H Br(N-[6-溴-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)
R28R29R30R31R32R33CH3HCH3HCl H(N-[5-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HHHCH3H(N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-5-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)和其中Yd是4-咪唑，和R28R29R30R31R32R33CH3HHHHH(N-[3-(1H-咪唑-4(5)-基甲氧基)苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HHHHF(N-[2-氟-5-(1H-咪唑-4(5)-基甲氧基)-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HHHHCl(N-[2-氯-5-(1H-咪唑-4(5)-基甲氧基)-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HCH3HHCl(N-[6-氯-3-(3H-咪唑-4(5)-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)CH3HHHHCH3(N-[2-甲基-5-(1H-咪唑-4(5)-基甲氧基)-苯基]-甲烷磺酰胺)优选的化合物还包括以下这些化合物，或等同的游离碱，或其药物学上可接受的盐类 N-[2-甲基-3-(噁唑烷-2-亚基氨基)-苯基]-甲烷磺酰胺；
N，N-二甲基-N’-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)苯基]-磺酰胺盐酸化物； P其中Me＝CH3·HClN-甲烷磺酰基-6-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)吲哚盐酸盐； 其中Me＝CH3N-甲烷磺酰基-6-(咪唑烷-2-亚基氨基)吲哚盐酸盐； 其中Me＝CH36-(咪唑烷-2-亚基氨基)吲哚-1-磺酸二甲基酰胺盐酸化物； 其中Pr＝丙基咪唑烷-2-亚基-[1-(丙烷-1-磺酰基)-1H-吲哚-6-基]-胺；
其中Ms＝SO2CH36-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-1-甲烷磺酰基-1H-吲哚； 其中Ms＝SO2CH3咪唑烷-2-亚基-(1-甲烷磺酰基-3-溴-1H-吲哚-6-基)-胺盐酸化物； 其中Ms＝SO2CH3咪唑烷-2-亚基-(1-甲烷磺酰基-3-甲基-1H-吲哚-6-基)-胺盐酸化物； 其中Ms＝SO2CH3咪唑烷-2-亚基-(1-甲烷磺酰基-3-氯-1H-吲哚-6-基)-胺盐酸化物；和
其中Ms＝SO2CH3咪唑烷-2-亚基-(1-甲烷磺酰基-3-氰基-1H-吲哚-6-基)-胺盐酸化物。
另一系列的特别优选的化合物包括(N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)苯基]-甲烷磺酰胺)；(N-[6-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)；(N-[6-溴-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺)；N-(5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-苯基)-甲烷磺酰胺；N-(3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基-苯基)-甲烷磺酰胺；N-(3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2-甲基-苯基)-甲烷磺酰胺；N-(5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基-苯基)-甲烷磺酰胺；N-(2-氟-5-(1H-咪唑-4(5)-基甲氧基)-苯基)-甲烷磺酰胺；N，N-二甲基-N’-(3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)苯基)-磺酰胺盐酸化物；(3-氯-1-甲烷磺酰基-1H-吲哚-6-基)-咪唑烷-2-亚基-胺；或其药物学上可接受的盐类。
优选的方法总之，由通式1表示的说明性化合物是根据下面最后步骤制备的1.制备其中A是R1SO2NH-，X是-CH2-或-OCH2-，和Y是2-咪唑啉的通式1的化合物的方法包括让下式的化合物
与1，2-二氨基乙烷反应。
2.此外，制备其中A是R1SO2NH-，X是-CH2-，和Y是4-咪唑的通式1的化合物的方法包括让下式的化合物 与氨反应。
3.此外，制备其中A是R1SO2NH-，X是-CH2-或-OCH2-，和Y是4-咪唑的通式1的化合物的方法包括让下式的化合物 与稀无机酸反应。
4.此外，制备其中A是R1SO2NH-，X是-OCH2-，和Y是4-咪唑的通式1的化合物的方法包括让下式的化合物
与稀无机酸如盐酸在惰性有机溶剂如乙腈中反应。
5.此外，制备其中A是R1SO2NH-，X是-NH-，和Y是2-咪唑啉的通式1的化合物的方法包括让下式的化合物 与2-氯咪唑啉反应。
6.此外，制备其中R2和R7可连在一起在5-或6-员环上形成具有2-3个碳原子的亚烷基或亚链烯基的通式1的化合物的方法包括让下式的化合物 进行反应使氰基转化成亚氨酸酯官能团，它与1，2-二氨基乙烷缩合形成2-咪唑啉基。
7.此外，制备其中X是-NH-和Y是2-咪唑啉的通式1的化合物的方法包括让下式的化合物
与2-卤代咪唑啉反应直接生产所需化合物。
8.此外，制备其中X是-OCH2-和Y是2-咪唑啉的通式1的化合物的方法包括让下式的化合物 与1，2-二氨基乙烷反应，形成2-咪唑啉基。
9.此外，制备其中X是-NH-和Y是2-噁唑啉或噻唑啉的通式1的化合物的方法包括让下式的化合物 与氟化钾和氧化铝在乙腈中反应或加热化合物71的水溶液。
10.此外，制备其中A是R1SO2NH，X是-CH2-或-OCH2-，和Y是2-咪唑啉的通式1的化合物的方法包括让下式的化合物
与1，2-乙二胺和三甲基铝反应。
本发明还包括下列通式的中间体及其盐，与前面所述一样 其中X是-CH2-或-OCH2-，和R1，R4，R5，R6和R7如权利要求1中所定义； 及其盐，其中X是-CH2-，和R1，R4，R5，R6和R7如权利要求1中所定义； 及其盐，其中X是-CH2-或-OCH2-，和R4，R5，R6和R7如权利要求1中所定义；
及其盐，其中R1，R4，R5，R6和R7如权利要求1中所定义； 及其盐，其中R1，R4，R5，R6和R7如权利要求1中所定义； 及其盐，其中R1，R4，R5和R6如权利要求1中所定义； 及其盐，其中R1，R4，R5和R6如权利要求1中所定义；
及其盐，其中R1，R4，R5和R6如权利要求1中所定义； 及其盐，其中R1，R4，R5，R6和R7如权利要求1中所定义； 及其盐，其中X是-CH2-或-OCH2-，和R1，R4，R5，R6和R7如权利要求1中所定义。
本发明化合物的盐类通过存在叔氮原子使通式1的化合物转变成相应的酸加合盐。
该转化可通过用至少化学计量的合适酸，如无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，和有机酸，例如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，对-甲苯磺酸，水杨酸等处理来实现。典型地，游离碱被溶于惰性有机溶剂如乙醚，乙酸乙酯，氯仿，乙醇，甲醇等中，和酸被添加在类似的溶剂中。温度被保持在约0-50℃。所得到的盐自发地沉淀或用不太极性的溶剂从溶液中离析出来。
通式1化合物的酸加合盐通过用至少化学计量的合适碱如氢氧化钠或氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钠，氨等处理可被转化成相应的游离碱。
应用和施用一般应用通式1的化合物和其药物学上可接受的酸加合盐已被发现具有有价值的药物活性和尤其在标准实验室试验中被表明是选择性α1A/1L-肾上腺素能受体兴奋剂。因此，这些化合物和含有它们的药物学上可接受的组合物可用于与α1A/1L肾上腺素能受体兴奋剂有关的生理现象的调节，如治疗尿失禁(对哺乳动物的血压没有有害的副作用)，鼻充血，阴茎异常勃起，抑郁症，焦虑症，痴呆症，衰老症，阿耳茨海默氏病，注意力和认识力缺乏，和饮食紊乱如肥胖症、食欲过盛和厌食。
试验确证α1A/1L肾上腺素能受体兴奋剂的一般策略活体外α1A/1L肾上腺素能受体兴奋剂活性的潜力是通过评价标准和新型化合物在使分离的兔膀胱颈条(α1A/1L-肾上腺素能受体)和分离的鼠主动脉环(α1D-肾上腺素能受体)发生收缩的潜在和相对固有活性(相对于去甲肾上腺素或去氧肾上腺素)来在活体外测定的，与下面的实施例18中所述一样。
活体内选择性收缩兔膀胱颈条的标准和新型化合物随后在麻醉的雌性乳猪(micropig)体内进行活体内评价，分析相对于舒张血压效果的尿道效能。在被麻醉的猪体内具有所需效能的化合物是在有知觉的雌性乳猪体内进行评价的，借助于远距测定法来测量舒张血压和应变表换能器(strain-gagetransducer)来测量尿道张力，与下面实施例18中所述相同。
一般施用在施用本发明的化合物治疗上述疾病状态时，活性化合物和本文所述的盐的施用能够通过施用α肾上腺素能受体兴奋剂的任何所接受模式来实现。能够使用任何药物学上可接受的施用模式(肠内或肠胃外)，剂量形式包括任何合适的固体，半固体，液体，汽化的，或气体的剂量形式，如片剂，栓剂，丸剂，胶囊剂，粉末物，液体，溶液剂，酏剂，悬浮剂，乳液，气溶胶，喷雾剂等，优选为适合于准确剂量的单次或多次施用的单位剂量形式，或为以预定速度长时间施用所述化合物的缓释或控释的剂量形式。尽管在治疗中有可能的是本发明的化合物可以作为原化学物形式施用，但一般优选的是该化合物在药物组合物或配制剂中作为活性成分。活性化合物的施用量当然取决于所要治疗的症状，所要治疗的主体，痛苦的程度，施用的方式，以及处方医生、医学专家或兽医的判断。然而，有效的剂量典型地在0.15-1.5mg/kg/天，优选0.35-0.70mg/kg/天。对于平均体重70kg的人，剂量将是10-100mg/每天，或优选25-50mg/天。
本发明进一步提供包括本发明的化合物或其药物学上可接受的盐类或衍生物以及一种或多种药物学上可接受的载体，和任意性的其它治疗和/或预防成分的药物组合物或配制剂。载体必须是在与组合物或配制剂的其它成分相容或对其接受者无害的意义上“可接受”。组合物典型地包括普通的药物载体或赋形剂和通式1的活性化合物或其药物学上可接受的盐类，另外还包括其它医药剂，药物试剂，载体，辅药等。
药物组合物或配制剂包括适合于口，鼻，肺，局部(包括颊和舌下)，直肠，阴道或肠胃外(包括鞘内，动脉内，肌肉内，皮下，和静脉内)施用或为适合于吸入或吹入施用的那些成分。
本发明的化合物与常规的辅药，载体或稀释剂一起也可以制成药物组合物和其单位剂量的形式，和制成能够以固体使用的形式如片剂或填充胶囊剂，或以液体使用的形式如溶液剂，悬浮剂，乳液，酏剂或填充它们的胶囊剂，全部用于口服，制成供直肠施用的栓剂，或制成供肠胃外(包括皮下)使用的无菌注射液。此类药物组合物和其单位剂量形式可包括常规比例的普通成分，有或没有附加的活性化合物或有效成分，和此类单位剂量形式可含有任何合适有效量的与所使用的日剂量匹配的活性成分。含有1毫克的活性成分；更大范围地说，0.01-100毫克/片剂的配制剂因而是合适的代表性单位剂量形式。
本发明的化合物能够以多种口服和肠胃外剂量形式施用。对于本技术领域中那些熟练人员来说很显然的是，下面的剂量形式可包括作为活性成分的本发明化合物或本发明化合物的药物学上可接受的盐类。
固体形式制剂包括粉末，片剂，丸剂，胶囊剂，扁囊剂，栓剂，分散性粒剂。固体载体能够是一种或多种可用作稀释剂、调味剂、溶解剂、润滑剂、悬浮剂、粘结剂、防腐剂、片剂崩解剂或包覆物料的物质。
对于粉末剂，载体是极细散的固体，它与极细散的活性组分混合。
对于片剂，活性组分与合适比例的具有必要粘结能力的载体混合并被压制成所需形状和尺寸。
粉末和片剂优选含有0.5-95％的活性化合物。合适的载体包括碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖类，葡萄糖，蔗糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，甘露糖醇，纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，糖精钠，交联羧甲纤维素钠(sodium crosscarmellose)，低熔点蜡，可可脂，等等。术语“制剂”包括活性化合物与作为载体以提供胶囊剂的包覆材料，其中活性成分(有或没有载体)被载体包围，进而与载体结合成整体。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂，粉末剂，胶囊剂，丸剂，扁囊剂和锭剂能够是适合于口服的固体形式。
为了制备栓剂，低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先被熔化，通过搅拌将活性组分均匀地分散在其中。熔化的均匀混合物然后被倾入到常规尺寸的模具中，让其冷却，从而使之固化。聚亚烷基二醇例如丙二醇也可用作载体。
适合于阴道施用的配制剂能够呈除了含活性成分外还含有在现有技术中已知是合适的载体的阴道栓剂、阴道塞、乳油、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式。
液体形式制剂包括溶液剂，悬浮液和乳液；合适的载体包括，例如，水，盐水，含水右旋糖，甘油，乙醇等。
本发明的化合物因此可被配制后供肠胃外施用(例如，通过注射，集中注射或连续输注)并以在安瓿、预先填注的注射器、小体积的输注瓶中的单位剂量形式或以添加了防腐剂的多剂量容器中的形式给出。该组合物可采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮剂，溶液剂或乳液的形式，并含有配方用试剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。此外，活性成分可以是由无菌固体的无菌分离或从溶液冻干所获得的粉末形式，在使用之前用合适的媒介物例如无菌的、无热原的水配制。
适合于口服的水溶液能够通过将活性组分溶于水中和按具体的需要添加合适的色料，调味剂，稳定剂和增稠剂来制备。
适合于口服的含水悬浮液能够通过将极细散的活性组分与粘性物质如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂一起分散在水中而制备。
也包括在内的是刚好在使用之前需要转化成口服的液体形式制剂的固体形式制剂。此类液体形式包括溶液剂，悬浮剂和乳液。这些制剂除了含有活性组分外还含有色料，调味剂，稳定剂，缓冲剂，人工和合成的甜味剂，分散剂，增稠剂，增溶剂等。
对于表皮的局部施用，本发明的化合物可被配制成膏剂，乳油或洗剂，或配制成贴敷剂。膏剂和乳油例如可通过添加合适的增稠剂和/或凝胶剂，用水性或油性基料来配制。洗剂可用水性或油性基料配制并一般还含有一种或多种乳化剂，稳定剂，分散剂，悬浮剂，增稠剂或色剂。
适合在口中局部施用的配制剂包括糖锭剂-在甜味基料(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄著胶)中含有活性试剂；锭剂-在惰性基料如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有活性成分；和口腔洗液-在合适的液体载体中含有活性成分。
溶液剂、乳液或悬浮液由普通器具，例如用滴管、吸管或喷雾器来直接施用于鼻腔。这些配制剂能够以单剂量或多剂量形式提供。对于滴管或吸管后两种情况，这可通过病人施用合适的、预定体积的溶液或悬浮液来实现。对于喷雾器的情况，这可以例如借助于计量雾化喷射泵来实现。合适的液体介质包括水，丙二醇，和其它药物学上可接受的醇类，和芝麻油或花生油，和其它药物学上可接受的植物油。一般来说，活性成分作为0.0001-1.0、优选0.025-0.10％浓度的水溶液喷雾施用。
在呼吸道中的施用也可以通过气溶胶配制剂来实现，其中活性成分被提供在充有合适推进剂如氯氟烃(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷或二氯四氟乙烷)，二氧化碳或其它合适的气体的加压容器中。气溶胶也较好地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可通过计量阀来控制。
此外，活性成分可制成干燥粉末形式，例如，化合物在合适粉末基料如乳糖，淀粉，淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷(PVP)中的粉末混合物。较好的是粉末载体在鼻腔中形成凝胶物。粉末组合物能够以例如明胶或泡沫填料的胶囊或药包的单位剂量形式提供，借助吸入器可从胶囊或药包中施用粉末。
对于施用于呼吸道的配制剂，包括鼻内配制剂，该化合物一般具有大约5微米或更低的小粒度。这一粒度可通过本技术领域中已知的方法，例如通过微粒化，来实现。
药物组合物或配制剂优选是单位剂量形式。在该形式中，该制剂被分成含有合适量的活性组分的单位剂量。单位剂量形式能够是被包装的制剂，该包装剂含有离散量的制剂，如在玻璃小瓶或安瓿中的包封片剂，胶囊剂和粉末。同样，单位剂量形式能够是其本身的胶囊、片剂、扁囊剂或糖锭，或它能够是合适量的处于被包封形式的这些制剂中的任何一种。制备这些剂量形式的实际方法对于本技术领域中那些熟练人员来说是已知的，或是显而易见的；例如，参见Remington’s药物科学，Mack PublishingCompany，Easton，Pennsylvania(宾夕法尼亚)，16版，1980年、实施例本发明进一步通过下面的说明性实施例来说明。份数和百分数是按重量计，除非另有说明。温度是摄氏度，除非另有规定。除非另有指定，否则所有的试剂购自Aldrich Chemical Company，Milwaukee，Wisconsin。下面的制备和实施例是为了说明本发明，但不是限定本发明范围。
实施例1N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物的制备 N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物
将在矿物油中的氢化钠(3.5g，60％)用己烷漂洗除去油，随后悬浮在40ml的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中。混合物在冰浴中冷却，随后滴加8.0g的3-氨基苯酚在40ml的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液来进行处理。添加3-氨基苯酚后，移走冰浴并将反应混合物在室温下搅拌14小时。混合物再次在冰浴中冷却并用9.2g的溴乙腈处理。移走冰浴并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物倾入乙醚中，用水洗涤，干燥，和蒸发，得到5.8g深色油形式的(3-氨基苯氧基)-乙腈。
将(3-氨基苯氧基)-乙腈(3.0g)溶于12ml的吡啶中，在冰浴中冷却，用3.47g甲烷磺酰氯处理，在室温下搅拌3小时。将混合物倾入乙酸乙酯中，用盐酸，随后用水洗涤，干燥，和蒸发。残余物通过硅胶色谱分离法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(3∶7)洗脱，得到3.0g N-(3-氰基甲氧基苯基)-甲烷磺酰胺。从乙酸乙酯∶己烷(3∶7)中结晶该产物的等分试样，得到固体，mp91-92℃。
将N-(3-氰基甲氧基苯基)-甲烷磺酰胺(1.0g)溶于20ml的氯仿和0.25ml的绝对乙醇(EtOH)的混合物中。反应混合物在冰浴中冷却并用氯化氢气体饱和。将混合物缓慢地升至室温并搅拌16小时。蒸发溶剂得到1.1g的2-(3-甲烷磺酰基氨基苯氧基)-乙亚胺酸乙基酯盐酸化物。
将2-(3-甲烷磺酰基氨基苯氧基)-乙亚胺酸乙基酯盐酸化物(0.8g)悬浮在12ml的绝对甲醇(MeOH)中并用0.16g亚乙基二胺处理。在室温下8小时后，溶剂被蒸发。残余物通过硅胶色谱分离法提纯，用甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵(16∶84∶0.1)洗脱。通过在乙醚中添加1.0M的盐酸转化成盐酸化物，得到0.16g的N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物，mp183-187℃。
实施例1AN-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物一水合物的制备1、(3-氨基苯氧基)乙腈的制备 向叔丁氧基钾(9.8g)在40ml的四氢呋喃/12ml的N，N-二甲基甲酰胺的溶液中以一定的速率添加3-氨基苯酚(10.0g)在16ml的四氢呋喃/4ml的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，使得反应温度不超过25℃。30分钟后，将甲苯磺酸氰基甲酯(17.5g)在12ml的四氢呋喃/4ml的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液缓慢加入到酚盐溶液中，保持温度在25℃或25℃以下。所得到的淤浆被搅拌3小时，此时，TLC分析表明反应完成。粗混合物在甲苯(200ml)和水(200ml)之间分配，水相用100ml的甲苯萃取。合并的有机相用1N的NaOH和水洗涤，随后浓缩成油(16.0g)。典型地，粗产物不经过提纯直接进入下一步。
2、N-(3-氰基甲氧基苯基)甲烷磺酰胺的制备
在5℃下，向粗(3-氨基苯氧基)乙腈(ca 12.1g)在甲苯(50ml)中的溶液中添加吡啶(6.6ml)和甲烷磺酰氯(6.3ml)，所得到的混合物被加热到室温。2小时后，粗产物混合物在1N的盐酸(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。将两相分离并用乙酸乙酯(50ml)萃取水相。合并的有机溶液用水洗涤，然后浓缩，附带着用异丙醇置换溶剂。将所得到的混合物冷却到5℃后，收集白色的结晶产物，用冷的异丙醇漂洗并干燥，得到12.14g(65.1％，基于甲苯磺酸氰基甲酯的产率)的N-(3-氰基甲氧基苯基)甲烷磺酰胺(由HPLC测得99.8％的纯度)。任意性地，此物质可从异丙醇重结晶。
3、N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物一水合物的制备 气态氯化氢被鼓泡通过N-(3-氰基甲氧基苯基)甲烷磺酰胺(10.0g)在二氯甲烷(60ml)和乙醇(3.0ml)的混合物中悬浮液达8分钟(至饱和)，保持温度低于15℃。所得到的混合物在室温下搅拌3小时，其间，中间体亚氨酸酯盐酸化物从瞬时均匀的溶液中沉淀出来。过量的氯化氢由氮气从反应容器中吹洗出来，通过添加甲醇(60ml)将所得到的淤浆完全溶解。随后，经15分钟，将此溶液添加到乙二胺(2.85ml，2.56g)在甲醇(20ml)中的溶液中，保持温度低于25℃。1小时后，溶剂经蒸馏被9∶1的异丙醇和水(100ml)的混合物替代。混合物被浓缩成ca 90ml后，将所得的淤浆冷却，并收集结晶产物。用异丙醇漂洗后，固体被干燥，得到11.97g的N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物一水合物(86.8％的产率，由HPLC测得99.8％的纯度)。任意性地，此物质可从9∶1的异丙醇/水中重结晶。
实施例1B乙烷磺酸[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)苯基]-酰胺盐酸化物(R＝Et)，丙烷-1-磺酸[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)苯基]-酰胺盐酸化物(R＝n-Pr)和N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)苯基]-苯磺酰胺盐酸化物(R＝C6H5)的制备。
R1＝Et-，n-Pr-，C6H5-以类似于实施例1所述的方式制备乙烷磺酸[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)苯基]-酰胺盐酸化物(R＝Et)，mp155.7-157.7℃，只是使用乙烷磺酰氯代替甲烷磺酰氯。
以类似于实施例1所述的方式制备丙烷-1-磺酸[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)苯基]-酰胺盐酸化物(R＝n-Pr)，mp129.3-132.9℃，只是使用1-丙烷磺酰氯代替甲烷磺酰氯。
以类似于实施例1所述的方式制备N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)苯基]-苯磺酰胺盐酸化物(R＝C6H5)，mp241.5-243.5℃，只是使用苯磺酰氯代替甲烷磺酰氯。
实施例2N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物的制备
N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物 将4-甲基-3-硝基苯酚(5.0g)(TCl美国，波特兰，OR)和4.70g溴乙腈溶于30ml 2-丁酮中；然后，添加13.5g碳酸钾，混合物被搅拌并在70℃下加热2小时。反应混合物被冷却到室温，倾入乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥，并蒸发，得到6.1g的棕色油形式的(4-甲基-3-硝基苯氧基)-乙腈。
将(4-甲基-3-硝基苯氧基)-乙腈(6.0g)溶于120ml的乙酸乙酯中并用21.8g的氯化锡(II)二水合物处理；混合物在70℃下被搅拌2小时。混合物被冷却，倾入碳酸氢钠的饱和溶液中，使用乙酸乙酯萃取，干燥，和蒸发。残余物通过硅胶色谱法提纯，用乙酸乙酯∶己烷(7∶3)洗脱，得到2.7g的(3-氨基-4-甲基苯氧基)-乙腈。

将(3-氨基-4-甲基苯氧基)-乙腈(2.6g)溶于10ml的吡啶中，在冰浴中冷却；添加2.29g的甲烷磺酰氯；反应混合物在5℃下被搅拌1小时。混合物被倾入乙酸乙酯中，用盐酸和随后用水洗涤，干燥，和蒸发，得到3.5g的N-(5-氰基甲氧基-2-甲基苯基)-甲烷磺酰胺。
将N-(5-氰基甲氧基-2-甲基苯基)-甲烷磺酰胺(3.48g)溶于70ml二氯甲烷和3.5ml乙醇的混合物中。反应混合物在冰浴中被冷却，用氯化氢气体饱和(Matheson，Newark，CA)，缓慢地上升到室温并在此温度下保持16小时。蒸发溶剂，得到5.2g的2-(4-甲基-3-甲烷磺酰基氨基苯氧基)-乙亚胺酸乙基酯盐酸化物。
将2-(4-甲基-3-甲烷磺酰基氨基苯氧基)-乙亚胺酸乙基酯盐酸化物(5.2g)溶于50ml的甲醇中。向该混合物中添加1.05g的乙二胺，混合物在室温下被搅拌6小时。蒸发溶剂，残余物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯∶甲醇∶异丙基胺(92∶5∶3)作为洗脱溶剂来提纯，得到3.3g的产物。通过在乙醚中添加1M的盐酸制备盐酸化物，该产物从甲醇∶乙醚(1∶3)中结晶得到3.3g的N[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物，mp211℃。
实施例2AN-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-氯-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物(R＝Cl)和N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物(R＝F)的制备。
R7＝Cl-，F-以类似于以上实施例2所述的方式制备N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-氯-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物(R＝Cl)，mp228.2-228.5℃，只是用4-氯-3-硝基苯酚代替4-甲基-3-硝基苯酚开始反应。
以类似于以上实施例2所述的方式制备N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物(R＝F)，mp211.7-212.4℃，只是用4-氟-3-硝基苯酚(代替4-甲基-3-硝基苯酚)开始反应，它是根据由Meurs，等人，Tetrahedron，(1991)47705所述的一般方法来制备的。
实施例2BN-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物的制备 以类似于以上实施例2所述的方式制备N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物，mp236.7-237.3℃，只是用2-甲基-3-硝基苯酚代替4-甲基-3-硝基苯酚开始反应。
实施例2CN-[6-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物的制备
N-[6-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物 1、2，4-二硝基-3-甲基苯胺的制备通过由Meisenheimer，等人，Chem.Ber.(1906)392533所述的改性步骤制备2，4-二硝基-3-甲基苯胺。将2，6-二硝基甲苯(55.0g)和羟基胺盐酸化物(55.0g)的混合物在1.4l的乙醇中搅拌直到溶解。一次性添加2N的氢氧化钾溶液(550ml)，将所得的混合物搅拌24小时。添加氯化铵(71g)在水(350ml)中的溶液，混合物再搅拌1小时。反应混合物在减压下被蒸发。残余物在乙酸乙酯(750ml)和50％的饱和氯化钠溶液(500ml)之间分配。分离乙酸乙酯的萃取物并经硫酸镁干燥。在减压下蒸发得到粗产物(52.6g)，该产物在硅胶上经急骤色谱分离并首先使用乙酸乙酯∶己烷(1∶3)，随后使用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)洗脱，得到36.0产品，mp126.7-131.4℃2、3-氯-2，6-二硝基甲苯的制备将氯化铜(II)(29.5g)和干燥的乙腈(350ml)放置在带有高架搅拌器，冷凝器，和氮气导入管的三颈1升烧瓶中并加热到60-65℃。一次性添加亚硝酸叔丁酯(32.6ml)，随后向以上混合物中分批添加2，4-二硝基-3-甲基苯胺(36.0g)。在此温度下，混合物被再次搅拌15分钟。反应混合物被冷却到室温并在减压下蒸发。残余物在乙醚(650ml)和6N的盐酸溶液(650ml)中分配。醚的溶液被分离，用饱和氯化钠溶液(500ml)洗涤，经硫酸镁干燥，得到粗产物。粗产物在硅胶上进行急骤色谱分离，使用乙醚洗脱，得到37.8g的黄色固体。
3、4-氯-2-甲基-3-硝基苯胺的制备在回流下和氮气气氛下将3-氯-2，6-二硝基甲苯(18.0g)，环己烯(51ml)，和10％钯/碳(4.5g)在乙醇(350ml)中的混合物加热1.5小时。反应混合物被冷却到室温，经硅藻土过滤，在减压下蒸发。残余物溶于乙醚并经短的硅胶柱过滤。蒸发乙醚得到14.8g的桔色固体。
4、4-氯-2-甲基-3-硝基苯酚的制备将4-氯-2-甲基-3-硝基苯胺(20.9g)，水(200ml)，和氟硼酸(86ml)的淤浆加热到沸腾，直到几乎全部溶解为止，随后，冷却到0-5℃。向以上混合物中滴加亚硝酸钠(8.11g)在水(20ml)中的溶液，随后，混合物再次冷却下搅拌30分钟。过滤掉沉淀的重氮盐并用少量的冷水洗涤。一次性向热(100-120℃)的水(230ml)、浓硫酸(115ml)和硫酸钠(35g)溶液中添加湿重氮盐，搅拌4小时。反应混合物被冷却到室温并用乙醚(700ml，分2份)萃取。合并的乙醚萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥。蒸发得到粗产物(17.5g)。它通过在硅胶上进行急骤色谱分离，用二氯甲烷洗脱来提纯，得到7.6g的黄色固体。
以一种类似于Oberhauser在J.Org.Chem.(1997)624504-4506中所述的方式，通过2-甲基-3-硝基苯酚的NCS氯化来制备苯酚，如下。
将2-甲基-3-硝基苯酚(25.5g)，N-氯琥珀酰亚胺(44.5g)，和三氟甲烷磺酸(50.0g)与干燥乙腈(500ml)合并，在氮气气氛和75℃下搅拌1.5小时。反应混合物被冷却到室温，用乙醚(650ml)稀释，使用水，10％的亚硫酸氢钠溶液，水洗涤，和最后用饱和氯化钠溶液洗涤。蒸发溶剂得到粗产物，它通过在硅胶上进行急骤色谱分离，用丙酮∶己烷(1∶9)洗脱，得到16.8g的黄色固体。
5、(4-氯-2-甲基-3-硝基苯氧基)乙腈的制备在80℃和氮气气氛下，将4-氯-2-甲基-3-硝基苯酚(7.6g)，溴乙腈(3.4ml)，和碳酸钾(16.8g)在2-丁酮(80ml)中的混合物加热2小时。反应混合物被冷却到室温，随后过滤来除去盐。过滤用乙醚(200ml)稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤，和经硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到黄色固体(9.1g)。
6、(3-氨基-4-氯-2-甲基苯氧基)乙腈的制备在60-65℃和氮气气氛下，将(4-氯-2-甲基-3-硝基苯氧基)乙腈(9.1g)和锌(粉剂)(10.5g)在冰乙酸(90ml)中的混合物加热4小时。反应混合物被冷却到室温，随后通过硅藻土过滤。滤液在减压下被蒸发，残余物在乙醚(500ml)和10％的氢氧化铵溶液(500ml)之间分配。分离醚的溶液，用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，残余物在硅胶上进行急骤色谱分离，使用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱，得到4.76g的浅黄色油，它在静置时结晶。
7、N-(6-氯-3-氰基甲氧基-2-甲基苯基)甲烷磺酰胺的制备在氮气气氛下，将(3-氨基-4-氯-2-甲基苯氧基)乙腈(4.76g)溶于吡啶(45ml)中，在冰浴中冷却。滴加甲烷磺酰氯(2.06ml)，随后，混合物在室温下搅拌1夜。在减压下，将反应混合物蒸发至干，得到残余物，它在硅胶上进行急骤色谱分离并首先用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)，随后用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)洗脱，分别得到5.36g的80∶20的单和双甲磺酰化产物混合物，混合物不再经进一步的提纯被用于下一步中。
8、N-[6-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基苯基]甲烷磺酰胺的制备将乙二胺(5.21g)和甲苯(40ml)放置在带有搅拌棒、氮气导入管、隔膜和加料漏斗的200ml的三颈烧瓶中。混合物在冰浴中被冷却，滴加2.0M的三甲基铝在甲苯中的溶液(39ml)，随后在室温下搅拌2小时。一次性添加N-(6-氯-3-氰基甲氧基-2-甲基)甲烷磺酰胺(5.36g)。在回流下将混合物加热6小时并在室温下搅拌1夜。随后，小心地添加甲醇(150ml)，在回流下加热30分钟并冷却到室温。反应混合物通过硅藻土被过滤并蒸发滤液至干。残余物通过在硅胶上进行急骤色谱分离并使用乙酸乙酯∶甲醇∶2-丙基胺(40∶5∶1)，再用乙酸乙酯∶甲醇∶2-丙基胺(40∶10∶2)洗脱，蒸发固体后得到4.74g。
将固体(游离碱)悬浮在甲醇(50ml)中，并立即添加1.0M的HCl-乙醚(30ml)溶液，在室温下搅拌1小时。过滤出该产物，用少量的乙醚洗涤，和干燥得到4.83g，mp268.0-269.1℃。
实施例2DN-[6-溴-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基苯基]甲烷磺酰胺盐酸化物的制备 以类似于以上对N-[6-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基苯基]甲烷磺酰胺所述的方式制备N-[6-溴-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基苯基]甲烷磺酰胺，mp271.5-271.9℃，只是使用溴化铜(II)代替氯化铜(II)。
实施例2E
N-[5-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基苯基]甲烷磺酰胺盐酸化物的制备 以类似于以上对N-[4-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基苯基]甲烷磺酰胺所述的方式制备N-[5-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基苯基]甲烷磺酰胺，mp198.1-199.3℃，只是起始物料是在历程Q(实施例6D)中所述的5-氯-2-甲基-3-硝基苯胺。
实施例2FN-[6-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基苯基]甲烷磺酰胺盐酸化物的又一制备方法 N-[6-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基苯基]甲烷磺酰胺盐酸化物
1、2-甲基-3-氨基苯酚的制备 在1升Parr氢化反应烧瓶中，将2-甲基-3-硝基苯酚(25g，0.163mol)溶于170ml的绝对甲醇。烧瓶用氮气吹扫。添加10％的钯/碳(1.73g，1.6mmol)，在Parr装置中将混合物氢化(40psi H2)1.5小时。烧瓶被排空并用氮气吹扫。通过Whatman GF/F过滤器由过滤除去催化剂。在减压下除去乙醇后，得到20.1g(产率100％)的浅棕色固体形式的2-甲基-3-氨基苯酚。
2、(2-甲基-3-氨基苯氧基)乙腈的制备
将2-甲基-3-氨基苯酚(20.1g，0.163mol)溶于甲基乙基甲酮中(MEK)(150ml)。分批添加碳酸铯(106g，0.326mmol)，随后经30分钟滴加溴乙腈(29.3g，0.245mol)。混合物在室温下被搅拌14小时，随后通过大型的玻璃漏斗过滤。固体用乙酸乙酯(2×100ml)洗涤，合并的洗涤物和滤液在减压下被浓缩得到20.8g(79％的产率)的(2-甲基-3-氨基苯氧基)乙腈，该物质不需进一步的提纯。
3、N-(3-氰基甲氧基-2-甲基苯基)-甲烷磺酰胺的制备 以类似于实施例1中所述的从(3-氨基苯氧基)-乙腈制备N-(3-氰基甲氧基苯基)-甲烷磺酰胺的方式，从(2-甲基-3-氨基苯氧基)乙腈制备N-(3-氰基甲氧基-2-甲基苯基)-甲烷磺酰胺。
4、N-(6-氯-3-氰基甲氧基-2-甲基苯基)-甲烷磺酰胺的制备 将N-(3-氰基甲氧基-2-甲基苯基)-甲烷磺酰胺(1.87g，7.78mmol)悬浮在1∶1的叔丁醇和四氯化碳(80ml)的混合物中并在冰浴中冷却。滴加次氯酸叔丁基酯(TCl，0.85g，7.78mmol)。混合物在-4℃下保持一夜，随后加热到室温。在减压下除去挥发物。通过从甲苯中重结晶得到N-(6-氯-3-氰基甲氧基-2-甲基苯基)-甲烷磺酰胺(1.05g，49％)。
5、N-[6-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物的制备
以类似于实施例1中所述的从(3-氨基苯氧基)-乙腈制备N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)苯基]甲烷磺酰胺的方式，从N-(6-氯-3-氰基甲氧基-2-甲基苯基)-甲烷磺酰胺制备N-[6-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物。
实施例2GN-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2，6-二甲基苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物的制备 N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2，6-二甲基苯基]-甲烷磺酰胺 1、2，4-二硝基-间二甲苯的制备根据US 4,564,640中描述的方法制备2，6-二硝基-间二甲苯。
2、2，4-二甲基-3-硝基苯胺的制备在氮气气氛下，将2，6-二硝基-间二甲苯(11.2g)和10％的钯/碳(620mg)的混合物在三乙基胺(36ml)中搅拌并加热回流。在剧烈搅拌下，向以上混合物中添加甲酸(9.25ml)。添加后，混合物在回流下搅拌另外15分钟，随后冷却到室温。反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释并经硅藻土过滤。滤液用盐水洗涤和经硫酸镁干燥。蒸发得到9.51g的黄色固体。
3、2，4-二甲基-3-硝基苯酚的制备将2，4-二甲基-3-硝基苯胺(9.5g)在浓缩的硫酸(15.5ml)和水(57ml)溶液中加热直到溶液生成为止，随后冷却至室温。添加水(143ml)并将混合物冷却到0-5℃。向以上溶液中滴加亚硝酸钠(4.03g)在水(8ml)中的溶液，随后在冷却下再搅拌15分钟。
向浓硫酸(60ml)和水(91ml)的热(105-110℃)溶液中滴加(经冰套式加料漏斗)以上重氮溶液；调节加料的速率以保持温度在105-110℃。添加后，混合物再被加热15分钟。反应混合物被冷却至室温，随后，用三份乙酸乙酯(250ml)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，随后经硫酸镁干燥。粗物料在硅胶上经急骤色谱分离并用二氯甲烷洗脱得到5.15g的橙色固体。
4、N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2，6-二甲基苯基]-甲烷磺酰胺的制备以类似于以上所述的制备N-[6-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基苯基]甲烷磺酰胺的方式，制备N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2，6-二甲基苯基]-甲烷磺酰胺，mp216.3-216.8℃，只是起始物料是来自以上的2，4-二甲基-3-硝基苯酚。
实施例2HN-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2，4-二甲基苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物的制备
N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2，4-二甲基苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物 1、N-(2，4-二甲基苯基)乙酰胺的制备将2，4-二甲基苯胺(10.0g)和乙酸酐(9.26ml)一次合并，并在室温下搅拌2小时。所得到的固体物质溶于乙酸乙酯(300ml)中，用0.5M的氢氧化钠溶液，盐水洗涤和经硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到10.5g的白色固体。
2、N-(2，4-二甲基-5-硝基苯基)乙酰胺的制备将浓硝酸(20ml)和浓硫酸(20ml)的混合物在冰-盐浴中冷却到0℃。以一定的速率分批添加N-(2，4-二甲基苯基)乙酰胺(9.5g)，要求保持温度低于5℃。随后，混合物在冷却下搅拌另外1小时。
在搅拌下将反应混合物倾入冰(500g)中，随后用乙酸乙酯(1l)萃取。乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤和经硫酸镁干燥。蒸发得到粗物质，该物质通过在硅胶上进行急骤色谱分离并用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱得到9.64g的浅黄色的固体。
3、2，4-二甲基-5-硝基苯胺的制备在回流和氮气气氛下，将N-(2，4-二甲基-5-硝基苯基)乙酰胺，水(24ml)，浓硫酸(12ml)，和乙醇(120ml)的混合物加热4小时。在减压下蒸发乙醇，残余物在乙酸乙酯(250ml)和盐水(150ml)之间分配。盐水溶液用乙酸乙酯再萃取。随后，合并的乙酸乙酯萃取物经硫酸镁干燥。蒸发得到粗产物，该产物通过在硅胶上进行急骤色谱分离并用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱得到4.63g的浅黄色固体。
4、N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2，4-二甲基苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物的制备以类似于以上所述的制备N-[6-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基苯基]甲烷磺酰胺的方式，制备N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2，4-二甲基苯基]-甲烷磺酰胺，mp219.7-219.9℃，只是起始物料是来自以上的2，4-二甲基-5-硝基苯胺。
实施例2IN，N-二甲基-N′-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2，6-二甲基苯基]磺酰胺盐酸化物的制备 以类似于以上所述的制备N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2，6-二甲基苯基]甲烷磺酰胺的方式，制备N，N-二甲基-N′-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2，6-二甲基苯基]-磺酰胺盐酸化物，mp227.7-228.1℃，只是起始物料是来自以上的(3-氨基-2，4-二甲基苯氧基)乙腈和N，N-二甲基氨磺酰氯。
实施例2JN-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-羟基-苯基]甲烷磺酰胺盐酸化物的制备
N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-羟基-苯基]甲烷磺酰胺盐酸化物 1、(4-羟基-苯氧基)-乙腈的制备将4.36g 60％的氢化钠-矿物油(由己烷洗涤除去油)在50ml的N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液在冰浴中冷却并添加到10g氢醌在50ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。鼓泡消失后，混合物在三小时内被加热到70℃，再次在冰浴中冷却。滴加12.0g溴乙腈。添加后，移去冰浴，混合物在室温下搅拌1小时。混合物被倾入乙酸乙酯中并添加冰水。混合物用浓盐酸酸化，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，和蒸发至干。残余物通过硅胶上的色谱分离法，使用乙酸乙酯/二氯甲烷(3∶97)洗脱来提纯，得到3.86g黄色油形式的(4-羟基-苯氧基)-乙腈。
2、(4-羟基-3-硝基-苯氧基)-乙腈的制备
将7.5g已溶于60ml硝基甲烷中的(4-羟基-苯氧基)-乙腈的溶液在冰浴中冷却并滴加3.88ml 70％的硝酸。45分钟后，反应混合物被倾入乙酸乙酯中，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，和蒸发至干。粗产物通过硅胶上的色谱分离法，使用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱来提纯，得到5.45g黄色固体形式的(4-羟基-3-硝基-苯氧基)-乙腈，mp113.1-114.13、(4-苄氧基-3-硝基-苯氧基)-乙腈的制备 将6.0g(4-羟基-3-硝基-苯氧基)-乙腈，50ml N，N-二甲基甲酰胺，12.8g碳酸钾，和5.8g苄基溴的非均质混合物在70℃搅拌下加热22小时。混合物被冷却到室温，倾入乙酸乙酯中，用水洗涤，用1N的氢氧化钠洗涤，再次用水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到7.06g褐色固体形式的(4-苄氧基-3-硝基-苯氧基)-乙腈。
4、(3-氨基-4-苄氧基-苯氧基)-乙腈的制备 将6.9g(4-苄氧基-3-硝基-苯氧基)-乙腈，200ml乙酸乙酯，和27.4g氯化锡(II)二水合物的溶液在室温下搅拌17小时，倾入乙酸乙酯中，添加饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取两次，干燥(MgSO4)，蒸发，得到6.0g浅棕色油形式的(3-氨基-4-苄氧基-苯氧基)-乙腈。
5、N-(2-苄氧基-5-氰基甲氧基-苯基)-甲烷磺酰胺的制备
将5.9g(3-氨基-4-苄氧基-苯氧基)-乙腈和24ml吡啶的溶液在冰浴中冷却，以滴加速率用3.46g甲烷磺酰氯处理并搅拌1小时。混合物用5ml的水处理，移去冰浴，和在室温下搅拌30分钟。混合物被倾入乙酸乙酯中，添加冰，用浓盐酸酸化，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物通过在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷(2∶5)提纯，获得3.57g膏状固体形式的N-(2-苄氧基-5-氰基甲氧基-苯基)-甲烷磺酰胺。
6、N-[2-苄氧基-5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-甲烷磺酰胺的制备 将1.49g乙二胺在20ml甲苯中的溶液在冰浴中冷却，缓慢添加12.4ml的2M三甲基铝在甲苯中的溶液。移去冰浴，混合物在室温下搅拌1小时。2.73g N-(2-苄氧基-5-氰基甲氧基-苯基)-甲烷磺酰胺和40ml甲苯的混合物用以上配合物处理并在14小时内加热到125℃。混合物被冷却到室温，用二氯甲烷稀释，使用甲醇分解过量的试剂，通过硅藻土过滤，和蒸发至干。残余物通过硅胶色谱分离法，使用乙酸乙酯/甲醇/异丙胺(96∶2∶2)洗脱，得到1.43g白色固体形式的N-[2-苄氧基-5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-甲烷磺酰胺。
7、N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-羟基-苯基]-甲烷磺酰胺的制备
将900mg N-[2-苄氧基-5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-甲烷磺酰胺在40ml甲醇中的溶液用900mg的甲酸铵和450mg的Pearlman’s催化剂(20％Pd)处理并加热回流2小时。反应混合物被冷却到室温，过滤掉催化剂，并将混合物蒸发至干。混合物通过硅胶色谱分离法，使用乙酸乙酯/甲醇/异丙胺(85∶10∶5)洗脱来提纯，得到404mg被转化成盐的游离碱，N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-羟基-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物，mp202.5-202.9℃。
实施例2KN-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-3-氯-苯基]甲烷磺酰胺盐酸化物的制备 N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-3-氯-苯基]甲烷磺酰胺盐酸化物1、(3，5-二硝基苯氧基)-乙腈的制备 将3，5-二硝基苯酚(15.0g)和10.75g溴乙腈溶于85ml的2-丁酮中并将溶液用33.78g的碳酸钾处理。非均质混合物被搅拌并在70℃下加热5小时，冷却到室温，倾入乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸镁干燥，和蒸发。残余物通过硅胶色谱分离法，使用二氯甲烷/己烷(3∶1)洗脱来提纯，得到11.24g浅黄色固体形式的(3，5-二硝基苯氧基)-乙腈。
2、(3-氨基-5-硝基-苯氧基)-乙腈的制备 将(3，5-二硝基苯氧基)-乙腈(12.5g)溶于150ml的热乙酸中，添加9.4g铁粉末。混合物被搅拌并加热到50℃，这时放热反应开始。混合物在50℃下被加热2小时。混合物被冷却到室温，倾入冰水中，过滤并将固体残余物溶于乙酸乙酯中，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发至干。残余物使用硅胶柱，用乙酸乙酯洗脱来提纯，得到7.76g黄色固体形式的(3-氨基-5-硝基-苯氧基)-乙腈。
3、(3-氯-5-硝基-苯氧基)-乙腈的制备将9.05g氯化铜(II)在100ml乙腈和10ml亚硝酸叔丁基酯中的深色悬浮液搅拌并加热到60℃。向此混合物中添加10.84g(3-氨基-5-硝基-苯氧基)-乙腈在100ml乙腈中的溶液。在60℃下保持15分钟后，溶剂被蒸发，添加水，混合物用乙酸乙酯萃取两次，干燥(MgSO4)和蒸发。残余物通过硅胶色谱分离法，使用二氯甲烷洗脱来提纯，获得9.89g膏状固体形式的(3-氯-5-硝基-苯氧基)-乙腈。
4、(3-氨基-5-氯-苯氧基)-乙腈的制备
将8.23g(3-氯-5-硝基-苯氧基)-乙腈在150ml的乙酸乙酯中的热溶液用34.9g氯化锡(II)二水合物处理，溶液在70℃下被加热2小时。反应混合物被冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液碱化，使用乙酸乙酯萃取两次，干燥(MgSO4)和蒸发至干。残余物通过硅胶色谱分离法，使用乙酸乙酯/己烷(35∶65)作为溶剂来提纯，获得4.42g膏状固体形式的(3-氨基-5-氯-苯氧基)-乙腈。
5、N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-3-氯-苯基]甲烷磺酰胺盐酸化物的制备 以类似于实施例1的方式，制备N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-3-氯-苯基]甲烷磺酰胺盐酸化物，mp176.5-180.5℃，只是用(3-氨基-5-氯-苯氧基)-乙腈开始。
实施例2LN-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-5-氟-苯基]甲烷磺酰胺盐酸化物的制备
以类似于实施例1的方式，制备N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-5-氟-苯基]甲烷磺酰胺盐酸化物，mp203.2-204.2℃，只是用3-氟-5-硝基-苯酚开始，它是根据Degiorgi，等人，Bull.Soc.Chim.Fr.(1937)1636制备的。
实施例2MN-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-5-甲基-苯基]甲烷磺酰胺盐酸化物的制备 以类似于实施例1的方式，制备N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-5-甲基-苯基]甲烷磺酰胺盐酸化物，mp207.8-208.6℃，只是用3-甲基-5-硝基-苯酚开始，它是根据Nevile，等人，Chem.Ber.(1882)152986制备的。
实施例2NN-[6-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物的又一制备方法1、3-氨基-4-氯-邻甲酚的制备向3-氨基-邻甲酚(60g)在无水甲烷磺酸(300ml)中的搅拌溶液中经2小时10分钟添加N-氯琥珀酰亚胺(68.3g，五等分)，通过使用冷却浴保持温度在10-12℃之间。将深色的混合物搅拌一夜并加热到室温。随后，在搅拌下将其加入1000ml水中(最终温度约为51℃)。在搅拌下添加浓氢氧化铵(370ml)，通过使用冷却浴保持温度在50-60℃之间。在50-53℃下加料接近结束时产物结晶析出。产物淤浆被冷却到冰浴温度并保持1小时。产物，经过滤以70.5％的产率分离出，用冰水洗涤，在50℃下真空干燥，用相对响应因子校正由面积归一化HPLC测得纯度为98.44％。它只含有0.8％的6-氯异构体和0.68％的4，6-二氯杂质。从用活性炭处理的异丙醇-水重结晶得到，以94％的回收率，由HPLC测得的99.67％纯度的纯净产物(mp143-144℃)。
2、(2-甲基-3-氨基-4-氯苯氧基)乙腈的制备 以一定的速率，向叔丁氧钾(KOtBu)(7.15g)在4∶1的四氢呋喃(THF)/N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(36ml)的溶液中添加3-氨基-4-氯-邻甲酚(10.0g)在相同溶剂体系(20ml)中的溶液，使得反应温度不超过25℃。30分钟后，缓慢向酚盐溶液中添加甲苯磺酸氰基甲酯(13.00g)在4∶1四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺(16ml)的溶液，保持温度在25℃或25℃以下。所得到的淤浆被搅拌3小时，此时，TLC分析表明反应完成。粗混合物在甲苯(100ml)和水(100ml)之间分配，水相用50ml甲苯萃取。合并的有机物用1NNaOH和水洗涤，随后浓缩成油(11.81g，97.6％的粗产率)。典型地，粗产物不经过提纯直接进入下一步。另外地，产物可从甲苯和环己烷的混合物中再次结晶得到浅褐色结晶固体(＞98％的纯度，由HPLC测得)。
3、N-(6-氯-3-氰基甲氧基-2-甲基苯基)-甲烷磺酰胺的制备 向粗(2-甲基-3-氨基-4-氯苯氧基)乙腈(11.53g)在甲苯(PhMe)(60ml)中的溶液添加甲烷磺酰氯(MsCl)(4.5ml，6.7g)，所得到的溶液被加热到35-40℃。随后经2小时，缓慢添加吡啶(py)(4.7ml，4.6g)。所得到的混合物被冷却到室温并搅拌24小时。随后，将粗产物混合物在1N盐酸(100ml)，与乙酸乙酯(300ml)和四氢呋喃(100ml)的混合物之间分配。有机相用水洗涤，随后浓缩到ca.200ml，导致希望产物的结晶。收集白色的结晶产物，用甲苯漂洗和干燥，得到10.40g(65.1％产率)的N-(6-氯-3-氰基甲氧基-2-甲基苯基)-甲烷磺酰胺(＞97％纯度，由HPLC测得)。任意性地，该物质可从异丙醇再次结晶。
4、N-(6-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基苯基)-甲烷磺酰胺盐酸化物的制备 气体氯化氢被鼓泡通过N-(6-氯-3-氰基甲氧基-2-甲基苯基)-甲烷磺酰胺(10.0g)在二氯甲烷(100ml)和乙醇(2.5ml)的悬浮液中达5分钟(至饱和)，保持温度低于15℃。所得到的混合物在室温下搅拌2小时，其间，中间体亚氨酸酯盐酸化物沉淀。过量的氯化氢由氮气从反应容器中吹扫出，通过添加甲醇(40ml)使所得到的淤浆完全溶解。随后，经15分钟将该溶液添加到乙二胺(2.4ml，2.2g)在甲醇(40ml)的溶液中，保持温度低于25℃。所希望的产物盐在5分钟之内从反应混合物中开始自发沉淀。1小时后，溶剂经蒸馏被4∶1的异丙醇和水(100ml)的混合物取代。混合物浓缩成ca.90ml后，所得到的淤浆被冷却，收集结晶的产物。用异丙醇漂洗后，固体干燥，得到N-(6-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基苯基)-甲烷磺酰胺盐酸化物8.69g(68.3％产率，由HPLC测得的98.6％纯度)。任意性地，该物质可从4∶1的异丙醇/水中再次结晶。
实施例3N-[3-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺的制备 N-[3-(3H-咪唑-4-基甲基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺 将1-氯甲基-2-甲基-3-硝基-苯(25g)溶于125ml N，N-二甲基甲酰胺中。向该混合物中添加10.89g氰化钠(Mallinckrodt Paris，Kentucky)和0.4g碘化钠(Mallinckrodt)，将非均质混合物加热至80℃ 21小时。反应混合物被冷却到室温，倾入乙醚中，用水数次洗涤，干燥，和蒸发。残余物通过在硅胶上进行急骤色谱分离法，使用二氯甲烷洗脱来提纯，得到16.83g膏状固体形式的(2-甲基-3-硝基-苯基)-乙腈。
将(2-甲基-3-硝基-苯基)-乙腈(16.6g)溶于400ml乙酸乙酯中，添加0.83g的10％钯/碳(Degussa型)；在50lb/in2氢气下，反应混合物被放置在Parr摇振器上达4小时。过滤掉催化剂；蒸发溶剂；残余物通过在硅胶上进行急骤色谱分离法，使用乙酸乙酯∶己烷(2∶3)洗脱来提纯，得到11.1g白色固体形式的(3-氨基-2-甲基-苯基)-乙腈。
将(3-氨基-2-甲基-苯基)-乙腈(11.1g)溶于80ml吡啶中。溶液在冰浴中被冷却，添加11.3g甲烷磺酰氯。从冰浴中取出反应混合物并在室温下搅拌30分钟；添加10ml水，和混合物被搅拌30分钟；倾入乙酸乙酯(EtOAc)中，用冷盐酸洗涤，用水洗涤，干燥，蒸发得到16.1g浅黄色固体形式的N-(3-氰基甲基-2-甲基-苯基)-甲烷磺酰胺。
将N-(3-氰基甲基-2-甲基-苯基)-甲烷磺酰胺(3.75g)溶于50ml干四氢呋喃中，在氮气气氛下在冰浴中冷却。向混合物中添加67ml 1M二异丁基铝氢化物(DIBAL)-四氢呋喃溶液。混合物在5℃下被搅拌75分钟。用甲醇分解过量的试剂，和溶剂被蒸发。残余物用EtOAc处理，用1M的冷盐酸洗涤，用盐水洗涤并干燥，和溶剂被蒸发。残余物通过硅胶色谱法，使用甲醇∶二氯甲烷(5∶95)洗脱来提纯，得到1.1g黄色油形式的N-[2-甲基-3(2-氧代-乙基)-苯基]-甲烷磺酰胺。
将N-[2-甲基-3(2-氧代-乙基)-苯基]-甲烷磺酰胺(1.08g)溶于30ml的绝对乙醇中，添加1.02g(对甲苯基磺酰基)-甲基异氰化物(TosMIC)和23mg氰化钠。反应混合物在室温下搅拌14小时。过滤掉沉淀的固体，得到褐色固体形式的1.24g N{2-甲基-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-4，5-二氢-噁唑-5-甲基]-苯基}-甲烷磺酰胺。
将N-{2-甲基-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-4，5-二氢-噁唑-5-甲基]-苯基}-甲烷磺酰胺(1.2g)悬浮在15ml 2M氨-2-丙醇溶液中，放置在密封试管中，在100℃下加热5小时。混合物被蒸发，残余物通过在硅胶上进行急骤色谱分离法，使用甲醇∶二氯甲烷(5∶95)洗脱来提纯得437mg，从乙醇中结晶得到249mg的N-[3-(3H-咪唑-4-基甲基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺，mp223.8-224.4℃。
实施例3AN-[3-(3H-咪唑-4-基甲基)-2，5-二甲基-苯基]-甲烷磺酰胺草酸盐的制备 以类似于以上实施例3中所述的方式，制备N-[3-(3H-咪唑-4-基甲基)-2，5-二甲基-苯基]-甲烷磺酰胺草酸盐，mp181.1-182.9℃，只是用1-氯甲基-2，5-二甲基-3-硝基-苯开始，它是根据Winchester，等人，J.HeterocyclicChemistry(1975)12547中所述的方法制备的。
实施例4N-[5-(3H-咪唑-4-基甲基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺的制备
N-[5-(3H-咪唑-4-基甲基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺 将4-氯甲基-1-甲基-2-硝基-苯(5g)溶于50ml丙酮中并添加23.4g溴化锂。反应混合物在回流下被加热18小时。溶剂被蒸发，残余物用己烷研磨，得到5.3g褐色固体形式的4-溴甲基-1-甲基-2-硝基-苯。
将2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-4，5-二氢-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(5.03g)(按照由Ngochindo，J.Chem.Soc.PerkinTrans.(1990)11645所述的制备)溶于100m干四氢呋喃中，并在干冰-丙酮浴中冷却到-78℃；向该混合物中添加11.9ml的1.6M n-丁基锂-己烷溶液。在-78℃下保持1小时后，滴加5.0g已溶于25ml干四氢呋喃(THF)中的4-溴甲基-1-甲基-2-硝基-苯来处理该混合物。混合物在-78℃下被搅拌1小时，随后过夜使其达到室温。混合物用饱和氯化铵处理，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠洗涤所合并的萃取物，干燥，和蒸发至干。残余物通过在硅胶上的急骤色谱分离法来提纯，使用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱，得到2.39g黄色油形式的2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-5-(4-甲基-3-硝基-苄基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺。

将2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-5-(4-甲基-3-硝基-苄基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(2.32g)溶于125ml乙酸乙酯中，添加0.50g的10％钯/碳(Pd/C)。反应混合物在44l b/in2下在Parr摇振器上氢化14小时。通过过滤除去催化剂和溶剂被蒸发。残余物通过在硅胶上的色谱分离法，使用乙酸乙酯∶己烷(1∶3)洗脱来提纯，得到1.05g白色固体形式的5-(3-氨基-4-甲基-苄基)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺。
将5-(3-氨基-4-甲基-苄基)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(1.02g)溶于7ml吡啶中，在冰浴中冷却，添加0.34g甲烷磺酰氯。在5℃下将反应混合物搅拌1小时后，添加2ml水，混合物被蒸发成小体积，溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥和蒸发，得到0.85g棕色油。残余物溶于25ml甲醇中，用2ml 6M的盐酸处理，在70℃下加热16小时。溶剂被蒸发，残余物通过在硅胶上进行急骤色谱分离法，使用乙酸乙酯∶甲醇∶异丙基胺(92∶5∶3)洗脱来提纯，得到0.42g，然后从乙醇结晶得到0.31g的N-[5-(3H-咪唑-4-基甲基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺，mp170.1-170.4℃。
实施例5N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物的制备
N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物 将1-氯甲基-3-硝基-苯(5g)和4.28g氰化钠溶于15ml水和50ml二噁烷的混合物中，两相混合物加热到100℃保持12小时。通过蒸发除去二噁烷，水溶液用二氯甲烷萃取。有机萃取物用盐水洗涤，干燥和蒸发。残余物通过急骤柱色谱分离法，使用EtOAc∶己烷(1∶4)洗脱来提纯，得到2.86g褐色固体形式的(3-硝基-苯基)-乙腈，mp51.7-52.7℃。
将(3-硝基-苯基)-乙腈(2.79g)溶于50ml的乙酸乙酯中，混合物用19.5g氯化锡(II)二水合物处理，在室温下搅拌72小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠溶液处理，分离，和用乙酸乙酯萃取。萃取物被合并，干燥，和蒸发，得到2.1g的褐色油形式的(3-氨基-苯基)-乙腈。
将(3-氨基-苯基)-乙腈(2.9g)溶于8ml吡啶中，在冰浴中冷却，用2.6g的甲烷磺酰氯处理，在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐酸，然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，和蒸发得到2.6g膏状固体形式的N-(3-氰基甲基-苯基)-甲烷磺酰胺。
将N-(3-氰基甲基-苯基)-甲烷磺酰胺(1.5g)溶于50ml的二氯甲烷和0.49ml乙醇中并在冰浴中冷却。通过鼓泡引入氯化氢气体直到形成饱和溶液为止。混合物在5℃下被搅拌1小时，和随后在室温下搅拌14小时。蒸发溶剂得到2.2g白色固体形式的2-(3-甲烷磺酰基氨基-苯基)-乙亚胺酸乙酯盐酸化物。
将2-(3-甲烷磺酰基氨基-苯基)-乙亚胺酸乙酯盐酸化物(2.1g)溶于30ml的乙醇中，用0.51g乙二胺处理，在室温下搅拌16小时。溶剂被蒸发，残余物通过在硅胶上进行急骤色谱分离法，使用甲醇∶二氯甲烷(15∶85)洗脱来提纯，得到游离碱，它通过添加1M氯化氢-乙醚溶液而被转化成盐酸盐，N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物，mp 194.8-195.2℃。
实施例5AN-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物的制备 以类似于以上实施例5中所述的方式制备N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物mp185.3-185.5℃，只是起始物料是1-氯甲基-2-甲基-3-硝基-苯。
实施例5BN-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物的制备 以类似于以上实施例5中所述的方式制备N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基-苯基[-甲烷磺酰胺盐酸化物，mp262-263℃，只是起始原料是1-氯甲基-4-甲基-3-硝基-苯。
实施例5CN-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-5-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物的制备 以类似于以上实施例5中所述的方式制备N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-5-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物，mp182.9-183.4℃，只是用1-溴甲基-3-甲基-5-硝基-苯开始，它是根据由Makosza，，等人，Tetrahedron(1984)401863所述的方法制备的。
实施例5DN-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2，6-二甲基-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物的制备 以类似于以上实施例5中所述的方式制备N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2，6-二甲基-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物，mp245-245.7℃，只是用1-氯甲基-2，4-二甲基-3-硝基-苯开始，它是根据由Goldstein，等人，J.Org.Chem.(1984)491613所述的方法制备的。
实施例5EN-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2，5-二甲基-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物的制备 以类似于以上实施例5中所述的方式制备N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2，5-二甲基-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物，mp177-178.5℃，只是用1-氯甲基-2，5-二甲基-3-硝基-苯开始，它是根据由Winchester，等人，J.Het.Chem.(1975)12547所述的方法制备的。
实施例5FN-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2，4-二甲基-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物的制备
N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2，4-二甲基-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物 将已溶于350ml硝基甲烷中的2，6-二甲基苯甲酸(15g)在冰浴中冷却，用18.9ml 70％的硝酸处理，随后用14ml的浓硫酸处理。移去冰浴和混合物在室温下搅拌22小时。混合物被倾入乙酸乙酯中，用水洗涤数次，干燥，蒸发，得到17.2g的2，6-二甲基-3-硝基苯甲酸，mp115.9-116.5℃。
将2，6-二甲基-3-硝基苯甲酸(10g)溶于100ml干燥的四氢呋喃中并添加165ml 1M甲硼烷-四氢呋喃溶液。混合物经4小时被加热到75℃。混合物被冷却到室温，用水缓慢地分解多余的试剂，蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯处理，用1M的盐酸，随后用水洗涤，干燥和蒸发，得到8.71g(2，6-二甲基-3-硝基-苯基)-甲醇，mp94.5-96.1℃。

将(2，6-二甲基-3-硝基-苯基)-甲醇(7.3g)溶于73ml二氯甲烷中并添加3.6ml吡啶。混合物在冰浴中冷却，添加12.3g三溴化磷，在5℃下搅拌30分钟。混合物被倾入乙酸乙酯中，用盐水洗涤两次，经硫酸镁干燥，蒸发至干，得到8.3g膏状固体形式的粗2-溴甲基-1，3-二甲基-4-硝基-苯。
以类似于以上实施例5中所述的方式制备N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2，4-二甲基-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物，mp107-124℃，只是用2-溴甲基-1，3-二甲基-4-硝基-苯开始。
实施例5GN-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-氟-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物的制备 N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-氟-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物 在150℃和日光灯下，经5小时缓慢向1-氟-4-甲基-2-硝基-苯(10g)的搅拌熔体中添加3.65ml溴。将棕色的混合物冷却到50℃并倾入125ml己烷中。在冰浴中冷却，过滤，获得10.1g白色晶体形式的4-溴甲基-1-氟-2-硝基-苯。
以类似于以上实施例5中所述的方式制备N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-氟-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物，mp205.2-205.7℃，只是用4-溴甲基-1-氟-2-硝基-苯开始。
实施例5HN-[3-(3，4-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-4-氟-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物的制备 以类似于以上实施例5中所述的方式制备N-[3-(3，4-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-4-氟-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物，mp245.4-245.7℃，只是用2-溴甲基-1-氟-4-硝基-苯开始，它是根据由O’Neill，等人，J.Med.Chem.(1994)371362所述的方法制备的。
实施例5IN-[2-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物的制备
以类似于以上实施例5中所述的方式制备N-[2-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物，mp199.9-201.0℃，只是用1-溴甲基-2-氯-3-硝基苯开始，它是根据由Uneme，等人，Biosci.Biotechnol.Biochem(1992)562023所述的方法制备的。
实施例5JN-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-氯-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物的制备 以类似于以上实施例5中所述的方式制备N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-氯-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物，mp238.9-240.4℃，只是用4-溴甲基-1-氯-2-硝基苯开始，它是根据由Kelley等人，J.Med.Chem.(1989)321757所述的方法制备的。
实施例5KN-[3-溴-5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物的制备
N-[3-溴-5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物 在冰浴中，向10g 4-溴-2-甲基-6-硝基-苯基胺在100ml浓硫酸中的溶液中滴加3.58g亚硝酸钠在10ml水中的溶液进行处理，保持温度低于10℃。随后，经1小时，同时用6.81g氧化铜(I)和31.4ml次磷酸处理。倾入冰水中，用乙醚萃取，用水洗涤，经硫酸镁干燥，和蒸发至干。残余物通过在硅胶上的急骤柱色谱分离法，使用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脱来提纯，得到7.73g 1-溴-3-甲基-5-硝基苯。
将7.68g 1-溴-3-甲基-5-硝基-苯，6.64g N-溴琥珀酰亚胺，和86mg过氧化苯甲酰在100ml四氯化碳中的溶液经16小时加热到90℃，冷却到室温，过滤，蒸发滤液，获得11g棕色、部分结晶油形式的粗1-溴-3-溴甲基-5-硝基苯。不经过提纯使用此油。
以类似于以上实施例5中所述的方式制备N-[3-溴-5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物，mp216.9-217.5℃，只是用1-溴-3-溴甲基-5-硝基苯开始。
实施例5LN-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物的制备 N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物 将15g 2-羟基-3-硝基-苯甲酸在200ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液用58.1g碘甲烷和56.6g碳酸钾处理，搅拌所得到的非均质混合物，经20小时加热到45℃。混合物被冷却到室温，倾入乙醚中，用水洗涤，用饱和碳酸钠溶液洗涤，用水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发，得到14.2g油(它被结晶成白色固体)形式的2-甲氧基-3-硝基-苯甲酸甲基酯。

将14.0g 2-甲氧基-3-硝基-苯甲酸甲基酯在245ml叔丁醇中的溶液用6.75g的硼氢化钠处理，并将非均质混合物加热到80℃。以一定的滴加的速率经2小时缓慢添加甲醇(62ml)。在80℃下3小时后，在40℃和减压下蒸发溶剂，残余物用水处理，用盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤萃取物，干燥和蒸发至干，通过在硅胶柱上的急骤色谱分离法提纯得到8.3g棕色固体形式的(2-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲醇。
将14.7g溶于140ml二氯甲烷和5.5ml吡啶的(2-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲醇在冰浴中冷却并缓慢添加6.48ml三溴化磷。在5℃下45分钟后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥和蒸发至干。残余物通过在硅胶上进行急骤色谱分离法，使用乙酸乙酯/己烷(5∶95)洗脱来提纯，得到7.3g黄色固体形式的1-溴甲基-2-甲氧基-3-硝基苯。
以类似于以上实施例5中所述的方式制备N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物，mp207.6-208.1℃，只是用1-溴甲基-2-甲氧基-3-硝基苯开始。
实施例5MN-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物的制备
以类似于以上实施例5中所述的方式制备N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物，mp201.2-201.5℃，只是用4-溴甲基-1-甲氧基-2-硝基苯开始，它是根据由Shoesmith，等人，J.Chem.Soc.(1924)1251317所述的方法制备的。
实施例5NN-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-羟基-苯基]-甲烷磺酰胺氢溴化物的制备 N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-羟基-苯基]-甲烷磺酰胺氢溴化物 将420mg N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-甲烷磺酰胺(游离碱)在24ml二氯甲烷中的溶液在冰浴中冷却并用10.3ml 1M三溴化硼-二氯甲烷溶液进行处理。移去冰浴，在室温下搅拌3小时，添加甲醇，和蒸发。残余物通过在硅胶上进行急骤色谱分离法，使用二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵(85∶5∶3)洗脱来提纯，从乙醇/乙醚中结晶得到58mg N-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-羟基-苯基]-甲烷磺酰胺氢溴化物，mp209-209.5℃。
实施例5ON-[3-氯-5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物的制备 1、3-氨基-4-甲基-5-硝基苯甲酸的制备 以类似于实施例6D中从5-氯-2-甲基-1，3-二硝基苯基胺制备5-氯-2-甲基-3-硝基苯胺所述的方式，从4-甲基-3，5-苯甲酸制备3-氨基-4-甲基-5-硝基苯甲酸。
2、3-氯-4-甲基-5-硝基苯甲酸的制备 以类似于实施例24中从2，4-二硝基-3-甲基苯胺制备3-氯-2，6-二硝基甲苯所述的方式，从3-氨基-4-甲基-5-硝基苯甲酸制备3-氯-4-甲基-5-硝基苯甲酸。
3、(3-氯-4-甲基-5-硝基苯)甲醇的制备 将4.2g 3-氯-4-甲基-5-硝基苯甲酸溶于20ml干THF中并将溶液冷却到0℃。以每份2ml添加BH3-THF(28ml)溶液。1小时后，反应混合物被倾倒在100g包含饱和碳酸氢钠溶液的冰上。混合物用乙醚(3×75ml)萃取，萃取物用盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，和浓缩。所得到的棕色油作为在甲苯中的溶液被装入SiO2柱中，使用25％在己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到1.96g(3-氯-4-甲基-5-硝基苯)甲醇。
4、5-溴甲基-1-氯-2-甲基-3-硝基苯的制备 以类似于实施例10中从N-甲烷磺酰基-6-羟甲基吲哚制备N-甲烷磺酰基-6-溴甲基吲哚所述的方式，从(3-氯-4-甲基-5-硝基苯)甲醇制备5-溴甲基-1-氯-2-甲基-3-硝基苯。
5、(3-氯-4-甲基-5-硝基苯基)乙腈的制备 以类似于实施例10中从N-甲烷磺酰基-6-溴甲基吲哚制备N-甲烷磺酰基-6-氰基甲基吲哚所述的方式，从5-溴甲基-1-氯-2-甲基-3-硝基苯制备(3-氯-4-甲基-5-硝基苯基)乙腈。
6、(3-氨基-5-氯-4-甲基苯基)乙腈的制备
以类似于实施例2中从(4-甲基-3-硝基苯氧基)乙腈制备(3-氨基-4-甲基苯氧基)乙腈所述的方式，从(3-氯-4-甲基-5-硝基苯基)乙腈制备(3-氨基-5-氯-4-甲基苯基)乙腈。
7、N-(3-氯-5-氰基甲基-2-甲基苯基)甲烷磺酰胺的制备 其中Ms＝CH3SO2以类似于实施例1中从(3-氨基苯氧基)-乙腈制备N-(3-氰基甲氧基苯基)-甲烷磺酰胺所述的方式，从(3-氨基-5-氯-4-甲基苯基)乙腈制备N-(3-氯-5-氰基甲基-2-甲基苯基)甲烷磺酰胺。
8、N-[3-氯-5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基苯基)甲烷磺酰胺盐酸化物的制备 其中Ms＝CH3SO2以类似于实施例1中从(3-氨基苯氧基)-乙腈制备N-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物所述的方式，从N-(3-氯-5 氰基甲基-2-甲基苯基)甲烷磺酰胺制备N-[3-氯-5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基苯基)甲烷磺酰胺盐酸化物(mp256.2-256.7℃)。
实施例5PN-[3-溴-5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物
其中Ms＝CH3SO2以类似于对N-[3-氯-5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物所述的方式，制备N-[3-溴-5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基苯基)甲烷磺酰胺盐酸化物(mp262.4-262.8℃)，只是使用溴化铜(II)代替氯化铜(II)。
实施例6N-[3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺的制备 N-[3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺1、N-(2-甲基-3-硝基-苯基)-甲烷磺酰胺和N-(3-氨基-2-甲基-苯基)-甲烷磺酰胺的制备 将2-甲基-3-硝基-苯基胺(3g)和甲烷磺酰氯(1.6ml)在吡啶(30ml，购自Mallinckrodt)中的混合物在室温下搅拌一夜。在减压下除去吡啶。残余物被二氯甲烷(Mallinckrodt)吸收，用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥和溶剂蒸发后，获得N-(2-甲基-3-硝基-苯基)-甲烷磺酰胺(4g)。
将N-(2-甲基-3-硝基-苯基)-甲烷磺酰胺(1.5g)和在乙醇(15ml)和乙酸乙酯(15ml，购自Burdick和Jackson，Muskegon，MI)中的氯化锡(II)二水合物(7.4g)的混合物在室温下搅拌一夜。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液处理到pH＞9。混合物被过滤，用水和盐水洗涤滤液。经无水硫酸钠干燥后，溶剂蒸发，得到N-(3-氨基-2-甲基-苯基)-甲烷磺酰胺(1g)。
2、N-[3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺的制备 N-[3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺(R34＝CH3，R35和R36＝H)按照如下制备将2-氯-2-咪唑啉硫酸盐(0.5g，根据由Trani，等人，J.Heterocycl.Chem.(1974)11257所报告的操作方法，从2-咪唑啉硫酮和氯气制备)用1N NaOH溶液(10ml)处理。快速地用CH2Cl2提取2-氯-2-咪唑啉，经碳酸钾干燥和过滤在烧瓶中(烧瓶中已有溶于异丙醇(10ml)中的N-(3-氨基-2-甲基-苯基)-甲烷磺酰胺(0.3g，来自前述步骤))。混合物被真空浓缩成约5-6ml体积并用异丙醇(约10-12ml)稀释。随后，混合物在回流下被加热4小时，蒸发溶剂。残余物通过在硅胶上，使用乙酸乙酯/甲醇/异丙基胺(85∶10∶5)洗脱来进行色谱分离以分离所希望的产物(0.2g)，该物质从甲醇中再次结晶得到纯净的N-[3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺，mp243-244℃。
实施例6AN-[3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-苯基]-甲烷磺酰胺的制备1、N-(3-硝基-苯基)-甲烷磺酰胺和N-(5-氨基-2-甲基-苯基)-甲烷磺酰胺的制备以类似于以上实施例6第一部分中所述的方式，制备N-(3-硝基-苯基)-甲烷磺酰胺和N-(5-氨基-2-甲基-苯基)-甲烷磺酰胺，使用3-硝基苯胺作为起始物料。
2、N-[3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-苯基]-甲烷磺酰胺的制备以类似于以上实施例6第二部分中所述的方式，制备N-[3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-苯基]-甲烷磺酰胺(R34，R35和R36＝H)，mp229.1-229.6℃，使用以上的N-(5-氨基-2-甲基-苯基)-甲烷磺酰胺。
实施例6BN-[5-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺的制备1、N-(2-甲基-5-硝基-苯基)-甲烷磺酰胺和N-(5-氨基-2-甲基-苯基)-甲烷磺酰胺的制备以类似于以上实施例6第一部分中所述的方式，制备N-(2-甲基-5-硝基-苯基)-甲烷磺酰胺和N-(5-氨基-2-甲基-苯基)-甲烷磺酰胺，使用2-甲基-5-硝基苯胺作为起始物料。
2、N-[5-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺的制备以类似于以上实施例6中所述的方式，制备N-[5-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺(R34，R35＝CH3，R36＝H)，mp123.8-125.5℃，只是起始物料是以上的N-(5-氨基-2-甲基-苯基)-甲烷磺酰胺。
实施例6CN-[2-氯-5-(咪唑烷-2-亚基氨基)-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物的制备1、N-(2-氯-5-硝基-苯基)-甲烷磺酰胺和N-(5-氨基-2-氯-苯基)-甲烷磺酰胺的制备以类似于以上实施例6第一部分中所述的方式，制备N-(2-氯-5-硝基-苯基)-甲烷磺酰胺和N-(5-氨基-2-氯-苯基)-甲烷磺酰胺，使用2-氯-5-硝基苯胺作为起始物料。
2、N-[2-氯-5-(咪唑烷-2-亚基氨基)-苯基]-甲烷磺酰胺盐酸化物的制备以类似于以上实施例6中所述的方式，制备N-[2-氯-5-(咪唑烷-2-亚基氨基)-苯基]-甲烷磺酰胺(R35＝Cl，R34，R36＝H)，mp253.5-254℃，只是起始物料是以上的N-(5-氨基-2-氯-苯基)-甲烷磺酰胺。
实施例6DN-[5-氯-3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺的制备
1、N-叔丁氧基羰基-3，5-二硝基-4-甲基苯胺在氮气气氛下，将3，5-二硝基-对甲苯甲酸(20g)，二苯基磷酰基叠氮化物(29.2g)和三乙基胺(10.7g，购自Mallinckrodt)在叔丁醇(200ml)中的混合物在回流下加热1小时。在减压下蒸发溶剂。残余物在乙酸乙酯(300ml)和1N HCl(300ml)之间分配。乙酸乙酯溶液用半饱和氯化钠溶液，1N氢氧化钠溶液(300ml)洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发溶剂和残余物通过在硅胶上，使用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)洗脱来进行色谱分离，得到N-叔丁氧基羰基-3，5-二硝基-4-甲基苯胺(7.8g)。
2、4-甲基-3，5-二硝基-苯基胺的制备将N-叔丁氧基羰基-3，5-二硝基-4-甲基苯胺(7.8g，由以上而来)和三氟乙酸(100ml)的混合物在室温下搅拌15分钟。在减压下蒸发溶剂后，残余物被调和在乙酸乙酯(100ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液，半饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥。溶剂蒸发后，残余物通过在硅胶上的急骤柱色谱分离法，使用丙酮∶己烷(1∶3)洗脱来提纯，得到4-甲基-3，5-二硝基-苯基胺(2.45g)。
3、5-氯-2-甲基-1，3-二硝基-苯的制备向亚硝酸叔丁基酯(1.65g)和氯化铜(II)(1.72g)在乙腈(40ml，购自Mallinckrodt)的混合物中经5分钟分批滴加4-甲基-3，5-二硝基-苯基胺(2.1g，从上面得到)。混合物在65℃下被加热10分钟并冷却到室温。混合物在6N HCl(200ml)和二乙醚(200ml，购自Mallinckrodt)之间分配。分离乙醚层，用6N HCl(200ml)和盐水洗涤。经硫酸镁干燥和蒸发溶剂后，残余物通过在硅胶上的急骤柱色谱分离法，使用乙酸乙酯∶己烷(5∶95)洗脱来进行提纯，分离5-氯-2-甲基-1，3-二硝基-苯(2.2g)。
4、5-氯-2-甲基-3-硝基-苯基胺的制备在氮气下，将5-氯-2-甲基-1，3-二硝基-苯(1.96g，从以上得到)悬浮在甲醇(80ml)和水(20ml)中。分批添加连二亚硫酸钠(5.51g)。混合物在室温下被搅拌3小时。过滤反应混合物并用甲醇洗涤。在减压下除去滤液，残余物在乙酸乙酯(150ml)和盐水(150ml)之间分配。有机层经硫酸镁干燥和蒸发得到5-氯-2-甲基-3-硝基-苯基胺(1.45g)。
5、N-[5-氯-3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺的制备以类似于以上实施例6中所述的方式，制备N-[5-氯-3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺(R34＝CH3，R35＝H，R36＝Cl)，mp230.5-233℃，只是起始物料是以上的5-氯-2-甲基-3-硝基-苯基胺。
实施例6EN-[5-溴-3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺的制备1、5-溴-2-甲基-1，3-二硝基-苯的制备 在80℃下，经2-2.5小时，向2-甲基-1，3-二硝基-苯(10g)和1∶1浓缩硫酸-水(100ml)的混合物中分批添加溴酸钾(10.1g)。混合物在80℃下被搅拌另外2小时并冷却到室温。混合物被倾入500g冰中，随后用二乙基醚(300ml)萃取。醚层用10％的碳酸氢钠溶液(250ml)，盐水洗涤，经硫酸镁干燥。溶剂蒸发后，残余物通过在硅胶上进行快速柱色谱分离法，使用乙酸乙酯∶己烷(4∶96)洗脱来进行提纯，得到5-溴-2-甲基-1，3-二硝基-苯(5.3g)。
2、5-溴-2-甲基-3-硝基-苯胺的制备以类似于以上实施例6D中所述的方式，使用以上制备的5-溴-2-甲基-1，3-二硝基-苯(5.3g)来制备该化合物。
3、N-[5-溴-3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺的制备以类似于以上实施例6中所述的方式，制备N-[5-溴-3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺(R34＝CH3，R35＝H，R36＝Br)，mp261.8-262.3℃，只是起始物料是以上的5-溴-2-甲基-3-硝基-苯胺。
实施例6FN-[3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2，5-二甲基-苯基]-甲烷磺酰胺的制备 1、N-(2，5-二甲基-苯基)-乙酰胺的制备小心地向2，5-二甲基苯胺(10.0g)中添加乙酸酐(9.2g)。混合物变热并冷却到室温引起结晶。灰色物质再次结晶得到12.6g所需要的产物。
2、N-(3，6-二甲基-2，4-二硝基-苯基)-乙酰胺的制备将发烟硝酸(90ml)在冰浴中冷却，经30分钟分批加入N-(2，5-二甲基-苯基)-乙酰胺(11.2g，由以上而来)。混合物在冷却浴中被搅拌另外1小时，随后经30分钟升温至室温。小心地将反应混合物倾入900g冰中。冰溶解后，混合物被过滤，浅黄色的产物用水洗涤，在80℃和真空下干燥后，获得N-(3，6-二甲基-2，4-二硝基-苯基)-乙酰胺(15.5g)。
3、3，6-二甲基-2，4-二硝基苯基胺的制备将N-(3，6-二甲基-2，4-二硝基-苯基)-乙酰胺(14.4g，由以上而来)，浓硫酸(15ml)，水(30ml)和乙醇(150ml)在回流下加热24小时。过滤掉沉淀的产物，用少量的乙醇洗涤和干燥得到3，6-二甲基-2，4-二硝基苯基胺(10.3g)。
4、2，5-二甲基-1，3-二硝基-苯的制备在65℃下，经5-10分钟，向亚硝酸叔丁基酯(t-BuONO)(7.32g)在二甲基甲酰胺(DMF，50ml，购自Mallinckrodt)的溶液中滴加3，6-二甲基-2，4-二硝基-苯基胺(10g，由以上而来)在DMF(50ml)中的溶液。混合物在65℃下被加热15分钟，在减压下除去溶剂。残余物在二氯甲烷(300ml)和半饱和氯化钠溶液之间分配。二氯甲烷溶液用另外的半饱和氯化钠溶液(300ml)洗涤，经硫酸镁干燥。溶剂蒸发后，残余物被调和在二氯甲烷(250ml)中并通过短柱(硅胶)。用二氯甲烷洗脱得到2，5-二甲基-1，3-二硝基-苯(7.75g)。
5、2，5-二甲基-3-硝基-苯胺的制备以类似于以上实施例6D4中所述的方式，从2，5-二甲基-1，3-二硝基-苯(7.32g，由以上而来)制备2，5-二甲基-3-硝基-苯胺。
6、N-[3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2，5-二甲基-苯基]-甲烷磺酰胺的制备以类似于以上实施例6中所述的方式，制备N-[3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2，5-二甲基-苯基]-甲烷磺酰胺(R34和R35＝CH3，R36＝H)，mp232.2-233.4℃，只是起始物料是以上的2，5-二甲基-3-硝基-苯胺。
实施例6GN-[5-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2，3-二甲基-苯基]-甲烷磺酰胺的制备 N-[5-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2，3-二甲基-苯基]-甲烷磺酰胺
以类似于以上实施例6F中所述的方式，制备N-(3，4-二甲基-苯基)乙酰胺，N-(3，4-二甲基-2，6-二硝基-苯基)乙酰胺，3，4-二甲基-2，6-二硝基-苯基胺和1，2-二甲基-3，5-二硝基苯。
1、2，3-二甲基-5-硝基-苯基胺的制备在氮气气氛下，将1，2-二甲基-3，5-二硝基苯(2.5g，按以上流程所述制备)溶于冰醋酸(25ml，购自Mallinckrodt)中并加热回流。移去热源并一次性添加铁(2.13g)。在最初的剧烈反应后，混合物在回流下被加热10分钟，然后冷却到室温。反应混合物经硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。在减压下蒸发滤液。残余物溶于乙酸乙酯中并经硅藻土柱再次过滤，然后用饱和碳酸氢钠溶液和半饱和氯化钠溶液洗涤。经硫酸镁干燥和溶剂蒸发后，获得2，3-二甲基-5-硝基-苯基胺(1.41g)。
2、N-[5-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2，3-二甲基-苯基]-甲烷磺酰胺的制备以类似于以上实施例6中所述的方式，制备N-[5-(咪唑烷-2-亚基氨基)-2，3-二甲基-苯基]-甲烷磺酰胺(R34＝H，R35和R36＝CH3)，mp253.6-255.2℃，只是起始物料是以上的2，3-二甲基-5-硝基-苯胺。
实施例6HN-[5-(咪唑烷-2-亚基氨基)-3-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺的制备1、3，5-二氨基甲苯的制备 在氢气气球下，将3，5-二硝基甲苯(2.85g，15.6mmol)(根据实施例6F中所述的步骤从对甲苯胺制备)和10％Pd/C(1.65g，1.56mmol)在50ml的绝对乙醇中的混合物氢化20小时。混合物被过滤(Whatman GF/F)，在减压下除去乙醇得到琥珀色油，它被立即用于下一步中。
2、1-N-甲烷亚亚磺酰氨基-3-氨基-5-甲基苯的制备 将3，5-二氨基甲苯(约1.71g，1.53mmol)溶于吡啶(35ml)中，所得到的溶液冷却到0℃。滴加甲磺酰氯(1.53g，1.32mmol，Aldrich)，反应溶液被加热到室温。搅拌14小时后，在减压下除去溶剂。混合物用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取。萃取物被干燥(MgSO4)和浓缩得到2.7g桔红色固体。粗产物与甲醇一起被预吸附到SiO2上并经色谱分离(200g SiO2，45％乙酸乙酯/己烷)得到0.41g该产物(Me＝CH3)。
3、N-[5-(咪唑烷-2-亚基氨基)-3-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺的制备以类似于以上实施例6中所述的方式，制备N-[5-(咪唑烷-2-亚基氨基)-3-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺(R34＝H，R35＝H和R36＝CH3)，mp54-77℃，只是起始物料是1-N-甲烷亚亚磺酰氨基-3-氨基-5-甲基苯。
实施例6IN-[5-(咪唑烷-2-亚基氨基)-3-氯-苯基]-甲烷磺酰胺的制备以类似于以上实施例6H中所述的方式，制备N-[5-(咪唑烷-2-亚基氨基)-3-氯-苯基]-甲烷磺酰胺，mp232.9-233.7℃，只是起始物料是5-氯-1，3-苯二胺。
实施例6JN-[5-(咪唑烷-2-亚基氨基)-3-甲氧基-苯基]-甲烷磺酰胺的制备以类似于以上实施例6H中所述的方式，制备N-[5-(咪唑烷-2-亚基氨基)-3-甲氧基-苯基]-甲烷磺酰胺，mp219-3-219.7℃，只是起始物料是3，5-二硝基-茴香醚。
实施例6KN-[3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-5-异丙基-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺的制备以类似于以上实施例6H中所述的方式，制备N-[3-(咪唑烷-2-亚基氨基)-5-异丙基-2-甲基-苯基]-甲烷磺酰胺，mp231.8-232.3℃，只是起始物料是5-异丙基-2-甲基-1，3-二硝基-苯。
实施例7N-[3-(1H-咪唑-4-基甲氧基)-5-苯基]-甲烷磺酰胺的制备
N-[3-(1H-咪唑-4-基甲氧基)-5-苯基]-甲烷磺酰胺 1、4-(3-硝基-苯氧基甲基)-1-三苯甲游基-1H-咪唑向偶氮二羧酸二乙基酯(2.1ml)在四氢呋喃(THF)(40ml)中的溶液中添加(1-三苯甲游基-1H-咪唑-4-基)甲醇(2.23g，如在J.Med.Chem.(1977)20721中所述制备)和3-硝基苯酚(2g)。在0℃下向混合物中滴加三苯基膦(3.44g)在THF(60ml)中的溶液。反应混合物在室温下被搅拌一夜。溶剂蒸发后，残余物通过在硅胶上，使用乙酸乙酯∶己烷(40∶60)洗脱进行色谱分离，分离出4-(3-硝基-苯氧基甲基)-1-三苯甲游基-1H-咪唑(2g)。
2、3-(1-三苯甲游基-1H-咪唑-4-基甲氧基)苯基胺的制备将4-(3-硝基-苯氧基甲基)-1-三苯甲游基-1H-咪唑(1.5g，由以上而来)和10％Pd/C(0.18g)在乙酸乙酯(60ml)和乙醇(30ml)中的混合物在一大气压下氢化一夜。反应混合物通过硅藻土柱过滤和滤液在减压下蒸发。残余物通过急骤柱色谱分离法，使用乙酸乙酯∶己烷(40∶60)洗脱来进行提纯，获得3-(1-三苯甲游基-1H-咪唑-4-基甲氧基)苯基胺(0.6g)。
3、N-[3-(1-三苯甲游基-1H-咪唑-4-基甲氧基)-苯基]甲烷磺酰胺的制备将3-(1-三苯甲游基-1H-咪唑-4-基甲氧基)苯基胺(0.7g，从以上得到)和甲烷磺酰氯(0.3ml)在吡啶(12ml)中的混合物在室温下搅拌-夜。在减压下除去吡啶。残余物溶于二氯甲烷中并用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥和溶剂蒸发后，获得N-[3-(1-三苯甲游基-1H-咪唑-4-基甲氧基)-苯基]甲烷磺酰胺(0.7g)。
4、N-[3-(1H-咪唑-4-基甲氧基)-苯基]甲烷磺酰胺的制备将N-[3-(1-三苯甲游基-1H-咪唑-4-基甲氧基)-苯基]甲烷磺酰胺(0.63g，由以上而来)和1N HCl(10ml)在乙腈(10ml)中的混合物在室温下搅拌一夜。除去溶剂，残余物用饱和碳酸钾溶液调至碱性pH。混合物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤和经硫酸钠干燥。溶剂蒸发后，残余物通过在硅胶上使用甲醇(含2％的NH4OH)/二氯甲烷(7∶93)洗脱来进行色谱分离，得到N-[3-(1H-咪唑-4-基甲氧基)-苯基]甲烷磺酰胺。它通过1M草酸-乙醚的处理被转化成N-[3-(1H-咪唑-4-基甲氧基)-苯基]甲烷磺酰胺草酸盐，mp178-180℃。
实施例8N-[2-甲基-3-(噁唑烷-2-亚基氨基)-苯基]-甲烷磺酰胺的制备 N-[2-甲基-3-(噁唑烷-2-亚基氨基)-苯基]-甲烷磺酰胺
在0℃下，向N-(3-氨基-2-甲基-苯基)-甲烷磺酰胺(1.5g，来自实施例6，部分1)在THF(30ml)中的混合物中滴加2-氯乙基异氰酸酯(0.7ml)。反应混合物缓慢加热到室温并搅拌一夜。过滤沉淀物，用THF漂洗，干燥得到N-{3-[3-(2-氯-乙基)-脲基]-2-甲基-苯基}-甲烷磺酰胺(1.8g)。向以上化合物(1.7g)在乙腈(100ml)中的溶液中添加氟化钾(占氧化铝的40wt.％)(3.5g)。混合物在80℃下被加热8小时，过滤，用甲醇洗涤。滤液在减压下被蒸发。残余物通过在硅胶上进行急骤色谱分离法，用甲醇∶二氯甲烷(5∶95)洗脱来提纯，得到N-[2-甲基-3-(噁唑烷-2-亚基氨基)-苯基]-甲烷磺酰胺。按以上实施例7中第4部分中所述的方式将其转化成草酸盐(0.5g)，mp124-140℃。
实施例9N，N-二甲基-N′-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)苯基]磺酰胺盐酸化物的制备 N，N-二甲基-N′-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)苯基]磺酰胺盐酸化物
1、N，N-二甲基-N′-(3-氰基甲氧基苯基)-磺酰胺的制备向(3-氨基苯氧基)-乙腈(1.5g，由实施例1而来)，三乙基胺(3.22ml)在THF(35ml)中的溶液中经10分钟滴加二甲基氨磺酰氯(4.2ml)。在室温下搅拌1小时后，蒸发溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机层用5％的HCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥。溶剂蒸发后，残余物通过在硅胶上进行急骤色谱分离法，使用乙酸乙酯∶二氯甲烷(10∶90)洗脱来提纯得到N，N-二甲基-N′-(3-氰基甲氧基苯基)-磺酰胺(1.11g)。
2、N，N-二甲基-N′-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)苯基]磺酰胺盐酸化物的制备以类似于以上实施例1中所述的方式，从N，N-二甲基-N′-(3-氰基甲氧基苯基)-磺酰胺制备N，N-二甲基-N′-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)苯基]磺酰胺盐酸化物，mp198.5-201℃。
实施例10N-甲烷磺酰基-6-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)吲哚盐酸化物的制备 其中Me＝CH31、N-甲烷磺酰基-6-甲酯基吲哚的制备 其中Me＝CH3
在-78℃下，将NaN(TMS)2(1M)在THF(11mmol，11ml)中的溶液滴加到6-甲酯基吲哚(876mg，5mmol，根据Batcho，等人Org.Synth，Coll.734中的方法制备)在干THF(10ml)中的溶液中。搅拌30分钟后，添加MeSO2Cl(1.47ml)(Me＝CH3)。混合物搅拌一夜，随后倾入100ml的水中。混合物用CH2Cl2(2×75ml)萃取。萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，通过旋转蒸发除去溶剂得到浅褐色固体。该固体通过急骤柱色谱分离法(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)来提纯，得到510mg N-甲烷磺酰基-6-甲酯基吲哚。
2、N-甲烷磺酰基-6-羟基甲基吲哚的制备 其中Me＝CH3将氢化铝锂(1M)在THF(2.57mmol，2.57ml)中的溶液滴加到0℃的N-甲烷磺酰基-6-甲酯基吲哚在干THF(10ml，从以上得到)中的溶液中。30分钟后，滴加0.5ml的水，随后添加0.5ml 1.0M的NaOH溶液。添加硅藻土，混合物通过粗孔玻璃漏斗过滤。固体用20ml的乙酸乙酯洗涤。滤液在真空下浓缩。产物通过急骤柱色谱分离法(硅胶，装入有甲苯的柱中，梯度洗脱20-50％乙酸乙酯/己烷)来提纯，得到370mg白色固体(80％的产率)形式的N-甲烷磺酰基-6-羟基甲基吲哚。
3、N-甲烷磺酰基-6-溴甲基吲哚的制备 其中Me＝CH3将N-甲烷磺酰基-6-羟基甲基吲哚(340mg，1.51mmol，由以上而来)和三苯基膦(Ph3P)(415mg，1.58mmol)在5ml的干CH2Cl2中的溶液冷却到0℃并通过套管滴加四溴化碳(551mg，1.66mmol)在3ml的干CH2Cl2中的溶液(用2ml的CH2Cl2漂洗)。反应混合物被加热到室温。4小时后，通过旋转蒸发除去溶剂，所得到的粉色油通过急骤柱色谱分离法(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到290mg无色油形式的N-甲烷磺酰基-6-溴甲基吲哚，该物质在静置时固化(67％的产率)。
4、N-甲烷磺酰基-6-氰基甲基吲哚的制备 其中Me＝CH3将N-甲烷磺酰基-6-溴甲基吲哚(280mg，0.97mmol，由以上而来)溶于1ml的二噁烷中。添加水(1ml)，随后添加NaCN(52mg，1.07mmol)。混合物在室温下被搅拌9天。反应混合物用30ml的乙酸乙酯洗脱和用10ml水洗涤。水层用30ml乙酸乙酯洗涤。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(NaSO4)和浓缩。粗产物通过急骤柱色谱分离法(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)来提纯得到216mg所需要的N-甲烷磺酰基-6-氰基甲基吲哚(95％的产率)。
5、6-(N-甲烷磺酰基吲哚基)乙亚胺酸乙酯盐酸化物的制备 其中Me＝CH3将0℃的N-甲烷磺酰基-6-氰基甲基吲哚(192mg，0.82mmol，从以上得到)在5ml的包含0.24ml无水乙醇的干燥CH2Cl2中的溶液用HCl气体处理1分钟。反应烧瓶被密封，混合物被加热到室温。搅拌36小时后，除去所有的挥发性物质得到泡沫状白色固体，它不经过提纯而被直接使用。
6、N-甲烷磺酰基-6-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)吲哚盐酸化物的制备 其中Me＝CH3将乙二胺(82μl，1.23mmol)添加到6-(N-甲烷磺酰基吲哚基)乙亚胺酸乙酯盐酸化物(0.26g，由以上而来)在5ml干甲醇的溶液中。混合物在室温下被搅拌18小时。添加硅胶(5g)，混合物通过旋转蒸发来干燥。所得到的粉末被装入硅胶柱中并用85∶10∶5的乙酸乙酯∶甲醇∶异丙基胺的混合物洗脱，得到161mg的N-甲烷磺酰基-6-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)吲哚盐酸化物。将该产物溶于1.5ml的甲醇中，用1.5ml的在二乙基醚(1.0M)中的HCl处理。通过旋转蒸发除去溶剂。干燥后，该产物被冷却到-4℃，所得到的结晶物用丙酮洗涤得到210mg的N-甲烷磺酰基-6-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)吲哚。
实施例11N-甲烷磺酰基-6-(咪唑烷-2-亚基氨基)吲哚盐酸化物的制备 其中Me＝CH3
1、N-甲烷磺酰基-6-硝基吲哚的制备 其中Me＝CH3将NaN(TMS)2在THF(12ml，12mmol)中的溶液添加到-78℃的6-硝基吲哚(1.62g，10.0mmol)在干THF中的溶液中。20分钟后，添加MeSO2Cl(1.37g，12.0mmol)。反应混合物被加热到室温，1小时后过滤。固体用含水甲醇(30ml)煮沸随后再一次过滤。在真空下干燥至恒定重量后获得2.07g该产物(86％，产率)。
2、N-甲烷磺酰基-6-氨基吲哚的制备 其中Me＝CH3将N-甲烷磺酰基-6-硝基吲哚(2.52g，10.5mmol，由以上而来)和氧化铂(119mg，0.52mmol)在100ml甲醇中的混合物在Parr装置中氢化约1小时直到获得恒定的压力(起始为42psi H2)为止。通过过滤(Whatman GF/F过滤器)除去催化剂，通过旋转蒸发将滤液浓缩，获得油形式的N-甲烷磺酰基-6-氨基吲哚，该油在氩气气氛下静置时被固化。
3、N-甲烷磺酰基-6-(咪唑烷-2-亚基氨基)吲哚盐酸化物的制备 其中Me＝CH3
将3.82g 2-氯咪唑啉硫酸氢盐(参见实施例6A)用50ml的1M NaOH溶液处理并立即用CH2Cl2(3×20ml)萃取。萃取物被干燥(K2CO3)，溶液被倾析。添加10ml异丙醇，在减压下除去CH2Cl2。将所得到的异丙醇溶液添加到N-甲烷磺酰基-6-氨基吲哚(2.02g，9.61mmol)在异丙醇(10mmol)的回流溶液中。混合物回流3小时，冷却和真空浓缩。部分粗产物(800mg)溶于MeOH∶H2O(5∶1)中，随后添加10g硅胶。混合物被真空干燥并将所得到的粉末加于硅胶柱上，用乙酸乙酯∶MeOH∶iPrNH2(93∶5∶2)(iPr＝异丙基)洗脱。将所获得的白色固体悬浮在MeOH(4ml)中并用3ml的1.0M HCl/乙醚处理。固体被溶解，随后，将混合物在冰浴中冷却后，过滤掉所形成的沉淀物。获得590mg的N-甲烷磺酰基-6-(咪唑烷-2-亚基氨基)吲哚盐酸化物(mp167.6-170.6℃)。
实施例11A6-(咪唑烷-2-亚基氨基)吲哚-1-磺酸二甲基酰胺盐酸化物的制备 其中Me＝CH3以类似于以上实施例11中所述的方式，从6-硝基吲哚(Lancaster)制备6-(咪唑烷-2-亚基氨基)吲哚-1-磺酸二甲基酰胺盐酸化物(mp192.4-193.0℃)，只是用N，N-二甲基氨磺酰氯代替甲烷磺酰氯开始。
实施例11B咪唑烷-2-亚基-[1-(丙烷-1-磺酰基)-1H-吲哚-6-基]-胺的制备
其中Pr＝丙基以类似于以上实施例11中所述的方式，从6-硝基吲哚(Lancaster)制备咪唑烷-2-亚基-[1-(丙烷-1-磺酰基)-1H-吲哚-6-基]-胺(mp212.6-213.1℃)，只是用丙基磺酰氯代替甲烷磺酰氯开始。
实施例11C6-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-1-甲烷磺酰基-1H-吲哚的制备 其中Ms＝CH3SO21、1-甲烷磺酰基-1H-吲哚-6-酚的制备 其中Ms＝CH3SO2将N-甲烷磺酰基-6-氨基吲哚(2.10g，10.0mmol)，按照在Forbes，等人，J.Med.Chem.(1996)394968中所述的方法制备，悬浮在40ml的水中，然后，在冰浴中冷却。缓慢滴加浓硫酸(3ml)。混合物经5分钟被升温至室温，随后冷却到0℃。缓慢添加NaNO2(Mallinckrodt，0.76g，11.0mmol)在10ml水中的溶液，所得到的泡沫用10ml乙醇处理。混合物分几部分添加到CuSO4(J.T.Baker，16.0g，0.1mol)在75ml水中的沸腾溶液中。15分钟后，冷却该混合物。所形成的棕色固体用玻璃搅拌棒破碎。添加NaHCO3来中和反应溶液，产物用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。萃取物被干燥(无水硫酸镁)和浓缩，得到棕色油形式的1-甲烷磺酰基-1H-吲哚-6-酚(1.62g)，该油不经过提纯被直接使用。
2、(1-甲烷磺酰基-1H -吲哚-6-基氧基)乙腈的制备
其中Ms＝CH3SO2将1-甲烷磺酰基-1H-吲哚-6-酚(1.62g，7.7mmol)溶于10ml的甲基乙基甲酮中，添加Cs2CO3(Aldrich，7.5g，23.0mmol)，随后添加溴乙腈(1.85，15.4mmol)。混合物被搅拌一夜。混合物用水稀释，产物用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，随后干燥(无水硫酸镁)和通过旋转蒸发浓缩。(1-甲烷磺酰基-1H-吲哚-6-基氧基)乙腈是通过色谱分离法(SiO2，用30％的乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯。获得780mg(从1-甲烷磺酰基-1H-吲哚-6-酚获得37％的产率)。
3、6-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-1-甲烷磺酰基-1H-吲哚的制备 其中Ms＝CH3SO2将(1-甲烷磺酰基-1H-吲哚-6-基氧基)乙腈(0.78g，3.12mmol)溶于5ml的干CH2Cl2中。添加干乙醇(2ml)，所得到的溶液被冷却到0℃。HCl气体的气流通过溶液1分钟。混合物被紧紧地密封并在室温下存储24小时。在减压下除去挥发性的物质得到泡沫状固体，该固体被溶于干甲醇(5ml)中并用通过滴加乙二胺处理(0.38g，6.24mmol)。8小时后，除去溶剂，粗产物通过色谱分离法(SiO2，用93％乙酸乙酯/5％甲醇/3％异丙基胺洗脱)提纯得到520mg的游离碱。该物质被溶于丙酮中，滴加6ml 1M HCl-乙醚溶液，得到结晶盐，该盐通过滗析溶剂而被分离。获得540mg(52％的产率，mp135.4-136.3℃)的6-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-1-甲烷磺酰基-1H-吲哚，盐酸盐。
实施例11D咪唑烷-2-亚基-(1-甲烷磺酰基-3-溴-1H-吲哚-6-基)-胺盐酸化物的制备 其中Ms＝CH3SO21、3-溴-6-硝基吲哚的制备 将N-溴琥珀酰亚胺(2.31g，12.95mmol)分几部分经5分钟添加到6-硝基吲哚(Lancaster，2.0g，12.33mmol)在20ml干CH2Cl2中的溶液中。18小时后，除去溶剂，固体进行色谱分离(200g SiO2，用2∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱)得到2.62g黄色固体形式的3-溴-6-硝基吲哚(88％的产率)。
2、1-甲烷磺酰基-3-溴-6-硝基-1H-吲哚的制备 其中Ms＝CH3SO2将3-溴-6-硝基吲哚(1.50g，6.22mmol)溶于10ml干THF中。溶液被冷却到-78℃。滴加NaN(TMS)2(7.5ml，7.5mmol，1.0M在THF中)来产生深绯红色溶液。滴加甲烷磺酰氯(0.71g，6.22mmol)，绯红色快速消失。反应被加热到室温，2小时后，混合物被倾入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取物被干燥(无水硫酸镁)和浓缩。所得到的固体用5ml的丙酮煮沸，随后通过吸移管除去丙酮得到1.55g的产物(78％的产率)。
3、1-甲烷磺酰基-3-溴-6-氨基-1H-吲哚的制备 其中Ms＝CH3SO2将3-溴-6-硝基-N-甲烷磺酰基吲哚(1.15g，3.67mmol)悬浮在40ml的乙醇和10ml的水中。添加氯化亚锡二水合物(8.29g，36.7mmol)，混合物被搅拌72小时。添加饱和碳酸氢钠溶液直到CO2的放出停止为止。混合物通过硅藻土过滤，固体用甲醇洗涤几次。在减压下除去溶剂，所得到的含水混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，随后干燥(无水硫酸镁)和浓缩得到680mg的产物，该产物不需要提纯(64％的产率)。
4、咪唑烷-2-亚基-(1-甲烷磺酰基-3-溴-1H-吲哚-6-基)-胺盐酸化物的制备 其中Ms＝CH3SO2以类似于从N-甲烷磺酰基-6-氨基吲哚制备N-甲烷磺酰基-6-(咪唑烷-2-亚基氨基)吲哚盐酸化物的方法，从N-甲烷亚亚磺酰氨基-3-溴-6-氨基吲哚制备N-甲烷磺酰基-6-(咪唑烷-2-亚基氨基)-3-氯吲哚盐酸化物(mp243-244.6℃)。
实施例11E咪唑烷-2-亚基-(1-甲烷磺酰基-3-甲基-1H-吲哚-6-基)-胺盐酸化物的制备
其中Ms＝CH3SO2N-(2-溴-5-硝基苯基)甲烷磺酰胺的制备 其中Ms＝CH3SO2将甲烷磺酰氯(1.26g，18.43mmol)添加到0℃的4-硝基-2-氨基溴苯(1.6g，7.37mmol)和三乙基胺(1.86g，18.43mmol)在20ml CH2Cl2中的溶液中。反应混合物被加热到室温并搅拌72小时。混合物被倾入50ml的1M HCl中并用2×100ml的乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，随后干燥(无水硫酸镁)和浓缩。将该物质溶于10ml甲醇中并用10ml的3M NaOH溶液处理。混合物被搅拌一夜。在减压下除去甲醇，随后添加10ml水，用50ml的CH2Cl2洗涤溶液。水相通过滴加浓HCl被酸化到pH值为1。产物用乙酸乙酯萃取(2×75ml)。萃取物被干燥(无水硫酸镁)和浓缩得到2.46g N-(2-溴-5-硝基苯基)甲烷磺酰胺。
2、N-烯丙基-N-(2-溴-5-硝基苯基)-甲烷磺酰胺的制备 将烯丙基溴(1.36g，11.25mmol)添加到N-(2-溴-5-硝基苯基)甲烷磺酰胺(1.66g，5.62mmol)和碳酸铯(5.49g，16.86mmol)在甲基乙基甲酮(20ml)中的混合物中。混合物被加热回流2小时。混合物被冷却并倾入水中。产物被萃取到乙酸乙酯(2×75ml)中，萃取物被干燥(无水硫酸镁)和浓缩得到1.88g的N-烯丙基-N-(2-溴-5-硝基苯基)-甲烷磺酰胺，该物质不需要提纯。
3、1-甲烷磺酰基-3-甲基-6-硝基-1H-吲哚的制备 其中Ms＝CH3SO2根据Martin，Helv.Chem.Acta.(1989)721554中的方法，将N-烯丙基-N-(2-溴-5-硝基苯基)-甲烷磺酰胺(2.45g，7.31mmol)，乙酸钯(83mg，0.37mmol)，三邻甲苯基膦(222mg，0.73mmol)和二异丙基乙基胺(1.42g，11.0mmol)在10ml甲苯中的混合物加热回流18小时。反应被冷却，通过细的Whatman玻璃纤维过滤器过滤除去钯。混合物用100ml的乙酸乙酯洗脱，随后连续用1M的HCl(50ml)和盐水洗涤。萃取物被干燥(无水硫酸镁)和浓缩。粗产物溶于丙酮中。添加硅胶(10g)，随后在减压下除去溶剂。所得到的粉末被装入硅胶柱(110g)中，用25％的乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.17g的1-甲烷磺酰基-3-甲基-6-硝基-1H-吲哚(63％的产率)。
4、1-甲烷磺酰基-3-甲基-6-氨基-1H-吲哚的制备 其中Ms＝CH3SO2其中将1-甲烷磺酰基-3-甲基-6-硝基-1H-吲哚(1.17g，4.60mmol)和氧化铂(52mg，0.23mmol)在20ml绝对乙醇中的混合物在室温和氢气气氛下搅拌12小时。混合物通过细Whatman玻璃纤维过滤器过滤除去催化剂。在减压下除去乙醇后得到定量的1-甲烷磺酰基-3-甲基-6-氨基-1H-吲哚。
5、咪唑烷-2-亚基-(1-甲烷磺酰基-3-甲基-1H-吲哚-6-基)-胺盐酸化物的制备 其中Ms＝CH3SO2以类似于制备N-甲烷磺酰基-6-(咪唑烷-2-亚基氨基)吲哚盐酸化物的方法，从1-甲烷磺酰基-3-甲基-6-氨基-1H-吲哚制备咪唑烷-2-亚基-(1-甲烷磺酰基-3-甲基-1H-吲哚-6-基)-胺盐酸化物。
实施例11F咪唑烷-2-亚基-(1-甲烷磺酰基-3-氯-1H-吲哚-6-基)-胺盐酸化物的制备以类似于以上实施例11D中所述的制备咪唑烷-2-亚基-(1-甲烷磺酰基-3-溴-1H-吲哚-6-基)胺盐酸化物的方法，制备咪唑烷-2-亚基-(1-甲烷磺酰基-3-氯-1H-吲哚-6-基)-胺盐酸化物(mp232.5-234.0℃)，只是用N-氯琥珀酰亚胺代替N-溴琥珀酰亚胺开始。
实施例11G咪唑烷-2-亚基-(1-甲烷磺酰基-3-氰基-1H-吲哚-6-基)-胺盐酸化物的制备以类似于以上实施例11D中所述的制备咪唑烷-2-亚基-(1-甲烷磺酰基-3-溴-1H-吲哚-6-基)胺盐酸化物的方法，制备咪唑烷-2-亚基-(1-甲烷磺酰基-3-氰基-1H-吲哚-6-基)-胺盐酸化物(mp199-199.5℃)，只是根据Mehta，等人，Synthesis(1978)374中所述的方法，用异氰酸氯磺酰基酯代替N-溴琥珀酰亚胺开始。
实施例12口服用组合物组合物包含％wt./wt.
活性成分20.0％乳糖79.5％硬脂酸镁0.5％
两种成分被混合并分配到各含100mg的胶囊中；每一胶囊约为1天的总剂量。
实施例13口服用组合物组合物含有 ％wt/wt活性成分 20.0％硬脂酸镁 0.5％交联羧甲纤维素钠 2.0％乳糖 76.5％PVP(聚乙烯基吡咯烷酮) 1.0％上述成分是通过使用甲醇作为溶剂进行混合和造粒。配制剂然后被干燥和用合适的压片机制成片剂(含有20mg活性化合物)。
实施例14肠胃外配制剂(IV)该组合物含有 ％wt/wt活性成分 0.25g氯化钠 达到等渗的量注射用水 补充至100ml将活性成分溶于一份注射用水中。然后在搅拌下添加足够量的氯化钠使溶液等渗。该溶液用剩余的注射用水补充至规定重量，通过0.2微米膜过滤器进行过滤和在无菌条件下包装。
实施例15栓剂配制剂组合物含有 ％wt/wt活性成分 1.0％聚乙二醇1000 74.5％聚乙二醇4000 24.5％将各成分混合在一起并在蒸汽浴中混合，然后倾入一只含有2.5g总重的模具中。
实施例16
局部用配制剂成分克活性化合物 0.2-2Span 602Tween 60 2矿物油 5凡士林 10羟苯甲酸甲酯 0.15羟苯甲酸丙酯 0.05BHA(丁基化羟基茴香醚) 0.01水 q.s.100所有上述成分，除水以外，在搅拌下被混合和加热至60℃。然后在剧烈搅拌下添加足够量的60℃的水，使各成分乳化，然后添加q.s.100g的水。
实施例17鼻用喷雾配制剂制备几种含有0.025-0.5％活性化合物的含水悬浮液，作为鼻用喷雾配制剂。该配制剂任意性地含有非活性成分，如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖等。可添加盐酸来调节pH。鼻用喷雾配制剂可用典型的每次释放出50-100微升配制剂的鼻用喷雾计量泵来释放。典型的剂量方案是每4-12小时喷射2-4次。
实施例18α1A/1L肾上腺素能受体活性的分析在实施例18中使用的化合物购自Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO，USA，除非另外指明。
A.活体外分析雄性白色新西兰兔(3-3.5kg)和Sprague-Dawley鼠(250-400g)用CO2窒息法致以安乐死。取出膀胱(兔)或主动脉(鼠)，外部组织被解剖下来，将组织放入充氧Krebs’溶液(mMNaCl，118.5；NaHCO3，25；右旋糖，5；KCl，4.8；CaCl2，2.5；MgSO4，1.2和KH2PO4，1.2)。将可卡因(30μM)，皮质甾酮(30μM)，抗坏血酸(100μM)，消炎痛(10μM)，和心得安(1μM)加入到Krebs’溶液中以分别阻断神经元吸收，神经元外吸收，儿茶酚胺类的自氧化，前列腺素类合成，和β-肾上腺素能受体。α2肾上腺素能受体拮抗剂咪唑克生(0.3μM，Researeh Biochemicals，Inc.，Natick，MA，USA)和钙通道拮抗剂尼群地平(1μM，ResearchBiochemco International，Natick，MA，USA)被加入到Krebs’溶液中分别进行兔和鼠实验。膀胱颈的条(兔)(大约0.8-1.2cm长和2-3mm宽)和主动脉环(每只鼠2-4个)(大约3mm宽，尽可能靠近心脏切下)被悬浮在水夹套式组织浴中，静止张力为1。组织被保持在34℃下并用氧气/二氧化碳混合物连续鼓泡。
组织用去甲肾上腺素(10μM)进行底涂并在建立对去甲肾上腺素的第一累积浓度-效果之前洗涤60分钟。然后在建立对试验兴奋剂的第二浓度-效果曲线之前再次洗涤60分钟。记录产生半最大响应(pEC50)和固有活性(相对于去甲肾上腺素)的浓度。测得标准化合物和本发明代表性化合物的结果。
在该分析中本发明的代表性化合物显示出活性。
B.活体内分析麻醉的猪泌尿道/血压模型雌性Yucatan乳猪(12-35kg；≥10个月)用氯胺酮(Aveco Co.，Ft.Dodge，IA，USA)麻醉，随后用戊巴比妥(Schering Plough AnimalHealth Corp.，Kenilworth，N.J.，USA)麻醉。将封套的气管内管(endotracheal tube)放入气管中，借助于机械装置在正压下用室内空气对猪通气。将左或右股动脉和静脉分离并插管。被插入股静脉中的两插管中的一根用来由输注泵输注戊巴比妥(5-20mg/kg/hr)。第二根插管用来施用试验化合物。被插入股动脉中的插管连接于血压换能器(Gould/StathamSprectamed P23系列)以测量主动脉血压。将针式电极放入皮下来记录肢导程II ECG和借助于由ECG的R-波触发的血流速度计来监视心率。体热用Aquamatic热水套(型号K-20)保持，直肠温度连续地用YSI TeleThermometer(型号43TA)监测。
在腹中线剖腹术之后，两输尿管被插管以用于尿的外置术。膀胱清空，将连接于外压换能器的充水球形导管(连接于PE-190导管的乳胶阴茎套的贮液头)通过刺切口插入膀胱中。将球形导管伸入尿道中并用丝结扎线固定好。通过在球的充气和排气时触摸尿道来验证球的正确位置。
在外科准备之后，通过调节呼吸速率、潮气量和/或正端呼气压力将血气(由Nova Stat Profile 3血气分析仪分析)和pH调节到正常范围内。通过球的充气和排气将尿道内压力调节到合适的基线(20-40cmH2O)。在30分钟的稳定期过后，猪预先用β-肾上腺素能受体拮抗剂(心得安；100μg/kg，iv)，非选择性α2肾上腺素能受体拮抗剂[8aR-(8aa，12aa，13aa)]-N-[3-[(5，8a，9，10，11，12a，13，13a-八氢-3-甲氧基-6H-异喹啉[2，1-g][1，3]二氮杂萘-12(8H)-基)-磺酰基]丙基]-甲烷磺酰胺(例如由Clark等人，欧洲专利申请No.524004 A1描述的方法制备，对于本发明的化合物，300μg/kg，iv)和神经节拮抗剂(氯异吲哚铵；200μg/kg，iv，根据US专利3,025,294中所述的方法制备)处理。给出单个去氧肾上腺素攻击(10μg/kg，iv)来验证尿道内和血压反应。在反应返回基线后，静脉施用多个逐步提升的兴奋剂剂量，记录每次剂量后最大尿道内和舒张血压反应。各剂量之间的间隔在5-120分钟范围内变化，以使在给出下一剂量之前所述反应回到基线。在每一次试验的结束时，通过注射致死量的戊巴比妥来对猪实施安乐死。测定标准化合物和本发明化合物的尿道内和舒张血压的最大反应。在该分析中本发明的代表性化合物显示出活性。
C.活体内分析清醒猪尿道/血压模型在进行外科手术之前让雌性Yucatan乳猪(12-35kg；≥10个月)被训练在悬带(sling)中安静休息1周。只有适应于悬带的那些乳猪用于研究。在无菌条件下用外科仪器监视乳猪。将遥测装置(Data Science International，St.Paul，MN，USA，型号TA11PAD-70)植入乳猪体内，该装置的插管部分被插入右侧髂外动脉中并伸入到腹主动脉中。装置的发射部分被放置在紧靠着插管插入点的皮肤下所形成的袋状物中。将具有硅质导管的血管入口(Sims Deltec，St.Paul，MN，USA)植入以便静脉施用试验化合物。将导管部分插入左侧或右侧颈静脉，其中口在肩部的皮肤下。将应变表换能器(SF产品，Madison，WI，USA)缝合到尿道中，缝线在背部外置。让乳猪手术后至少恢复一周。
在试验的每一天，乳猪被放入悬带中并在施用去氧肾上腺素(10μg/kg，iv)之前让其稳定，以确认针在血管入口的位置和校正遥测仪和应变表探针。在尿道张力和血压回到基线值后，构造对去氧肾上腺素的非累积性剂量-反应曲线。各剂量之间的间隔在5-120分钟范围内变化，以让血压回到基线水平。在最后的去氧肾上腺素剂量回到基线后60分钟，构造对试验化合物的第二非累积性曲线。对试验化合物的反应被表达为用去氧肾上腺素所获得的最大反应的百分数。
在该分析中本发明的代表性化合物显示出活性。
实施例19鼻减轻充血的分析1.活体外狗分离鼻粘膜分析在死后切下上颌并放入标准Krebs’溶液中。然后从周围组织上切下鼻粘膜组织并切成条。在具有以下组成(mM)的Krebs’溶液中在1g的静止张力下，将各条悬浮于10ml组织浴中NaCl 118.5；NaHCO325；右旋糖5；KCl 4.8；CaCl21.25；MgSO41.2和KH2PO41.2。Krebs’溶液还含有可卡因(30μM)，皮质甾酮(30μM)，心得安(1μM)；消炎痛(10μM)和抗坏血酸(100μM)，以分别阻断神经元吸收，神经元外吸收，β-肾上腺素能受体，前列腺素类合成，和儿茶酚胺类的自氧化。浴被保持在37℃和连续地用95％O2/5％CO2通气。让组织条平衡1小时，重新调节张力以保持1g的静止张力，每10分钟用Krebs’溶液洗涤组织。通过直接投入浴中，将组织暴露于底涂(priming)浓度的去甲肾上腺素(10μM)。每5分钟后洗涤这些组织共计半小时或直到在每一组织中保持1g的基线张力为止。
在最后洗涤后5分钟，通过将去甲肾上腺素投入浴中来构造累积性浓度-效果曲线。在获得最大反应后，这些组织每5分钟被洗涤首先进行30分钟，每15分钟被洗涤再进行一小时。然后，对于去甲肾上腺素(在有或没有拮抗剂存在下)或试验兴奋剂，构造第二累积性浓度-效果曲线。
2.活体内狗鼻腔压模型雄性或雌性beagle狗(8-12kg)被禁食12-18小时，然后用戊巴比妥钠(33mg/kg，iv)麻醉。将封套的气管内管放入气管中，用室内空气对动物通气。将右股动脉和静脉分离并将两聚乙烯插管插入股静脉。两插管中的一个被用来经输注泵灌输戊巴比妥钠(5mg/kg/hr)以保持麻醉状态。第二插管，其端部伸入超出麻醉插管的端部，被用来施用化合物。将充满流体的插管插入股动脉并伸入到腹部主动脉中，以测量主动脉血压和取出血液样品供血内气体分析用。使用遥测温度计直肠探针监测体温。
将连接于外压换能器的充水球形导管(通过将乳胶阴茎套的贮液头联通于插管的远端而制备)穿过右鼻孔约2.5深度到鼻腔内。
一旦狗被稳定，给出单个阿米福林(amidephrine)攻击(1μg/kg，iv)以验证鼻腔压和血压反应。以5-30分钟的间隔施用阿米福林(0.01-10μg/kg，iv)。在50-60分钟后，当鼻腔压和血压回到基线时，以5-30分钟的间隔施用第二曲线的阿米福林(时间对照)或试验兴奋剂。在最后一次剂量后，施用α1和/或α2肾上腺素能受体拮抗剂，以测定媒介鼻腔压反应的受体。使用生理仪，在整个实验过程中监视血压，心率，ECG和鼻腔压。在研究结束时，通过静脉过量的戊巴比妥钠(5ml，389mg/ml)将动物杀死。
在上述两个分析中非选择性α1肾上腺素能受体兴奋剂，去氧肾上腺素和α1A肾上腺素能受体选择性兴奋剂，阿米福林都具有活性，并用作对照物。
本发明的代表性化合物在这些分析中显示出活性。
权利要求
1.选自如下通式的化合物 其中X是-NH-，-CH2-或-OCH2-；Y是2-咪唑啉或4-咪唑；和R4，R5，R6和R7各自独立地是氢，C1-6烷基，-CF3，C1-6烷氧基，卤素，苯基，C2-6链烯基，羟基，C1-6烷基亚磺酰氨基，或C3-8环烷基，前提条件是，当R7是羟基或C1-6烷基亚磺酰基时，则当Y是2-咪唑啉时X不是-NH-； 其中X1是-CH2-或-OCH2-；A是R1q(R3R60N)m(Z)(NR2)n；m和q各自是0或1，前提条件是，当q是1时，m是0和当q是0时，m是1；Z是SO2；n是1；R1是C1-6烷基或苯基；R2、R3和R60各自独立地是H，C1-6烷基或苯基；R4，R5，R6和R7如上所定义； 其中X1，A，R4，R5，R6和R7如上所定义； 其中Ts是甲苯磺酰基且X1，A，R4，R5，R6和R7如上所定义； 其中TBDMS是2-叔丁基二甲基甲硅烷基-1-(N，N-二甲基氨磺酰基)且X，R4，R5，R6和R7如上所定义； 其中Tr是三苯甲游基且R1，R4，R5，R6和R7如上所定义。
全文摘要
本发明涉及一种由通式表示的新型化合物，其中各基团定义如权利要求1。这些化合物包括上述化合物的药物学上可接受的盐类。在以上通式中A例如是(R
文档编号C07D277/28GK1515559SQ0312640
公开日2004年7月28日 申请日期1998年6月22日 优先权日1997年6月23日
发明者R·L·库诺伊尔, P·F·凯兹, C·奥扬格, D·M·亚苏达, R L 库诺伊尔, 亚苏达, 凯兹, 锔 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司, 弗 哈夫曼-拉罗切有限公司