专利名称：喹唑啉生物碱类产品的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备如以下化学式(I)和(III)所示的喹唑啉生物碱类产品的方法。
背景技术化合物(III)是1，2，3，9-四氢吡咯[2，1-b]喹唑啉。这种化合物也以脱氧鸭嘴花碱(deoxypeganine)的俗名而被人们所知，而且存在于蒺藜科(Zygophyllaceae family)植物中。因为它的药学特性，脱氧鸭嘴花碱被认为是可逆活性的胆碱酯酶抑制剂家族的一员。此外，它也可以作为一单胺氧化酶抑制剂。脱氧鸭嘴花碱也曾被考虑作为治疗目的的医药试剂，例如，治疗药物成瘾和药物依赖(DE-A 199 06978)、治疗阿尔茨海默氏痴呆症(Alzheimer′s dementia)(DE-A 199 06975)、或者治疗尼古丁依赖症(DE-A 199 06 979)。
已知被命名为脱氧鸭嘴花碱-(9)-酮-(8)(pegen-(9)-one-(8))的化合物(I)脱氧鸭嘴花碱和其他喹唑啉生物碱类的产品的合成中的重要中间体。可以依据SPATH和PLATZER的方法(Ber.68(1935)，2221-2224)，并通过使用等摩尔量的吡咯烷酮来转化靛红酸酐(isatoic anhydride)来合成脱氧鸭嘴花碱-(9)-酮-(8)(简写脱氧鸭嘴花碱酮(pegenone))。随后，必须在140至160摄氏度之间进行高真空蒸馏，从而分离反应副产物。此种方法仅仅适用于小剂量(在克重范围内)的制备，不适合大规模的生产。
按照MORRIS，HANFORD和ADAMS的方法(J.Amer.Chem.Soc.57(1935)，951-954)，脱氧鸭嘴花碱酮(2，3-环丙烷-4-喹唑酮)可以通过使用过氧化氢氧化脱氧鸭嘴花碱而获得(i)。脱氧鸭嘴花碱(deoxyvasicine)与脱氧骆驼蓬碱(deoxypeganine)是一样的。可选择地，也可以通过利用与对应酰胺的正氨基苯酰胺反应的γ-苯氧丁酰氯化物的多步骤合成获得脱氧鸭嘴花碱酮(ii)。在加热闭环后，苯氧基被溴取代，随后，通过进一步的闭环而获得2，3-环丙烷-4-喹唑酮(也就是脱氧鸭嘴花碱酮)。
如果脱氧鸭嘴花碱酮需要作为制备脱氧鸭嘴花碱产品的起始化合物的话，唯一可行的方法-除了前述已经提到的SPATH和PLATZER的方法之外-就是由Morris等人提议的合成方法(ii)。但是此种方法由于步骤繁多而不经济。
脱氧鸭嘴花碱优选通过从叙利亚芸香(Syrian rue)(骆驼蓬)(Peganum harmala)中分离获得，或者通过合成获得。
Morris，Hanford和Adams(Loc cit.，P.953)描述了一种制备脱氧鸭嘴花碱(＝脱氧骆驼蓬碱)的方法通过使用冰醋酸和锌粉还原2，3-(α-羟基环丙烷)-4-喹唑酮或者2-3(α-氯环丙烷)-4-喹唑酮(反应类型克莱门森(Clemmensen)还原反应)。然后经过氯仿萃取，产品通过结晶从石油醚中析出。此种方法的缺点在于起始化合物2，3-(α-羟基环丙烷)-4-喹唑酮或者2-3(α-氯环丙烷)-4-喹唑酮必须从骆驼蓬碱(等同于鸭嘴花碱)开始被合成。
依照SARGAZAKOV等人所述的方法(Khim.Prir.Soedin.4(1990)，506-507)，脱氧鸭嘴花碱盐酸盐可以通过以下步骤制备邻氨基苯甲酸与2-吡咯烷酮环化缩合反应得到脱氧鸭嘴花碱酮的盐酸盐(也就是脱氧鸭嘴花碱酮盐酸盐)，随后进行上述中间产物的克莱门森还原反应从而得到脱氧鸭嘴花碱盐酸盐。环化缩合反应是在三氯化磷存在的情况下进行，并且使用甲苯作为溶剂。在第一步(环化缩合反应)和第二步(还原反应)之后，都需要进行多次氯仿萃取。2公斤脱氧鸭嘴花碱盐酸盐总共需要约50升甲苯和80升氯仿。
由SARGAZAKOV等人描述的合成方法有诸多缺点。比如产率仅仅为约50％，所获得的产品(脱氧鸭嘴花碱盐酸盐)的纯度为94-95％。这种方法需要大量的有机溶剂，特别是甲苯和氯仿，还有三氯化磷。并且其不足之处不但在于生态方面的原因，而且还有安全性和费用方面的原因。另外，这种方法需要耗费大量的时间和精力，因为为了获得上述纯度的产品需要进行多步氯仿萃取。从脱氧鸭嘴花碱用作医药制剂的角度而言，使用含氯烃是尤为不利的。
在以上提及的公知合成方法中，进一步的缺点是由于高比例的反应副产物，因此通过结晶方法分离产品并不可行，而只能通过花费高的萃取步骤或者高压蒸馏才能实现产物的分离。
发明内容
所以本发明的目的在于公开一种上述化学式(I)和(III)所示的喹唑啉生物碱类产品的合成方法，其中该方法，
-使产量和产品纯度至少达到或者超过已知方法所达到的产量和产品的纯度；-使脱氧鸭嘴花碱(III)的产品能够在药剂生产中使用；-可以在不使用对环境或健康有害的物质，特别是有机溶剂的情况下大规模的生产；-具有良好的物料平衡；-主要只产生能够容易回收的副产物；-可以使用具有成本效率的初始材料进行合成反应；-总之可以更简单和更经济地以工业规模制备上述化合物。
通过依照独立权利要求1、9、18和20的方法、以及进一步通过在从属权利要求所描述的实施例，可以惊奇地实现上述和其它目的。
按照权利要求1，在依据本发明的方法中，化学式(II)所示的化合物(＝靛红酸酐) 与2-吡咯烷酮(也就是吡咯烷酮(pyrrolidinone))反应以制备化学式(I)所示的化合物。在该反应中，相对于化合物(II)的用量，使用过量的2-吡咯烷酮。这就意味着吡咯烷酮的用量大于等摩尔的用量。优选地，吡咯烷酮的用量为1.5～5mol、特别是2～4mol、最优选为2.5～3.5mol，各数值都是相对于化合物(II)的用量。
这样惊奇地得到减少不利反应产物的生成、并且初期产品(I)易于结晶的结果。另外，可获得具有纯度约99％(NMR)的高产率(70％)。归功于出色的结晶能力，可以省去昂贵的纯化过程，例如高真空蒸馏。
由于产品的纯化可以通过结晶以简单的方式进行，因此该制备过程就可以大规模的实施而没有任何问题。
该制备过程基于以下的反应方程式，通过以下实施例说明 该反应在加热下进行，较佳温度范围为50-200摄氏度。优选地，初始温度范围为70-130摄氏度，并且保持后续温度范围为140-200摄氏度；特别优选地，初始温度范围为80-120摄氏度，后续温度范围为150-190摄氏度。
反应开始后，上述初始温度优选保持0.5-2小时、特别地保持1-1.5小时。上述后续温度优选保持1-8小时、特别优选为2-5小时。
本方法优选在吡咯烷酮存在的情况下进行，随后再分步向其中加入化合物(II)。
本发明特别的优点为通过结晶作用直接从反应混合物中分离产品(I)。为了使化合物(I)结晶，冷却反应混合物然后植入晶种。结晶在室温下进行，优选至少为25摄氏度、尤其优选温度范围为30～70摄氏度、最优选为40-60摄氏度，由此加速结晶过程。结晶过程约需24小时～7天左右、优选为50～100小时。生成的晶体中含有吡咯烷酮。
本发明还涉及制备脱氧鸭嘴花碱(化学式III所对应的化合物)的方法。该方法基本上包括以下三个步骤(A)按照权利要求1-8中的任意一项所述的方法制备化合物(I)；(B)还原反应，得到盐形式的化合物(III)；(C)将化合物(III)从盐中释放出来。
可以通过以下实施例说明还原反应(克莱门森反应)的过程，如下
此处以盐的形式获取化合物(III)；按照实施例所示的情况，如果还原反应是在冰醋酸、锌和盐酸存在的情况下进行的，那么将会获取四氯锌酸盐。
特别优选地，使用的初始化合物(I)是由结晶分离出来的反应产物，此反应产物可由以上提及的方法获得。
按照本发明的优选实施例，还原反应中需要使用冰醋酸、锌(锌粉)和盐酸，优选做法为先将化合物(I)溶解于冰醋酸中，随后再加入锌和盐酸。
按照另外的优选实施例，还原反应是在加入锌(锌粉)和硫酸、而不使用冰醋酸的情况下进行的。然后生成如下所示的化合物(III)的硫酸氢盐 反应优选在温度范围50-90摄氏度条件下进行、特别是在70-80摄氏度；一般而言，在反应持续2-3小时后，定量地终止反应。终止反应之后，过量的锌粉可以通过公知的方法去除，例如，过滤法。
这样获得的化合物(III)的盐就可以通过结晶以简单而有效的方式从反应混合物中分离出来。为此目的，反应混合物被植入晶种。当结晶已经发生时，余下的母液可以通过对于本领域的普通技术人员公知的方法进行分离(例如倾析法(decanting))。
在本发明的制备式(III)化合物的方法的步骤(C)中，步骤(B)中获得的盐要被转化成游离碱(III)。
一般情况下，此方法是向盐的水溶液中加入碱，优选为氢氧化钠。
按照特别优选的实施例以获得熔融状态的被释放的碱的方式实施此步骤。要达到此目的，通过在高于游离碱(III)(脱氧鸭嘴花碱)的熔点(86℃)的温度下进行反应即可，优选温度的范围为90-100摄氏度。以熔融状态存在的碱可在凝固后通过简单的方式从反应混合中被分离；适合该目的的方法应该对于本领域的普通技术人员而言都是公知的。
按照另一个特别优选的实施例，此后，冷却熔融态的碱(III)、并放置至其凝固。溶解凝固的产品从而获得饱和溶液；优选地，使用水作为溶剂。通过加入碱(优选为氢氧化钠)而将饱和溶液调节至碱性，最终的脱氧鸭嘴花碱产物可以通过后来的结晶过程从该饱和溶液中以高纯度的形式被分离。
本发明从而扩展至制备脱氧鸭嘴花碱(化学式III的化合物)的方法，该方法包括其中所述的化合物以液体形式从反应混合物中分离的步骤。特别地，本发明还包含包括以下步骤的上述种类的制备方法-将所述的化合物(I)还原成化合物(III)，从而形成以盐的形式存在的化合物(III)；
-添加碱基，从而化合物(III)从盐中被释放出来并以液体形式被分离出来。
本发明所述的方法可以简单地、并且经济地以医药制剂所需的量和纯度制备上述化合物(I和III)。此处最为显著的优点就是可以不再使用有机溶剂。
按照本发明的方法将通过以下实施例进一步的说明。
具体实施例方式
实施例1(对比实施例)按照SPATH和PLATZER(Loc cit.，p.2221和2224)的方法，通过使用等摩尔比的靛红酸酐转化吡咯烷酮从而制备脱氧鸭嘴花碱-9-酮-(8)(等同于化学式I)。
将2升吡咯烷酮与4kg靛红酸酐(摩尔比为1∶1.07)在铬钢容器中(容量为10升)被加热至120摄氏度，同时进行剧烈搅拌，直至形成最初的气体。随后在160摄氏度下保持10分钟，其后，在190摄氏度保持30分钟。将558克(＝3摩尔)仍以热的液态形式存在的反应混合物转移到1升容量的烧瓶中(型号NS29)。在不锈钢容器中剩余的残渣被凝结成已经不适合脱氧鸭嘴花碱酮的分离的黑色玻璃状物质。
由被转移到烧瓶中的反应混合物(558克)中，通过使用被加热至120摄氏度的蒸馏冷凝器进行高真空蒸馏，从而提取达117克的脱氧鸭嘴花碱酮；对应于21％的产率。从醚中再结晶之后，测定的的熔点为111摄氏度。
实施例2
Pegenone的合成(化学式I所示的化合物)。
使用3摩尔吡咯烷酮，1摩尔的靛红酸酐(化学式II)被转化。为此，将吡咯烷酮放置在可加热的铬钢的圆筒中(30升)，并加热至约100摄氏度，随后，在持续搅拌的情况下分步加入靛红酸酐。
持续约1小时后，全部的靛红酸酐都溶解在吡咯烷酮中。随后，在155～160摄氏度的温度下加热5小时(在此过程中，生成二氧化碳和水，见上)，最后在170～180摄氏度下进行短期加热。
冷却到约50摄氏度之后，此时获得的物质被植入脱氧鸭嘴花碱酮晶种、并且在室温下放置约50～100小时从而结晶。通过提高温度(至少为25摄氏度)可以加速结晶过程(所需时间可缩短至约2-3天)。“母液”可通过倾析法从晶体中分离出来。
总而言之，90％以上的所用的初始化合物被转化成脱氧鸭嘴花碱酮。结晶的脱氧鸭嘴花碱酮的产率为40％；余下部分的脱氧鸭嘴花碱酮被溶解在吡咯烷酮中。经过核磁共振检测(NMR)，获得的脱氧鸭嘴花碱酮的纯度达99％且晶体中仍然含有30-mol％的吡咯烷酮。
在本发明的改进方法中，所使用的初始化合物的用量比为1∶2.5(靛红酸酐∶吡咯烷酮)。已结晶的脱氧鸭嘴花碱酮的比例因此可以提高到约55％，且纯度约为99％。
实施例3a)化合物(I)的克莱门森还原反应按照实施例2制备的脱氧鸭嘴花碱酮晶体(2.5千克；其中含有15wt％的吡咯烷酮；对应于1.83千克或者9.81摩尔的纯脱氧鸭嘴花碱酮)在约50摄氏度下溶解在6.1升(＝100.4摩尔)冰醋酸中，然后将其倒入铬钢容器中(50升)。随后，分步少量地加入3.7kg(56.4摩尔)锌粉，在此过程中将反应混合物的温度保持在约60摄氏度。反应持续约1小时后，在2小时内同样分步少量地加入4×3升浓缩盐酸(32％；相当于121.74摩尔)，同时持续搅拌。随后(约4～5小时后)通过过滤将过量的锌粉从反应混合物中去除。植入晶种后，约66％的脱氧鸭嘴花碱盐可通过结晶被分离。余下的母液通过蒸发进行浓缩，于是66％的脱氧鸭嘴花碱盐被再次结晶。总之，约90％的脱氧鸭嘴花碱盐可以通过结晶的形式被获得。
b)脱氧鸭嘴花碱基(化合物III)的释放以此种方法获得的晶体(2.5千克)溶解在热水中(约11升)中。随后，在搅拌的情况下加入氢氧化钠(约8千克，商品名rotulae)，同时将混合物加热到95～100摄氏度。于是得到熔融态的脱氧鸭嘴花碱，并且它可以从反应混合物中被分离出来。凝固后，产物再次被溶解在热水中从而得到饱和溶液，用氢氧化钠调节该溶液碱性。通过结晶从饱和的碱性溶液中分离得到脱氧鸭嘴花碱。
相对于脱氧鸭嘴花碱盐，脱氧鸭嘴花碱的产率高于90％，且纯度为99.9％(NMR)。
实施例4化合物(I)的克莱门森还原反应(可选择的方法)
175克pegenone晶体(包含30mol％的吡咯烷酮；相当于150克脱氧鸭嘴花碱酮；参见实施例2)与750毫升的硫酸(20％)混合并搅拌加热(约85摄氏度)约30分钟。
随后，逐渐加入260克的锌粉(持续时间约2小时)。约1小时后，再次加入硫酸(375毫升，40％)。在整个反应时间持续约3小时后，终止反应，通过过滤分离过量的锌粉。
如实施例3a)所述，得到的脱氧鸭嘴花碱盐通过结晶法从反应混合物中被分离。根据实施例3b)所述的方法释放碱。
权利要求
1.一种利用2-吡咯烷酮通过转化如化学式(II)所示的化合物而制备如化学式(I)所示化合物的方法，其特征在于相对于化合物(II)使用过量的2-吡咯烷酮。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于在后续的反应步骤中，反应产物(I)通过结晶直接从反应混合物中被分离。
3.按照权利要求1或者2所述的方法，其特征在于相对于化合物(II)的用量，2-吡咯烷酮的用量为1.5-5摩尔，优选为2-4摩尔，特别优选为2.5-3.5摩尔。
4.按照上述权利要求中的任意一项所述的方法，其特征在于转化温度为50-200摄氏度。
5.按照权利要求4所述的方法，其特征在于反应混合物的起始加热温度为70-130摄氏度、优选为80-120摄氏度，后续加热温度为140-200摄氏度、优选为150-190摄氏度。
6.按照权利要求5所述的方法，其特征在于所述的起始加热温度被保持0.5-2小时、优选为1-1.5小时，并且，所述的后续加热温度被保持1-8小时、优选为2-5小时。
7.按照权利要求6所述的方法，其特征在于反应混合物冷却后，被植入化合物(I)的晶种，并且在室温下、优选在至少25摄氏度下持续24小时到7天、优选50-100小时，以进行结晶。
8.按照权利要求7所述的方法，其特征在于结晶温度为30-70摄氏度，优选为40-60摄氏度。
9.一种制备如下化学式(III)所示的化合物的方法，包括以下步骤 (A)按照权利要求1-8中的任意一项所述的方法制备化合物(I)；(B)进行还原反应，得到盐形式的化合物(III)；(C)将化合物(III)从盐中释放出来。
10.按照权利要求9所述的方法，其特征在于通过结晶而分离的按照权利要求1-8中的任意一项所述方法制备的反应产物被用作化合物(I)。
11.按照权利要求9或者10所述的方法，其特征在于还原反应(步骤B)是在锌和酸存在的情况下进行的。
12.按照权利要求11所述的方法，其特征在于化合物(I)、优选为结晶形式的化合物(I)先被溶解于冰醋酸中然后再加入锌和盐酸。
13.按照权利要求12所述的方法，其特征在于还原反应是在硫酸水溶液和锌粉存在的情况下进行的。
14.按照权利要求9-13中任意一项所述的方法，其特征在于在步骤(B)之后，通过结晶以盐的形式从反应混合物中分离化合物(III)。
15.按照权利要求9-14中任一项所述的方法，其特征在于在步骤(C)中，通过添加碱、优选氢氧化钠从盐中释放化合物(III)。
16.按照权利要求15所述的方法，其特征在于步骤(C)是在加热的情况下进行，从而以熔融的状态获得从盐中释放的化合物(III)。
17.按照权利要求16所述的方法，其特征在于以熔融状态存在的化合物(III)冷却，并且，凝固后，从碱性水溶液中结晶分离出来。
18.一种由化合物(III)的盐起始制备所述化合物(III)的方法，其特征在于化合物(III)作为游离碱以熔融状态从盐中被释放和分离出来。
19.按照权利要求18所述的方法，其特征在于以熔融状态存在的化合物(III)被冷却，并且，凝固后，由碱性水溶液中被结晶分离出来。
20.一种制备化学式(III)所示的化合物的制备方法，其特征在于其中包括该化合物从反应混合物中以液态形式被分离的步骤。
21.按照权利要求20所述的一种制备化学式(III)所示的化合物的制备方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤-将上述的化合物(I)还原成化合物(III)，得到盐形式的化合物(III)；-添加碱基，由此使化合物(III)从盐中释放出来、并且以液态形式被分离。
22.按照权利要求1-9中任意一项所述方法制备的如化学式(I)所示化合物用于制备作为游离碱或者盐形式的如化学式(III)所示的化合物的应用。
全文摘要
本发明涉及一种利用2－吡咯烷酮通过转化如化学式(II)所示的化合物从而制备如化学式(I)所示化合物的方法，所述的2－吡咯烷酮相对于化合物(II)被过量使用；而且本发明还涉及一种制备如化学式(III)所示的化合物的方法，包括以下步骤(A)制备化合物(I)；(B)还原反应，得到盐形式的化合物(III)；(C)从盐中释放出化合物(III)。
文档编号C07D487/04GK1745084SQ200480003418
公开日2006年3月8日 申请日期2004年1月22日 优先权日2003年2月3日
发明者约奇姆·莫尔曼, 汉斯来纳·霍夫曼, 鲁道夫·玛土奇 申请人:Hf医药研究有限公司