专利名称：：病毒复制抑制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及化合物、其合成方法、组合物和治疗丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)感染的方法。
背景技术：
：丙型肝炎病毒(HepatitisCvirus,HCV)感染是美国最常见慢性血液传播感染(bloodborneinfectioii)。虽然新感染的数目已减少，但慢性感染负担沉重，疾病控制中心估计在美国有390万(1.8%)感染者。慢性肝病是美国成年人第十大主要死亡原因，且总计每年约25,000例死亡或占所有死亡的约1%。研究表明40%的慢性肝病与HCV相关，导致每年估计8，000-10，000例死亡。HCV相关末期肝病是成年人中肝移植的最常发适应症。过去十年里，慢性丙型肝炎的抗病毒疗法已快速发展，在治疗功效中取得显著进步。尽管如此，即使使用聚乙二醇化IFN-a+利巴韦林(interferon-a+ribavirin)的组合疗法，也有40%至50%的患者疗法失败，即，为无应答者或复发者。该等患者目前尚无有效治疗替代方案。具体来说，肝活检患有晚期纤维化或肝硬化的患者处于显现晚期肝病并发症的高度风险中，所述并发症包括腹水、黄疸、脉管曲张出血、脑病和进行性肝功能衰竭以及患肝细胞癌的风险显著增加。慢性HCV感染的高发病率对美国未来慢性肝病负担具有重要的公共卫生意义。来源于美国国家健康和营养检查调查(NationalHealthandNutritionExaminationSurvey,NHANESIII)指出20世纪60年代晚期到80年代早期出现的新HCV感染的速率急剧增加，尤其20岁到40岁之间的人。据估计患有20年或更久的长期HCV感染的人的数目从1990到2015会超过四倍，从750,000增加到3,000,000以上。感染30年或40年的人的成比例增长甚至会更高。因为HCV相关慢性肝病的风险与感染持续时间相关，所以感染超过20年的人肝硬化风险逐步增加，此将导致1965-1985年间感染的患者的肝硬化相关发病率和死亡率实质性增加。HCV是黄病毒科(Flaviviridaefamily)中的包膜正链核糖核酸(ribonucleicacid，RNA)病毒。单链HCVRNA基因组的长度为约9500个核苷酸且具有编码约3000个氨基酸的单一大聚合蛋白质的单一开放阅读框架(openreadingframe,ORF)。在受感染细胞中，这一聚合蛋白质在多个位点处经细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解以产生病毒的结构蛋白质及非结构(non-structural,NS)蛋白质。在HCV的情况下，由两种病毒蛋白酶实现成熟非结构蛋白质(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生。第一种病毒蛋白酶在聚合蛋白质的NS2-NS3接点处裂解。第二种病毒蛋白酶为包含于NS3的N-末端区内的丝氨酸蛋白酶(本文称为"NS3蛋白酶")。NS3蛋白酶介导所有相对于聚合蛋白质中NS3的位置处于下游的位点(即，位于NS3的C-末端与聚合蛋白质的C-末端之间的位点)处的后续裂解事件。NS3蛋白酶展现NS3-NS4A裂解位点处的顺式活性与对其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点处的反式活性。认为NS4A蛋白质具有多重功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子且可能参与NS3和其他病毒复制酶组分的膜定位。显然，NS3蛋白质与NS4A之间形成复合物对NS3介导的加工事件而言为必需的且增强所有NS3识别的位点处的蛋白质水解效率。NS3蛋白酶也展现核苷三磷酸酶活性和RNA解螺旋酶活性。NS5B是参与HCVRNA复制中的RNA依赖性RNA聚合酶。文献麦他维尔(METAVIR)(1994)肝脏病学(He/^oZogy)20:15-20;布鲁特(Brunt)(2000)肝脏病学(i/e/加o/.)31:241-246;阿皮尼(Alpini)(1997)肝脏病学杂志(/.Hepatol.)27:371-380;巴罗尼(Baroni)等人，(19%)肝脏病学(H印aW.)23:1189-1199;西扎佳(Czaja)等人，(1989)肝脏病学10:795-800;格罗斯曼(Grossman)等人，(1998)肠胃病学肝脏病学杂志(/.G"WraeweraZ.H印flMZ.)13:1058-1060;罗奇(Rockey)和中(Chung)(1994)调查医学杂志(/.Med)42:660-670;酒井田(Sakaida)等人，(1998)肝脏病学杂志(/i—Z.)28:471-479;石(Shi)等人，(1997)美国国家科学院院刊(Prac.AtoZ.Acflrf.SefC/SA)94:10663-10668;巴罗尼(Baroni)等人，(1999)肝脏a!'旨)19:212-219;劳他特-杰科伯(Lortat陽Jacob)等人，(1997)肝脏病学杂志(/.//epatoZ.)26:894-903;劳伦特(Ll隠t)等人，(19%)肝脏病学杂志(/.24:555-563;美国专利第5,082,659号；欧洲专利申请案EP294,160;美国专利第4,806,347号；巴利士(Balish)等人，(1992)传染疾病杂志(//"/e".Z)!.謹")166:1401-1403;片山(Katayama)等人，(2001)肝炎病毒杂志(///印c她)8:180-185;美国专利第5,082,659号；美国专利第5,190,751号；美国专利第4,806,347号;万德尔(Wandl)等人，(1992)英国血液学杂志(SC//麵咖"81:516-519;欧洲专利申请案第294,160号;加拿大专利第1,321,348号；欧洲专利申请案第276,120号;万德尔(Wandl)等人，(1992)扫描电镜肿瘤学(5概)19:88-94;巴利士(Baish)等人，(1992)传染疾病杂志(/./"/ec"o^Z)"ecw")166:1401-1403;凡'迪捷克(VanDijk)等人，(1994)癌症调查杂志(M./C匿er)56:262-268;松德马赫尔(Sundmacher)等人，(1987)眼研究现状(Cfm"e"f￡ye)6:273-276;美国专利第6,172,046号、第6,245,740号、第5,824,784号、第5,372,808号、第5,980,884号；公开的国际专利申请案WO96/21468、WO96/11953、WO00/59929、WO00/66623、WO2003/064416、WO2003/064455、WO2003/064456、WO97/06804、WO98/17679、WO98/22496、WO97/43310、WO98/46597、WO98/46630、WO99/07733、WO99/07734,WO00/09543、WO00/09558、WO99/38888、WO99/64442、WO99/50230、WO95/33764;托瑞(Torre)等人，(2001)医学病毒学杂志(/.Me丄WraO64:455-459;白克琳(Bekkering)等人，(2001)肝脏病学杂志(■///epatoZ.)34:435-440;Zeuzem等人，(2001)肠胃病学(GflWrae"feraZ.)120:1438-1447;珠泽姆(Zeuzem)(1999)肝脏病学杂志(/.//一oZ.)31:61-64;克啡(Keeffe)和霍林格尔(關inger)(1997)肝脏病学(atoZ,)26:101S-107S;威尔斯(Wills)(1990)临床药物代谢动力学(C7/"./^顧,W威)19:390-399;赫斯科特(Heathcote)等人，(2000)新英格兰医学杂志JU.)343:1673-1680;胡瑟(Husa)和胡索娃(Husova)(2001)fira"s/.LefcZiWy102:248-252;格鲁(Glue)等人，(2000)临床药理学(CZ!'打.P/^mwcoZ.)68:556-567;巴隆(Bailon)等人，(2001)生物接合物化学(别ocoy'.C&An.)12:195-202;和纽曼(Neumann)等人，(2001)科学(Sc!'置e)282:103;扎利普斯奇(Zalipsky)(1995)先进药物传送综述(Adv.DrugDeliveryReviews)S.16，157-182;曼(Mann)等人，(2001)柳叶刀(La"c")358:958-965;珠泽姆(Zeuzem)等人，(2000)新英格兰医学杂志(iVewJ5"gZ.丄MW.)343:1666-1672;美国专利第5,633,388号、第5,866,684号、第6,018,020号、第5,869,253号、第6,608,027号、第5,985,265号、第5，卯8，121号、第6,177,074号、第5,985,263号、第5,711,944号、第5，382，657号和第5,908,121号；奥斯本(Osborn)等人，(2002)药理学实验治疗学杂志(/.P/wrmacoZ.Ex77.7Vierap.)303:540-548;舍帕德(Sheppard)等人，(2003)自然免疫学(Wa.4:63-68;常(Chang)等人，(1999)自然生物技术(Ato.肌Wec7mo/.)17:793-797;阿道尔夫(Adolf)(1995)多发性硬化症(AfM"^ZeSderas")1增刊1:S44-S47;楚(Chu)等人，四面体快报Le".)(1996)，7229-7232;抗病毒研究第九次会议(NinthConferenceonAntiviralResearch),里磐梯(Urabandai),福岛(Fukyshima),日本(1996)(抗病毒研究(A"f!'v!'raZ/ewarc/0,(1996)，30:1,A23(摘要19));斯坦库勒(Steinkuhler)等人，生物化学(J5!oc/i亂)，37:8899，5;因加林拉(Ingallinella)等人，生物化学(历oc/ze附.)，37:8906-8914;和美国专利第6,183,121号，其整体内容以引用的方式并入本文中。
发明内容优选实施例提供一种式(I)化合物-(I)其中R!为视情况经取代的芳基、包含至少一个N、O或S的视情况经取代的杂环基、视情况经取代的芳基烷基或杂环基系统中包含至少一个N、O或S的视情况经取代的杂环基院基；R2、W和W各自独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的C,至C20烷基、视情况经取代的d至C加烯基、视情况经取代的d至C20炔基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和环烷基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的C5至C20芳基、视情况经取代的C2至C20杂芳基、视情况经取代的C6至C20芳基烷基、视情况经取代的C3至C2。环烷基烷基、视情况经取代的Cs至C20杂芳基垸基、视情况经取代的C3至C20杂环基烷基、视情况经取代的C!至C20垸氧基、视情况经取代的C5至C2Q芳氧基、视情况经取代的Q至C2Q垸基硫基、视情况经取代的d至C20芳基硫基、卤基、氰基、巯基、羟基、单-和二-(d至C20)垸基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基、氨磺酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫代羰基、硫代羧基和其组合；或R2、尺3和R"中的至少两个联接以形成环，其中所述环为未经取代或经取代的3至20元环，其中所述环的成员选自由碳、氮、氧和硫组成的群组；其中式(I)不包括以下结构:优选实施例提供一种式(II)化合物:(n)其中R12、R13、R"和R卩独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的d至C2Q烷基、视情况经取代的d至C2Q烯基、视情况经取代的d至C2Q炔基、视情况经取代的C3至C2Q部分饱和或完全饱和环烷基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的C5至C20芳基、视情况经取代的C2至C加杂芳基、视情况经取代的C,至C20垸氧基、视情况经取代的Cs至C2。芳氧基、视情况经取代的d至C20垸基硫基、视情况经取代的Ci至C2Q芳基硫基、卤基、氰基、巯基、羟基、单-和二-(d至c加)烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基、氨磺酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫代羰基、硫代羧基和其组合；其中不是R12、R13、R"和R卩中的所有都为H;R"和R"独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的d至C加烷基、视情况经取代的d至C加烯基、视情况经取代的d至C2Q炔基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和环烷基、视情况经取代的C3至C2。部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的Cs至C20芳基、视情况经取代的C2至C2。杂芳基、视情况经取代的C3至C2Q杂环基烷基、视情况经取代的C5至C20杂芳基烷基、视情况经取代的C,至C20烷氧基、视情况经取代的C5至C20芳氧基、视情况经取代的C!至C2Q烷基硫基、视情况经取代的Q至C20芳基硫基、单-和二-(d至C20)垸基氨基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基和其组合；或RB和R"—起形成环，其中所述环为未经取代或经取代的3至7元环，其中所述环的成员选自由碳、氮、氧或硫组成的群组；其中式(II)不包括以下结构Clo优选实施例提供一种式(IV)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R12、R13、R"和R卩独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的C,至C20垸基、视情况经取代的Q至C2。烯基、视情况经取代的d至C^炔基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和环垸基、视情况经取代的C3至C2。部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的C5至C2C芳基、视情况经取代的C2至C2。杂芳基、视情况经取代的C,至C20垸氧基、视情况经取代的C5至C20芳氧基、视情况经取代的Q至C20垸基硫基、视情况经取代的d至C加芳基硫基、卤基、氰基、巯基、羟基、单-和二-(d至C20)垸基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基、氨磺酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫代羰基、硫代羧基和其组合；其中不是R12、R13、R"和R卩中的所有都为H;R"选自由以下各基团组成的群组..H、视情况经取代的C,至C2o烷基、视情况经取代的d至C20烯基、视情况经取代的d至C20炔基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和环垸基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的Cs至C2。芳基、视情况经取代的C2至C20杂芳基、视情况经取代的d至C20杂环基烷基、视情况经取代的C5至C20杂芳基烷基、视情况经取代的d至C20烷氧基、视情况经取代的C5至C20芳氧基、视情况经取代的C,至C20垸基硫基、视情况经取代的d至C20芳基硫基、单-和二-(d至C20)烷基氨基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基和其组合；R"选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的d至C加垸基、视情况经取代的d至C加垸氧基、单-和二-(C,至C2o)垸基氨基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基和其组合。优选实施例提供一种调节NS3活性的方法，所述方法包含使NS3蛋白质与本文所揭露的化合物接触。优选实施例提供一种通过调节NS3解螺旋酶治疗肝炎的方法，所述方法包含使NS3解螺旋酶与本文所揭露的化合物接触。优选实施例提供一种化合物，所述化合物可与NS3解螺旋酶的位点结合且抑制核酸底物的解链，从而调节NS3解螺旋酶的活性。无具体实施方式定义如本文所使用，术语"肝纤维化(h印aticfibrosis)"与"肝脏纤维化(liverfibrosis)"在本文中互换使用，指在慢性肝炎感染的情况下会出现的肝中瘢痕组织的生长。术语"个体"、"宿主"、"受检者"和"患者"在本文中互换使用，且指哺乳动物，包括(但不限于)灵长类动物，包括猿和人类。如本文所使用，术语"肝功能"指肝的正常功能，包括(但不限于)合成功能，包括(但不限于)合成蛋白质，诸如血清蛋白质(例如，白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酶、转胺酶(例如，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶)、5'-核苷酶、Y-谷氨酰胺酰基转肽酶等)、合成胆红素、合成胆固醇和合成胆酸；肝代谢功能，包括(但不限于)碳水化合物代谢、氨基酸和氨代谢、激素代谢和脂类代谢；外源药物的解毒；血流动力学功能，包括内脏血流动力学和门静脉血流动力学；和其类似功能。如本文所使用，术语"持续病毒反应"(sustainedviralresponse'SVR;也称为"持续反应"或"耐久反应")指在血清HCV效价方面个体对用于HCV感染的治疗方案的反应。"持续病毒反应"通常指治疗停止后至少约1个月、至少约2个、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月的时间里，在患者血清中不存在可检测到的HCVRNA(例如，每毫升血清少于约500、少于约200或少于约100个基因组拷贝)。如本文所使用，"治疗失败患者"泛指未能对先前HCV疗法产生反应的HCV感染患者(称为"无反应者")或虽然最初对先前疗法具有反应，但治疗反应未得以维持的HCV感染患者(称为"复发者")。先前疗法通常可包括使用IFN-oc单一疗法或IFN-a组合疗法的治疗，其中组合疗法可包括投与IFN-(x和诸如利巴韦林的抗病毒剂。如本文所使用，术语"治疗"等指获得想要的药理学和/或生理学效应。所述效应就完全或部分预防疾病或其症状来说可为预防性的和/或就部分或完全治愈疾病和/或可归于疾病的不利效应来说可为治疗性的。如本文所使用，"治疗"涵盖对哺乳动物(尤其人类)的疾病的任何治疗，且包括(a)预防可易感染疾病但尚未诊断为患有疾病的受检者出现疾病；(b)抑制疾病，g卩，阻滞其发展；和(c)减轻疾病，g卩，使疾病退化。术语"个体"、"宿主"、"受检者"和"患者"在本文中互换使用，且指哺乳动物，包括(但不限于)鼠类、猿、人类、农畜哺乳动物、运动哺乳动物和宠物哺乳动物。如本文所使用，术语"给药事件"指向有需要的患者投与抗病毒剂，所述事件可涵盖自药物分配装置一或多次释放抗病毒剂。因此，如本文所使用，术语"给药事件"包括(但不限于)安装连续的传送装置(例如，泵或其他受控释放注射系统)；和单一皮下注射，接着安装连续传送系统。如本文所使用，"连续传送"(例如，t"向组织连续传送物质"的情况下)意指药物移动到传送部位，例如以在选定时间内提供将想要量的物质传送到组织中的方式移动到组织中，其中在选定时间内每分钟患者接受大致相等数量的药物。如本文所使用，"受控释放"(例如，在"受控药物释放"的情况下)意谓涵盖以选定或可控制的速率、间隔和/或量释放物质(例如，I型或III型干扰素受体促效剂，例如，IFN-a),其大体上不受使用环境影响。因此，"受控释放"涵盖(但不必局限于)大体上连续的传送和模式化传送(例如，一段时间内由有规律或无规律的时间间隔中断的间歇传送)。"模式化"或"短暂"如在药物传送的情况下使用时意谓在预先选定的时间内以某种模式传送药物，通常为大体上有规律的模式(例如，不为与时间相关的模式，例如快速注射)。"模式化"或"短暂"药物传送意谓涵盖以递增、递减、大体上恒定或脉动的速率或速率范围(例如，每单位时间药物的量或单位时间内药物调配物的体积)传送药物，且进一步涵盖连续或大体上连续或长期传送。术语"受控药物传送装置"意谓涵盖任何装置，其中所含的药物或其他想要物质的释放(例如，释放速率、时间)通过装置本身加以控制或确定且大体上不受使用环境影响，或以使用环境内可再现的速率释放。如在例如"大体上连续输注"或"大体上连续传送"的情况下所使用，"大体上连续"意指以在预先选定的药物传送时间内大体上不间断的方式传送药物，其中在预先选定时间内任何8小时间隔期间患者所接受到的药物的数量从不降到零。此外，"大体上连续"药物传送也可涵盖以在预先选定药物传送时间内大体上不间断的大体上恒定的预先选定速率或速率范围(例如，每单位时间药物的量或单位时间内药物调配物的体积)传送药物。如在可随时间而变化的生物参数的情况下所使用，"大体上稳定的状态"意谓生物参数展现在一定时程内大体上恒定的值，以使得在时程内任何8小时时间由随时间变化的生物参数的值所界定的曲线下面积(AUC8hr)不超出时程内8小时时间生物参数的曲线下平均面积(AUC8hr平均)的约20%以上或约20%以下，且优选不超过约15%以上或约15%以下，且更优选不超过约10%以上或约10%以下。AUC8hr平均定义为整个时程内生物参数的曲线下面积(AUC总)除以时程内8小时间隔的数目(总时程/3天)的商(q)，即，q=(AUC总)/(总时程/3天)。举例来说，在药物的血清浓度的情况下，在时程内任何8小时时间内药物的血清浓度随时间的曲线下面积(AUC8hr)不超出时程内8小时时间药物的血清浓度的曲线下平均面积(AUC8hr平均)的约20%以上或约20%以下的时程期间，药物的血清浓度维持在大体上稳定的状态下，SP，就所述时程内药物的血清浓度来说，AUC8hr不超出AUC8hr平均的20%以上或20%以下。如本文所使用，术语"同源"或"变异体"提及蛋白质时指序列相似性或一致性，其中优选一致性。如在所属领域中所已知，可使用许多不同程序鉴别蛋白质(或如以下所讨论的核酸)是否与已知序列具有序列一致性或相似性。因此，在一优选实施例中，同源蛋白质或变异体具有高达约残基的40%可与野生型序列不同的氨基酸序列，因此具有约60%的同源性。在其他优选实施例中，同源蛋白质可具有约65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、％%、97%、98%或99%的同源性。如本文所使用，术语"烷基"指具有1到20个碳原子的单价直链或支链基团，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基和其类似基团。如本文所使用，术语"卤基"指氟、氯、溴或碘。如本文所使用，术语"垸氧基"指经由-O-键与母分子共价键结的直链或支链烷基。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和其类似基团。如本文所使用，术语"烯基"指含有碳双键的具有2到20个碳原子的单价直链或支链基团，包括(但不限于)1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-l-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基和其类似基团。如本文所使用，术语"炔基"指含有碳三键的具有2到20个碳原子的单价直链或支链基团，包括(但不限于)l-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基和其类似基团。如本文所使用，术语"芳基"指稠合或未稠合的同素环状芳族基团。芳基的实例包括(但不限于)苯基、萘基、联苯基、菲基、萘并萘基(naphthacenyl)和其类似基团。如本文所使用，术语"环烷基"指具有3到20个碳原子的饱和脂族环系统基团，包括(但不限于)环丙基、环戊基、环己基、环庚基和其类似基团。如本文所使用，术语"环烯基"指环中具有至少一个碳碳双键的具有3到20个碳原子的脂族环系统基团。环烯基的实例包括(但不限于)环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和其类似基团。如本文所使用，术语"多元环垸基"指具有至少两个经由或不经由桥头碳稠合之环的饱和脂族环系统基团。多元环烷基的实例包括(但不限于)双环[4.4.0]癸基、双环[2.2.1]庚基、金刚烷基、降冰片基和其类似基团。如本文所使用，术语"多元环烯基"指具有至少两个经由或不经由桥头碳稠合之环的饱和脂族环系统基团，其中至少一个环具有碳碳双键。多元环烯基的实例包括(但不限于)降冰片烯基、l,l'-双环戊烯基和其类似基团。如本文所使用，术语"多元环烃"指环系统基团，其中所有环成员为碳原子。多元环烃可为芳族或可含有少于最大数目的非累积双键。多元环烃的实例包括(但不限于)萘基、二氢萘基、茚基、芴基和其类似基团。如本文所使用，术语"杂环基"指具有至少一个环系统的环系统基团，其中一或多个环原子不为碳，即杂原子。杂环可为非芳族或芳族。杂环基的实例包括(但不限于)吗啉基、四氢呋喃基、二氧戊环基、吡咯烷基、噁唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基和其类似基团。如本文所使用，术语"杂芳基"指形式上通过以诸如维持芳族系统的方式用三价或二价杂原子分别置换一或多个次甲基和/或亚乙烯基从芳烃衍生的杂环基。杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基和其类似基团。如本文所使用，术语"芳基烷基"指附接于烷基的一或多个芳基。芳基烷基的实例包括(但不限于)苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基和其类似基团。如本文所使用，术语"环烷基烷基"指附接于烷基的一或多个环垸基。环垸基烷基的实例包括(但不限于)环己基甲基、环己基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基和其类似基团。如本文所使用，术语"杂芳基烷基"指附接于烷基的一或多个杂芳基。杂芳基烷基的实例包括(但不限于)吡啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基和其类似基团。如本文所使用，术语"杂环基烷基"指附接于烷基的一或多个杂环基。杂环基烷基的实例包括(但不限于)吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、四氢呋喃基甲基、吡咯烷基丙基和其类似基团。如本文所使用，术语"芳氧基"指经由-O-键与母分子共价键结的芳基。如本文所使用，术语"烷基硫基"指经由-S-键与母分子共价键结的直链或支链烷基。如本文所使用，术语"芳基硫基"指经由-S-键与母分子共价键结的芳基。如本文所使用，术语"垸基氨基"指其上连接有一或多个烷基的氮基团。因此，单垸基氨基指其上连接有一个烷基的氮基团且二烷基氨基指其上连接有两个烷基的氮基团。如本文所使用，术语"氰基氨基"指其上连接有腈基团的氮基团。如本文所使用，术语"氨甲酰基"指RNHCOO-。如本文所使用，术语"酮基"和"羰基"指c=o。如本文所使用，术语"羧基"指-COOH。如本文所使用，术语"氨磺酰基"指-S02NH2。如本文所使用，术语"磺酰基"指-S02-。如本文所使用，术语"亚磺酰基"指-SO-。如本文所使用，术语"硫代羰基"指c二s。如本文所使用，术语"硫代羧基"指CSOH。如本文所使用，基团指示具有单一不成对电子的物质，致使含有所述基团的物质可与另一种物质共价结合。因此，关于这一点，基团不必为自由基。更确切地说，基团指示较大分子的特定部分。术语"基团(radical)"可与术语"基团(group)"互换使用。如本文所使用，经取代的基团是衍生自未经取代的母结构，其中将一或多个氢原子换成另一原子或基团。当取代时，取代基是一或多个单独地且独立地选自以下各基团的基团C广C20烷基、C广C6烯基、C广C20炔基、QrC20环烷基、C3-C20杂环烷基(例如，四氢呋喃基)、芳基、杂芳基、卤基(例如氯、溴、碘和氟)、氰基、羟基、C,-C20烷氧基、芳氧基、氢硫基(巯基)、C,-C20垸基硫基、芳基硫基、单-和二-(Q-C2Q)烷基氨基、季铵盐、氨基(CpC20)烷氧基、羟基(d-C2Q)烷基氨基、氨基(d-C2Q)烷基硫基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基(氧基)、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基、氨磺酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫代羰基、硫代羧基和其组合。可形成上述取代基的保护性衍生物的保护基为所属领域的技术人员所已知且可见于参考文献中，诸如格林(Greene)和乌兹(Wuts),有机合成中的保护基(PraMc"veGraw;wOgam'cS;y"f/ies");约翰威立父子出版社(JohnWileyandSons):纽约，1999。取代基描述为"视情况经取代"是指取代基可经上述取代基取代。所述化合物中可存在不对称碳原子。所有包括非对映异构体和对映异构体的所述异构体以及其混合物意欲包括在所列举化合物的范畴内。在某些情况下，化合物可以互变异构形式存在。所有互变异构形式意欲包括在所列举化合物的范畴内。同样，当化合物含有烯基或亚烯基时，可能存在化合物的顺式异构形式和反式异构形式。涵盖顺式异构体与反式异构体两者以及顺式异构体与反式异构体的混合物。因此，除非上下文另有明确说明，否则本文提及化合物包括所有上述异构形式。实施例中包括多种形式，包括多晶型、溶剂合物、水合物、构象异构体、盐和前药衍生物。多晶型是具有相同化学式但具有不同结构的组合物。溶剂合物是通过溶剂化作用(使溶剂分子与溶质的分子或离子组合)形成的组合物。水合物是通过并入水形成的化合物。构象异构体是在构象上为异构体的结构。构象异构现象是原子绕转动键具有相同结构式但具有不同构象的分子(构象异构体)的现象。化合物的盐可由所属领域的技术人员已知的方法制备。举例来说，化合物的盐可通过使适当碱或酸与化学计量当量的化合物反应来制备。前药是经历生物转化(化学转化)之后展现药理学效应的化合物。举例来说，因此，前药可视为含有以暂时性方式用于改变或消除母分子中的不想要的性质的专一保护基的药物。因此，除非上下文另有明确说明，否则本文提及化合物包括所有上述形式。当提供值的范围时，应了解所述范围的上限与下限之间的各介入值(除非上下文另有明确说明，否则为下限的单位的十分之一)和所说明的任何其他范围或所述所说明的范围内的介入值均涵盖在实施例中。在明确排除所说明范围中任何界限的条件下，本发明也涵盖这些较小范围的上限与下限可独立地包括在所述较小范围内。当所说明的范围包括一个或两个界限时，排除那些所包括界限的范围也包括在实施例内。除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与所述实施例案所属的领域中的技术人员通常所理解相同的含义。虽然在实施例的实施或测试中也可使用任何与本文所述的方法和材料相似或等效的方法和材料，但现在描述优选方法和材料。所有本文提及的公开案都以引用的方式并入本文中以揭露和描述公开案联合引用的方法和/或材料。必须指出，除非上下文另有明确说明，否则如本文和随附权利要求书中所使用，单数形式"一"包括复数个指示物。因此，例如，提及"一方法"包括多种所述方法且提及"一剂量"包括提及一或多次剂量和所属领域的技术人员已知的其等效物等。本发明实施例提供式i-iv化合物以及包含任何式i-iv化合物的医药组合物和调配物。标的化合物适用于治疗hcv感染和如以下所讨论的其他病症。组合物本发明实施例提供具有通式I的化合物:①,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中R'为视情况经取代的芳基、包含至少一个N、O或S的视情况经取代的杂环基、视情况经取代的芳基烷基或杂环基系统中包含至少一个N、0或S的视情况经取代的杂环基烷基；R2、W和R"各自独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的C,至C20烷基、视情况经取代的d至C20烯基、视情况经取代的d至C20炔基、视情况经取代的C3至C2o部分饱和或完全饱和环烷基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的C5至C20芳基、视情况经取代的C2至C2Q杂芳基、视情况经取代的Ce至C2o芳基烷基、视情况经取代的C3至C2Q环烷基烷基、视情况经取代的C5至C20杂芳基烷基、视情况经取代的C3至C20杂环基烷基、视情况经取代的G至C20烷氧基、视情况经取代的C5至C2Q芳氧基、视情况经取代的d至C20垸基硫基、视情况经取代的d至C20芳基硫基、卤基、氰基、巯基、羟基、单-和二-(d至C20)烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基、氨磺酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫代羰基、硫代羧基和其组合；或R2、W和W中的至少两者联接以形成环，其中所述环为未经取代或经取代的3至20元环，其中所述环的成员选自由碳、氮、氧和硫组成的群组；其中式(I)不包括以下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>本发明实施例提供具有通式II的化合物:其中R12、R13、R"和1117独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的d至C2C烷基、视情况经取代的C,至C20烯基、视情况经取代的C,至C20炔基、视情况经取代的C3至C2Q部分饱和或完全饱和环垸基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的C5至C20芳基、视情况经取代的C2至C20杂芳基、视情况经取代的d至C2C烷氧基、视情况经取代的Cs至C2。芳氧基、视情况经取代的d至C20垸基硫基、视情况经取代的Q至C20芳基硫基、卤基、氰基、巯基、羟基、单-和二-(d至C20)烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基、氨磺酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫代羰基、硫代羧基和其组合；其中不是R12、R13、R"和R卩中的所有都为H;R"和R"独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的d至C2o垸基、视情况经取代的d至C20烯基、视情况经取代的d至C20炔基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和环烷基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的C5至C20芳基、视情况经取代的C2至C加杂芳基、视情况经取代的C3至C20杂环基烷基、视情况经取代的C5至C20杂芳基烷基、视情况经取代的C,至C20垸氧基、视情况经取代的C5至C20芳氧基、视情况经取代的C,至C20垸基硫基、视情况经取代的d至C2Q芳基硫基、单-和二-(d至C20)烷基氨基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基和其组合；或R"和R"—起形成环，其中所述环为未经取代或经取代的3至7元环，其中所述环的成员选自由碳、氮、氧或硫组成的群组；其中式(II)不包括以下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R"为H、卤基、视情况经取代的d至C2o垸基、视情况经取代的d至C2o烯基、视情况经取代的C,至C20炔基或视情况经取代的d至C2o烷氧基；R12、R"和R"独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的d至C20垸基、视情况经取代的d至C加烯基、视情况经取代的C,至C2。炔基、视情况经取代的C3至C2。部分饱和或完全饱和环烷基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的Cs至C20芳基、视情况经取代的C2至C20杂芳基、视情况经取代的C,至C20烷氧基、视情况经取代的Cs至C20芳氧基、视情况经取代的d至C2C垸基硫基、视情况经取代的d至C20芳基硫基、卤基、氰基、巯基、羟基、单-和二-(d至C20)烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基、氨磺酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫代羰基、硫代羧基和其组合；其中不是R12、R13、R"和R卩中的所有都为H;R"禾BR"独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的d至C2o烷基、视情况经取代的C,至C20烯基、视情况经取代的d至C20炔基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和环垸基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的Cs至C20芳基、视情况经取代的C2至C20杂芳基、视情况经取代的C3至C2。杂环基垸基、视情况经取代的Cs至C20杂芳基烷基、视情况经取代的d至C20烷氧基、视情况经取代的C5至C2Q芳氧基、视情况经取代的C,至C20烷基硫基、视情况经取代的d至C20芳基硫基、单-和二-(d至C20)垸基氨基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基和其组合；或R"和R"—起形成环，其中所述环为未经取代或经取代的3至7元环，其中所述环的成员选自由碳、氮、氧或硫组成的群组。本发明实施例提供具有通式IV的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中R12、R13、R"和R^独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的d至C20烷基、视情况经取代的d至C20烯基、视情况经取代的d至C2o炔基、视情况经取代的C3至C2Q部分饱和或完全饱和环垸基、视情况经取代的C3至C2。部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的C5至C2G芳基、视情况经取代的C2至C2。杂芳基、视情况经取代的C,至C20烷氧基、视情况经取代的Cs至C^芳氧基、视情况经取代的C,至C20垸基硫基、视情况经取代的d至C20芳基硫基、卤基、氰基、巯基、羟基、单-和二-(d至C20)垸基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基、氨磺酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫代羰基、硫代羧基和其组合；其中不是R12、R13、R"和R"中的所有都为H;R"选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的C,至C加烷基、视情况经取代的d至C20烯基、视情况经取代的C,至C加炔基、视情况经取代的C3至C2Q部分饱和或完全饱和环烷基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的Cs至C20芳基、视情况经取代的C2至C2D杂芳基、视情况经取代的C3至C20杂环基垸基、视情况经取代的C5至C20杂芳基烷基、视情况经取代的d至C2Q垸氧基、视情况经取代的Cs至C2Q芳氧基、视情况经取代的C,至C2Q烷基硫基、视情况经取代的d至C20芳基硫基、单-和二-(d至C20)烷基氨基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基和其组合；R"选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的Ci至C2o垸基、视情况经取代的d至C20烷氧基、单-和二-(C,至C20)烷基氨基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基和其组合。式I化合物的实例陈述于下表1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>在一优选实施例中，提供一种式(I)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>其中R'为视情况经取代的芳基、包含至少一个N、O或S的视情况经取代的杂环基、视情况经取代的芳基烷基或杂环基系统中包含至少一个N、O或S的视情况经取代的杂环基院基；R2、W和W各自独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的d至C20烷基、视情况经取代的C,至C20烯基、视情况经取代的d至C20炔基、视情况经取代的Q至C加部分饱和或完全饱和环烷基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的Cs至C2Q芳基、视情况经取代的C2至C2Q杂芳基、视情况经取代的C6至C20芳基烷基、视情况经取代的C3至C20环烷基烷基、视情况经取代的Cs至C20杂芳基烷基、视情况经取代的C3至C20杂环基烷基、视情况经取代的d至C20烷氧基、视情况经取代的C5至C20芳氧基、视情况经取代的d至C2Q垸基硫基、视情况经取代的Q至C2。芳基硫基、卤基、氰基、巯基、羟基、单-和二-(C,至C2Q)烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基、氮磺酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫代羰基、硫代羧基和其组合；或R2、RS和W中的至少两者联接以形成环，其中所述环为未经取代或经取代的3至20元环，其中所述环的成员选自由碳、氮、氧和硫组成的群组-,其中式(I)不包括以下结构:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>在一优选实施例中，提供一种式I化合物，其中Ri为视情况经取代的芳基或包含至少一个N、O或S的视情况经取代的杂环基。在一优选实施例中，提供一种式I化合物，其中R2、W和W各自独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的d至C20垸基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和环烷基、视情况经取代的Cs至C加芳基、视情况经取代的C6至C20芳基烷基、视情况经取代的C3至C20环烷基垸基、视情况经取代的C5至C20杂芳基烷基、视情况经取代的C3至C20杂环基烷基、视情况经取代的Q至C20烷氧基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基和其组合。在一优选实施例中，提供一种式I化合物，其中R2、RS和R"中的至少两者联接以形成环，其中所述环为未经取代或经取代的3至7元环，其中所述环的成员选自由碳、氮、氧或硫组成的群组。在一优选实施例中，提供一种式I化合物，其中W为噻吩。在一优选实施例中，提供一种式I化合物，其中W为视情况经取代的苯基。在一优选实施例中，提供一种式I化合物，其中Ri为噻吩或视情况经取代的苯基，且其中R2、W和W各自独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的Q至C20垸基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和环烷基、视情况经取代的C5至C20芳基、视情况经取代的C6至C20芳基烷基、视情况经取代的C3至C20环烷基烷基、视情况经取代的C5至C20杂芳基垸基、视情况经取代的C3至C20杂环基烷基、视情况经取代的d至C20烷氧基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基和其组合。在一优选实施例中，提供一种式I化合物，其中w为噻吩或视情况经取代的苯基，且其中R2、RS和W中的至少两者联接以形成环，其中所述环为未经取代或经取代的3至7元环，其中所述环的成员选自由碳、氮、氧或硫组成的群组。一实施例提供式(Ia)、式(Ib)和式(Ic)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>在式(Ia)、式(lb)和式(Ic)中，Ar表示芳基(例如，苯基、噻吩基等)且n为l或2，表示环中指示位置处的碳原子数目。举例来说，n-l时'环含有4个碳原子和l个氮原子；11=2时，环含有5个碳原子和l个氮原子。式(Ia)、式(Ib)和式(Ic)的化合物是式(I)化合物的实例。在一优选实施例中，提供一种式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>其中R12、R13、R"和R卩独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的d至C20烷基、视情况经取代的d至C2。烯基、视情况经取代的C,至C20炔基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和环烷基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的C5至C2Q芳基、视情况经取代的C2至C2G杂芳基、视情况经取代的d至C20垸氧基、视情况经取代的Cs至C20芳氧基、视情况经取代的C,至C20烷基硫基、视情况经取代的C,至C20芳基硫基、卤基、氰基、巯基、羟基、单-和二-(d至C20)烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基、氨磺酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫代羰基、硫代羧基和其组合；其中不是R12、R13、R"和R卩中的所有都为H;R"和R"独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的d至C20烷基、视情况经取代的C,至C20烯基、视情况经取代的G至C2Q炔基、视情况经取代的C3至C加部分饱和或完全饱和环烷基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的Cs至C20芳基、视情况经取代的C2至C20杂芳基、视情况经取代的C3至C20杂环基烷基、视情况经取代的Cs至C20杂芳基垸基、视情况经取代的C,至C2Q烷氧基、视情况经取代的Cs至C20芳氧基、视情况经取代的C,至C2Q烷基硫基、视情况经取代的d至C20芳基硫基、单-和二-(C,至C20)垸基氨基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基和其组合；或R"和R"—起形成环，其中所述环为未经取代或经取代的3至7元环，其中所述环的成员选自由碳、氮、氧或硫组成的群组；其中式(II)不包括以下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>在一优选实施例中，提供一种式ii化合物，其中r12、r13、r"和r卩独立地选自由以下各基团组成的群组h、视情况经取代的d至C20烷基、视情况经取代的d至C20烯基、视情况经取代的d至C2。炔基、视情况经取代的d至C20垸氧基、视情况经取代的d至C20垸基硫基、卤基、氰基、巯基、羟基、单-和二-(d至C20)烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基、羰基和羧基。在一优选实施例中，提供一种式ii化合物，其中r"和r"独立地选自由以下各基团组成的群组h、视情况经取代的d至C20烷基、视情况经取代的d至C20烯基、视情况经取代的Ci至C20炔基、单-和二-(Q至C20)烷基氨基、视情况经取代的C5至C20芳基、视情况经取代的C3至C2Q杂环基垸基、视情况经取代的C5至C2Q杂芳基烷基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基和其组合。在一优选实施例中，提供一种式n化合物，其中r"和r"—起形成环，其中所述环为未经取代或经取代的4至6元环，其中所述环的成员选自由碳、氮、氧和硫组成的群组。在一优选实施例中，提供一种式ii化合物，其具有下式本发明实施例提供具有通式III的化合物:其中R"为H、卤基、视情况经取代的d至C2o烷基、视情况经取代的d至C2Q烯基、视情况经取代的Q至C2o炔基或视情况经取代的d至C2o烷氧基；R12、R。和R"独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的C,至C20烷基、视情况经取代的Q至C20烯基、视情况经取代的d至C2Q炔基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和环垸基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的C5至C2Q芳基、视情况经取代的C2至C2Q杂芳基、视情况经取代的d至C20烷氧基、视情况经取代的Cs至C20芳氧基、视情况经取代的d至C20烷基硫基、视情况经取代的d至C2Q芳基硫基、卤基、氰基、巯基、羟基、单-和二-(C!至c加)烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基、氨磺酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫代羰基、硫代羧基和其组合；其中不是R'2、R13、R"和R卩中的所有都为H;R"和R"独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的d至C2o烷基、视情况经取代的Q至C20烯基、视情况经取代的d至C20炔基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和环烷基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的Cs至Cm芳基、视情况经取代的C2至C2。杂芳基、视情况经取代的C3至C20杂环基垸基、视情况经取代的C5至C加杂芳基烷基、视情况经取代的C,至C2Q烷氧基、视情况经取代的C5至C20芳氧基、视情况经取代的d至C2Q烷基硫基、视情况经取代的d至C20芳基硫基、单-和二-(d至C20)烷基氨基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基和其组合；或R^和R"—起形成环，其中所述环为未经取代或经取代的3至7元环，其中所述环的成员选自由碳、氮、氧或硫组成的群组。在一优选实施例中，提供一种式III化合物，其中R"为H、卤基、视情况经取代的d至C2。烷基或视情况经取代的d至C2Q烷氧基。在一优选实施例中，提供一种式III化合物，其中R12、R。和R"独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的d至C20垸基、视情况经取代的d至C20浣氧基、视情况经取代的C,至C2Q垸基硫基、卤基、氰基、巯基、羟基、单-和二-(C,至C20)烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基、氨磺酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫代羰基、硫代羧基和其组合；其中不是R12、R。和R"中的所有都为H。在一优选实施例中，提供一种式III化合物，其中R12、RU和R"独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的Q至C2Q垸基、视情况经取代的d至C20烷氧基、视情况经取代的Q至C20烷基硫基、卤基、羟基、单-和二-(d至C20)烷基氨基和其组合；其中不是R12、R^和R"中的所有都为H。在一优选实施例中，提供一种式m化合物，其中R"和R"独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的d至C2Q烷基、视情况经取代的C3至C2Q部分饱和或完全饱和环垸基、视情况经取代的C2至C加部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的C5至C20芳基、视情况经取代的C2至C20杂芳基、视情况经取代的C3至C20杂环基垸基、视情况经取代的c5至C20杂芳基垸基、视情况经取代的G至C20烷氧基、单-和二-(C,至C20)烷基氨基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基和其组合。在一优选实施例中，提供一种式III化合物，其中R"和R"—起形成环，其中所述环为未经取代或经取代的4或6元环，其中所述环的成员选自由碳、氮、氧或硫组成的群组。在一优选实施例中，提供一种式m化合物，其中r"为氟且r12、ru和r"独立地选自由H、烷基和卤基组成的群组。本发明实施例提供具有通式IV的化合物:R13(IV)其中R'2、R13、R"和R卩独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的C,至C2Q烷基、视情况经取代的Q至C2Q烯基、视情况经取代的C,至C2Q炔基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和环垸基、视情况经取代的C3至C2Q部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的C5至C2。芳基、视情况经取代的C2至C20杂芳基、视情况经取代的d至C2Q烷氧基、视情况经取代的Cs至C20芳氧基、视情况经取代的d至C20烷基硫基、视情况经取代的C,至C20芳基硫基、卤基、氰基、巯基、羟基、单-和二-(d至C2。)烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基、氨磺酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫代羰基、硫代羧基和其组合；其中不是R12、R13、R"和Rn中的所有都为H;R"选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的d至C2o烷基、视情况经取代的C,至C20烯基、视情况经取代的d至C2Q炔基、视情况经取代的C3至C2Q部分饱和或完全饱和环垸基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的Cs至C加芳基、视情况经取代的C2至C20杂芳基、视情况经取代的C3至C20杂环基烷基、视情况经取代的C5至C2Q杂芳基烷基、视情况经取代的d至C2Q烷氧基、视情况经取代的C5至C20芳氧基、视情况经取代的C,至C20烷基硫基、视情况经取代的C,至C20芳基硫基、单-和二-(C!至C20)烷基氨基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基和其组合；R"选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的d至C2Q垸基、视情况经取代的d至C20烷氧基、单-和二-(Q至C20)烷基氨基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基和其组合。优选实施例提供一种治疗个体的丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含向所述个体投与有效量的包含优选化合物的组合物。优选实施例提供一种治疗个体的肝纤维化的方法，所述方法包含向所述个体投与有效量的包含优选化合物的组合物。优选实施例提供一种增强患有丙型肝炎病毒感染的个体的肝功能的方法，所述方法包含向所述个体投与有效量的包含优选化合物的组合物。本发明实施例进一步提供组合物，包括医药组合物，所述组合物包含通式I-IV化合物和其盐、酯或其他衍生物。标的医药组合物包含标的化合物和医药学上可接受的赋形剂。多种医药学上可接受的赋形剂已为所属领域所熟知且无需在本文中详细讨论。医药学上可接受的赋形剂已详细描述于多个出版物中，包括(例如)阿'吉纳罗(A.Gennaro)(2000)，"雷明顿帝ij药科学与实践(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy)",第20版，利平科特威廉斯和威尔金斯出版社(Lippincott，Williams,&Wilkins);医药剂型和药物传送系统(PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems)(1999),赫西安塞(H.C.Ansel)等人编，第7版，利平科特威廉斯和威尔金斯出版社(Lippincott,Williams,&Wilkins);和医药赋形剂手册(HandbookofPharmaceuticalExcipients)(2000)，P可'赫'奇比(A.H.Kibbe)等人编，第3版，美国医药学协会(Amer.PharmaceuticalAssoc)。诸如媒剂、佐剂、载剂或稀释剂等医药学上可接受的赋形剂可容易公开获得。此外，诸如pH值调节剂和缓冲剂、渗透性调节剂、稳定剂、润湿剂和其类似物等医药学上可接受的辅助物质可容易公开获得。在许多实施例中，标的化合物抑制HCVNS3解螺旋酶的酶活性，其中IC5o小于约50^M,例如，标的化合物抑制HCVNS3蛋白酶，其中ICso小于约40pM，小于约25pM，小于约10|iM，小于约1pM，小于约100nM，小于约80nM，小于约60nM，小于约50nM，小于约25nM，小于约10nM或小于约1nM或1nM以下。在许多实施例中，标的化合物抑制HCV病毒复制。举例来说，与不存在所述化合物情况下的HCV病毒复制相比，标的化合物抑制HCV病毒复制至少约10%，至少约15%，至少约20%，至少约25%，至少约30%,至少约40%，至少约50%，至少约60%,至少约70%，至少约80%或至少约90%或90%以上。标的化合物是否抑制HCV病毒复制可使用所属领域中已知的方法确定，包括活体外病毒复制检定。NS3解螺旋酶HCV是正链RNA病毒。感染之后，其基因组RNA产生大的聚合蛋白质，所述大聚合蛋白质被病毒和细胞蛋白质加工为至少IO种不同病毒蛋白质。如同其他正链RNA病毒，正链的复制包括负链RNA的最初合成。作为复制中间体的所述负链RNA充当产生子代基因组RNA的模板。认为这一过程通过两种或两种以上病毒所编码的酶进行，包括RNA依赖性RNA聚合酶和RNA解螺旋酶。RNA聚合酶复制产生子代RNA所用的模板RNA。这一酶不从DNA模板合成RNA分子。RNA解螺旋酶使单链RNA分子中所存在的二级结构解开。解螺旋酶也将双链体RNA解链为单链形式。基因组HCVRNA分子含有广泛二级结构。认为HCVRNA的复制中间体以由正链与负链RNA分子组成的双链体RNA形式存在。认为RNA解螺旋酶的活性有利于RNA依赖性RNA聚合酶的活性，据信其使作为模板的单链RNA分子解开。因此，认为解螺旋酶的生物活性对HCV复制来说很重要。NS3解螺旋酶活性的调节NS3解螺旋酶包含约631个氨基酸(SEQIDNO:l)，包括三个域域l、域2和域3。涵盖NS3解螺旋酶的同源结构作为实施例的部分。域1包含如SEQIDNO:1中所指示的从残基190延伸到残基324的残基区或其变异体。域2包含如SEQIDNO:1中所指示的从残基328延伸到残基483的残基区或其变异体。域1和2形成由a-螺旋围绕的平行P-折叠片。认为本文所述的化合物(例如，式I-IV)与NS3解螺旋酶的域1和/或域2结合。认为化合物与NS3解螺旋酶域1的结合包含与如SEQIDNO:1中所指示的残基209至221、残基286至288、残基317至319和/或残基214至218中的一或多者的相互作用。认为化合物与NS3解螺旋酶域2的结合包含与如SEQIDNO:1中所指示的残基412至423、残基363、残基365、残基406、残基408、残基391、残基397、残基400和残基400至404中的一或多者的相互作用。如上所述的化合物与NS3解螺旋酶的域1和/或域2的结合可能引起残基412至423中的一或多者运动。也可能存在NS3解螺旋酶的其他运动。由化合物的结合产生的运动可能引起NS3解螺旋酶的别构运动，致使核酸底物与NS3解螺旋酶远处部分的结合受到抑制。在优选实施例中，核酸底物为DNA或RNA。通过抑制核酸底物结合，可调节NS3解螺旋酶的活性。在优选实施例中，对NS3解螺旋酶活性的调节是抑制NS3解螺旋酶活性。在优选实施例中，所调节的NS3解螺旋酶活性是HCV的复制。对NS3解螺旋酶活性的调节可在活体内或离体发生。一实施例提供一种化合物，所述化合物包含至少一个经配置以有利于所述化合物与NS3解螺旋酶结合的官能基，所述结合有效调节(例如抑制)NS3解螺旋酶活性。式I-IV化合物为包含所述经配置官能基的化合物的实例。举例来说，化合物可为上表1和2中所述的1-1至1-183或II-l至11-82中的任一或多者。在一实施例中，结合有效抑制NS3解螺旋酶解开核酸底物(例如，DNA和/或RNA)。结合可促进NS3解螺旋酶的别构运动，从而调节NS3解螺旋酶活性。官能基可经配置以有利于所述化合物与NS3解螺旋酶域l、例如NS3解螺旋酶域1中的一或多个残基结合。举例来说，残基可为残基209至22K残基286至288、残基317至319或残基214至218中的任一者。在另一实施例中，官能基可经配置以有利于所述化合物与NS3解螺旋酶域2、例如NS3解螺旋酶域2中的一或多个残基结合。举例来说，残基可为残基412至423、残基363、残基365、残基406、残基408、残基391、残基397、残基400或残基400至404中的任一者。另一实施例提供一种医药组合物，其包含化合物和医药学上可接受的载剂，其中所述化合物包含至少一个经配置以有利于化合物与NS3解螺旋酶结合的官能基，如上所述，所述结合有效调节NS3解螺旋酶活性。举例来说，组合物中的化合物可为式I-IV的化合物，且因此可为上表1和2中所述的化合物1-1至1-183或II-l至11-82中的任一或多者。另一实施例提供一种调节NS3解螺旋酶活性的方法，所述方法包含使NS3蛋白质与化合物或包含所述化合物的组合物接触，其中所述化合物包含至少一个经配置以有利于化合物与NS3解螺旋酶结合的官能基，如上所述，所述结合有效调节NS3解螺旋酶活性。所述接触可离体或在活体内发生。如果在活体内，那么所述接触可在人体内发生。在一实施例中，所述方法包含鉴别患有本文中所揭露的医学病状或疾病的人员，所述病状或疾病例如肝脏疾病或病状，诸如HCV。治疗肝炎病毒感染本文所述的方法和组合物通常适用于治疗HCV感染。标的方法是否有效治疗HCV感染可通过病毒负荷的减小、血清转化时间的减少(病毒在患者血清中不可检测)、对疗法的持续病毒反应的速率的增加、临床结果中发病率或死亡率的降低或疾病反应的其他指标来确定。一般来说，式I-IV化合物和视情况一或多种其他抗病毒剂的有效量是有效减低病毒负荷或达成对疗法的持续病毒反应的量。标的方法是否有效治疗HCV感染可通过测量病毒负荷或通过测量与HCV感染相关的参数(包括(但不限于)肝纤维化、血清转氨酶含量的升高和肝的坏死性炎症活性)来确定。肝纤维化指标详细讨论于下文中。所述方法包括投与有效量的式I-IV化合物，视情况与有效量的一或多种其他抗病毒剂组合。在一些实施例中，式I-IV化合物和视情况一或多种其他抗病毒剂的有效量是有效使病毒效价降低到不可检测的含量的量，例如降低到每毫升血清约1000到约5000、约500到约1000或约100到约500个基因组拷贝。在一些实施例中，式I-IV化合物和视情况一或多种其他抗病毒剂的有效量是有效使病毒负荷减小到低于每毫升血清100个基因组拷贝的量。在一些实施例中，式I-IV化合物和视情况一或多种其他抗病毒剂的有效量是有效达成1.5-log、2-log、2.5-log、3-log、3.5-log、4-log、4.5-log或5-log的个体血清中病毒效价的减低的量。在许多实施例中，式I-IV化合物和视情况一或多种其他抗病毒剂的有效量是有效达成持续病毒反应的量，例如在疗法停止后至少约l个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月的时间内在患者的血清中未发现可检测或大体上可检测的HCVRNA(例如，每毫升血清少于约500、少于约400、少于约200或少于约100个基因组拷贝)。如上所述，标的方法是否有效治疗HCV感染可通过测量与HCV感染相关的参数(诸如肝纤维化)来确定。确定肝纤维化程度的方法详细讨论于下文中。在一些实施例中，肝纤维化血清标记物的含量指示肝纤维化的程度。作为一非限制性实例，使用标准检定测量血清丙胺酸转氨酶(ALT)的含量。小于约45个国际单位(internationalunite,IU)的ALT含量通常认为是正常的。在一些实施例中，式I-IV化合物和视情况一或多种其他抗病毒剂的有效量是有效使ALT含量降低到小于每毫升血清约45IU的量。式I-IV化合物和视情况一或多种其他抗病毒剂的治疗有效量是与未经治疗个体的标记物的含量相比或与安慰剂治疗个体相比，有效使肝纤维化标记物的血清含量降低至少约10%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%或至少约80%或80%以上的量。测量血清标记物的方法包括使用对给定血清标记物具有特异性的抗体的基于免疫学的方法，例如酶联免疫吸附检定(enzyme-linkedimmunosorbentassay,ELISA)、放射免疫检定和其类似方法。在许多实施例中，式I-IV化合物和其他抗病毒剂的有效量是协同量。如本文所使用，式I-IV化合物和其他抗病毒剂的"协同组合"或"协同量"是比仅以下情形的相加性组合可预测或期望的治疗结果的增量改良更有效治疗性或预防性治疗HCV感染的组合剂量(i)当以与单一疗法相同的剂量投与时式I-IV化合物的治疗性或预防性益处和(ii)当以与单一疗法相同的剂量投与时其他抗病毒剂的治疗性或预防性益处。在一些实施例中，式I-IV化合物的选定量和其他抗病毒剂的选定量当以疾病的组合疗法使用时有效，但式I-IV化合物的所述选定量和/或其他抗病毒剂的所述选定量当以疾病的单一疗法使用时无效。因此，实施例涵盖(1)其他抗病毒剂的选定量当以疾病的组合疗法使用时增强式I-IV化合物的选定量的治疗性益处的方案，其中其他抗病毒剂的所述选定量当以疾病的单一疗法使用时不提供治疗性益处；(2)式I-IV化合物的选定量当以疾病的组合疗法使用时增强其他抗病毒剂的选定量的治疗性益处的方案，其中式I-IV化合物的所述选定量当以疾病单一疗法使用时不提供治疗性益处；和(3)式I-IV化合物的选定量和其他抗病毒剂的选定量当以疾病的组合疗法使用时提供治疗性益处的方案，其中式I-IV化合物和其他抗病毒剂的各选定量当分别以疾病的单一疗法使用时不提供治疗性益处。如本文所使用，应了解式I-IV化合物和其他抗病毒剂的"协同有效量"和其语法上的等效物包括上述(1)-(3)中任一者所涵盖的任何方案。纤维化实施例提供治疗肝纤维化(包括由HCV感染产生或与HCV感染相关的肝纤维化形式)的方法，其通常包括投与治疗量的式I-IV化合物和视情况一或多种其他抗病毒剂。有和无一或多种其他抗病毒剂情况下的式I-IV化合物的有效量以及给药方案如下文所讨论。利用式I-IV化合物和视情况一或多种其他抗病毒剂的治疗是否有效降低肝纤维化是通过许多测量肝纤维化和肝功能的已充分确立的技术中的任一种来确定。肝纤维化的降低通过分析肝活检样品来确定。肝活检的分析包含对两个主要组成部分的评定通过作为严重程度和进行中的疾病活性的量度的"分级"来评定的坏死性炎症，和通过反映长期疾病进展的"分期"来评定的纤维化和实质性或血管重构的病变。参见，例如布鲁特(Brunt)(2000)肝脏病学(Hepatol.)31:241-246;和麦他维尔(METAVIR)(1994)肝脏病学(Hepatology)20:15-20。基于肝活检的分析，指定评分。现有许多提供纤维化程度和严重程度的定量评定的标准化评分系统。所述系统包括麦他维尔(METAVIR)、诺戴尔(Knodell)、舒尔(Scheuer)、路德维希(Ludwig)和伊沙克(Ishak)评分系统。麦他维尔评分系统是基于肝活检多个特征的分析，包括纤维化(门静脉纤维化、小叶中心纤维化和肝硬化)；坏死(碎屑样和小叶性坏死、嗜酸性收缩和气球样变性)；炎症(门静脉道炎症、门静脉淋巴样聚集和门静脉炎症分布)；胆管变化；和诺戴尔指数(门静脉周坏死、小叶性坏死、门静脉炎症、纤维化和整体疾病活性的评分)。麦他维尔系统中各期的界定如下评分0,无纤维化；评分1,门静脉道星形肿大但无间隔形成；评分2,门静脉道肿大，稀疏间隔形成；评分3，许多间隔但无肝硬化；和评分4，肝硬化。诺戴尔评分系统也称为肝炎活性指数(HepatitisActivityIndex),其基于组织学特征的四个类别的评分将试样加以归类L门静脉周和/或桥坏死；II.小叶内变性和灶样坏死；III.门静脉炎症；和IV.纤维化。在诺戴尔分期系统中，评分如下评分0，无纤维化；评分1，轻度纤维化(纤维性门静脉膨胀)；评分2,中度纤维化；评分3,重度纤维化(桥纤维化)；和评分4，肝硬化。评分越高，肝组织损伤越严重。诺戴尔(Knodell)(1981)肝脏病学(Hepatol).1:431。在舒尔评分系统中，评分如下评分0，无纤维化；评分1，门静脉道纤维化增大；评分2，门静脉周或门静脉-门静脉间隔，但结构完整；评分3，纤维化，结构变形，但无明显的肝硬化；评分4，很可能或明确的肝硬化。舒尔(Scheuer)(1991)肝脏病学杂志(J.Hepatol).13:372。伊沙克评分系统描述于伊沙克(Ishak)(1995)肝脏病学杂志(J.Hepatol)22:696-699中。0期，无纤维化；1期，某些门静脉区域纤维性膨胀，有或无短纤维间隔；2期，大多数门静脉区域纤维性膨胀，有或无短纤维间隔；3期，大多数门静脉区域纤维性膨胀，偶有门静脉与门静脉(P-P)桥；4期，门静脉区域纤维性膨胀，显著桥(P-P)以及门静脉-中枢(P-C);5期，显著桥(P-P和/或P-C)，偶有节结(不完全肝硬化)；6期，很可能或明确的肝硬化。也可通过使用査-普评分系统(Child-Pughscoringsystem)测量和评定抗纤维化疗法的益处，所述系统包含基于血清胆红素含量、血清白蛋白含量、前凝血酶时间的异常；腹水的存在和严重程度；和脑病的存在和严重程度的多元点系统。基于这些参数的异常的存在和严重程度，可将患者归于临床疾病严重程度递增的三个类别中的一类中A、B或C。在一些实施例中，式I-IV化合物和视情况一或多种其他抗病毒剂的治疗有效量是实现基于疗法前和疗法后肝活检的纤维化期中一个单位或以上的变化的量。在特定实施例中，式I-IV化合物和视情况一或多种其他抗病毒剂的治疗有效量使肝纤维化降低麦他维尔、诺戴尔、舒尔、路德维希或伊沙克评分系统中的至少一个单位。也可使用次级或间接肝功能指数评估式i-iv化合物的治疗功效。基于肝纤维化的胶原和/或血清标记物的特异性染色的肝纤维化定量程度的形态计算机化半自动化评定也可作为标的治疗方法的功效的指示来测量。肝功能的次级指数包括(但不限于)血清转氨酶含量、前凝血酶时间、胆红素、血小板计数、门静脉压力、白蛋白含量和査-普评分评定。式I-IV化合物和视情况一或多种其他抗病毒剂的有效量是与未经治疗的个体的肝功能指数相比或与经安慰剂治疗的个体相比，有效使肝功能指数增加至少约10%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%或至少约80%或80%以上的量。所属领域的技术人员可使用标准检定法容易地测量所述肝功能指数，所述检定法中的多者可购得且通常用于临床环境中。肝纤维化的血清标记物也可作为标的治疗方法的功效的指示来测量。肝纤维化的血清标记物包括(但不限于)透明质酸盐、N-末端前胶原III肽、IV型胶原的7S域、C-末端前胶原I肽和层粘连蛋白。肝纤维化的其他生化标记物包括a-2-巨球蛋白、结合珠蛋白、Y球蛋白、脱脂蛋白A和Y谷氨酰基转肽酶。式I-IV化合物和视情况一或多种其他抗病毒剂的治疗有效量是与未经治疗个体的标记物的含量相比或与安慰剂治疗个体相比，有效使肝纤维化标记物的血清含量降低至少约10%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%或至少约80%或80%以上的量。所属领域的技术人员可使用标准检定容易地测量所述肝纤维化血清标记物，所述检定中的多者可购得且通常用于临床环境中。测量血清标记物的方法包括使用对给定血清标记物具有特异性的抗体的基于免疫学的方法，例如酶联免疫吸附检定(ELISA)、放射免疫检定和其类似方法。也可使用功能性肝储备的定量测试来评定干扰素受体促效剂和吡非尼酮(pirfenidone)(或吡非尼酮类似物)治疗的功效。这些测试包括吲哚菁绿清除率(indocyaninegreenclearance,ICG)、半享L糖清除能力(galactoseeliminationcapacity'GEC)、氨基比林呼气测试(aminopyrinebreathtest,ABT)、氨基比林清除率(antipyrineclearance)、单乙基甘氨酸-二甲苯胺(monoethylglycine-xylidide，MEG-X)清除率和咖啡因清除率。如本文所使用，"与肝硬化相关的并发症"是指作为失代偿性肝病的续发症的病症，即，或发生于肝纤维化后和由于发生肝纤维化而发生，且包括(但不限于)发生腹水、脉管曲张出血、门静脉高压症、黄疸、进行性肝功能障碍、脑病、肝细胞癌、需要肝移植的肝功能衰竭和肝相关死亡率。式I-IV化合物和视情况一或多种其他抗病毒剂的治疗有效量是与未经治疗的个体相比或与经安慰剂治疗的个体相比，有效使与肝硬化相关的病症的发病率(例如，个体将发生的可能性)降低至少约10%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%或至少约80%或80%以上的量。式I-IV化合物和视情况一或多种其他抗病毒剂的治疗是否有效降低与肝硬化相关的病症的发病率可由所属领域的技术人员容易地确定。肝纤维化的降低增强肝功能。因此，实施例提供增强肝功能的方法，所述方法通常包括投与治疗有效量的式I-IV化合物和视情况一或多种其他抗病毒剂。肝功能包括(但不限于)合成蛋白质，诸如血清蛋白质(例如，白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酶、转胺酶(例如，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶)、5'-核苷酶、Y-谷氨酰胺酰基转肽酶等)、合成胆红素、合成胆固醇和合成胆酸；肝代谢功能，包括(但不限于)碳水化合物代谢、氨基酸和氨代谢、激素代谢和脂类代谢；外源药物解毒；血流动力学功能，包括内脏血流动力学和门静脉血流动力学和其类似功能。肝功能是否增强可由所属领域的技术人员使用充分确立的肝功能测试容易地确定。因此，诸如白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素和其类似物的肝功能标记物的合成可通过使用标准免疫学和酶检定测量血清中这些标记物的含量来评定。内脏循环和门静脉血流动力学可使用标准方法由门静脉楔压和/或阻力来测量。代谢功能可通过测量血清中氨的含量来测量。通常由肝脏分泌的血清蛋白质是否处于正常范围内可通过使用标准免疫学和酶检定测量所述蛋白质的含量来确定。所属领域的技术人员知道所述血清蛋白质的正常范围。以下是非限制性实例。丙氨酸转氨酶的正常含量为每毫升血清约45IU。天冬氨酸转氨酶的正常范围为每升血清约5至约40个单位。胆红素使用标准检定来测量。正常胆红素含量通常小于约1.2mg/dL。血清白蛋白含量使用标准检定来测量。血清白蛋白的正常含量在约35g/L至约55g/L范围内。前凝血酶时间的延长部分使用标准检定来测量。正常前凝血酶时间比对照长少于约4秒。式I-IV化合物和视情况一或多种其他抗病毒剂的治疗有效量是有效使肝功能增强至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%或80%以上的量。举例来说，式I-IV化合物和视情况一或多种其他抗病毒剂的治疗有效量是有效使升高的肝功能血清标记物含量降低至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%或80%以上或使肝功能血清标记物的含量降低到正常范围内的量。式I-IV化合物和视情况一或多种其他抗病毒剂的治疗有效量也是有效使减少的肝功能血清标记物含量增加至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%或80%以上或使肝功能血清标记物的含量增加到正常范围内的剂量、调配物和投药途径在标的方法中，可使用能够产生想要的治疗效应的任何便利方式向宿主投与活性剂(例如式I-IV化合物和视情况一或多种其他抗病毒剂)。因此，可将所述活性剂并入多种用于治疗性投药的调配物中。更具体来说，可通过与适当的医药学上可接受的载剂或稀释剂组合将实施例的活性剂调配为医药组合物且可调配为呈固体、半固体、液体或气体形式的制剂，诸如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射液、吸入剂和气雾剂。调配物可使用熟知试剂和方法调配以上所讨论的活性剂。可以具有医药学上可接受的赋形剂的调配物形式提供组合物。多种医药学上可接受的赋形剂在所属领域中为已知的且不必在本文中详细讨论。医药学上可接受的赋形剂己详细描述于多个公开案中，包括(例如)阿'吉纳罗(A.Gennaro)(2000)，"雷明顿制药科学与实践(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy)",第20版，利平科特'威廉斯和威尔金斯出版社(Lippincott,Williams,&Wilkins);医药剂型和药物传送系统(PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems)(1999)，赫西安塞(H.C.Ansel)等人编，第7版，利平科特威廉斯和威尔金斯出版社(Lippincott,Williams,&Wilkins);和医药赋形剂手册(HandbookofPharmaceuticalExcipients)(2000)，阿赫奇比(A.H.Kibbe)等人编，第3版，美国医药学协会(Amer.PharmaceuticalAssoc)。诸如媒剂、佐剂、载剂或稀释剂的医药学上可接受的赋形剂可容易公开获得。此外，诸如pH值调节剂和缓冲剂、渗透性调节剂、稳定剂、润湿剂和其类似物的医药学上可接受的辅助物质容易公开获得。在一些实施例中，将活性剂调配于水性缓冲液中。合适的水性缓冲液包括(但不限于)浓度在约5mM到约lOOmM范围内变化的乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液。在一些实施例中，水性缓冲液包括提供等渗溶液的试剂。所述试剂包括(但不限于)氯化钠；和糖，例如甘露糖醇、右旋糖、蔗糖和其类似物。在一些实施例中，水性缓冲液进一步包括非离子型表面活性剂，诸如聚山梨酸酯20或80。调配物视情况可进一步包括防腐剂。合适的防腐剂包括(但不限于)苯甲醇、苯酚、氯丁醇、氯化苯甲烃铵和其类似物。在许多情况下，将调配物在约4'C下储存。调配物也可经冻干，在此情况下，其通常包括防冻剂，诸如蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、甘露糖醇和其类似物。冻干调配物可长期储存，即使在周围温度下。同样，活性剂的投与可以多种方式达成，包括经口、经颊、直肠、非经肠、腹膜内、真皮内、皮下、肌肉内、经皮、气管内等投药。在许多实施例中，通过快速注射，例如皮下快速注射、肌肉内快速注射和其类似形式进行投药。实施例的医药组合物可经口、非经肠或通过植入式药盒投与。优选为经口投药或注射投药。实施例的医药组合物的皮下投药是使用标准方法和装置实现，所述方法和装置例如针头和注射器、皮下注射端口传送系统和其类似物。参见，例如美国专利第3,547,119号、第4,755,173号、第4,531,937号、第4,311,137号和第6,017,328号。皮下注射端口和通过所述端口向患者投与实施例的医药组合物的装置的组合在本文中称为"皮下注射端口传送系统"。在许多实施例中，皮下投药是通过经由针头和注射器的快速传送达成。在医药剂型中，活性剂可以其医药学上可接受的盐的形式投与或其也可单独使用或与其他医药活性化合物适当联合以及组合使用。以下方法和赋形剂仅为例示性的且无论如何不具有限制性。就口服制剂来说，活性剂可单独使用或与适当添加剂组合使用以制成片剂、散剂、颗粒剂或胶囊，例如与以下物质组合常规添加剂，诸如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；粘合剂，诸如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶(acacia)、玉米淀粉或明胶；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；润滑剂，诸如滑石或硬脂酸镁；和必要时与稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂和调味剂组合。可通过将活性剂溶解、悬浮或乳化于水性或非水性溶剂(诸如植物或其他类似油类、合成脂肪酸甘油酯、高碳脂肪酸或丙二醇的酯)中，且(必要时)连同常规添加剂(诸如增溶剂、等张剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂)一起调配为注射用制剂。此外，可通过将活性剂与多种基质(诸如乳化基质或水溶性基质)混合，将其制成栓剂。实施例的化合物可通过栓剂经直肠投与。栓剂可包括在体温下熔融但在室温下固化的媒剂，诸如可可油、聚二醇醚(carbowax)和聚乙二醇。可提供用于经口或直肠投药的单位剂型，诸如糖浆、酏剂和悬浮液，其中各剂量单位(例如一茶匙、一汤匙、一片或一栓剂)含有预定量的含有一或多种抑制剂的组合物。类似地，用于注射或静脉内投药的单位剂型可包含于呈于无菌水、生理盐水或另一医药学上可接受的载剂中的溶液形式的组合物中的抑制剂。如本文所使用，术语"单位剂型"指合适作为用于人类和动物受检者的单位剂量的物理上离散的单元，各单位含有以足以产生想要的效应的量计算的预定量的实施例化合物以及医药学上可接受的稀释剂、载剂或媒剂。实施例的新颖单位剂型的规格根据所采用的特定化合物和待达成的效应以及宿主体内与各化合物相关的药效学而定。诸如媒剂、佐剂、载剂或稀释剂的医药学上可接受的赋形剂可容易公开获得。此外，诸如pH值调节剂和缓冲剂、渗透性调节剂、稳定剂、润湿剂和其类似物的医药学上可接受的辅助物质容易公开获得。与其他抗病毒或抗纤维化剂共投药在一些实施例中，标的方法是通过投与作为式I-IV化合物的NS3抑制剂和视情况一或多种其他抗病毒剂来进行。在一些实施例中，所述方法进一步包括投与一或多种干扰素受体促效剂。在其他实施例中，所述方法进一步包括投与吡非尼酮或吡非尼酮类似物。适用于组合疗法中的其他抗病毒剂包括(但不限于)核苷酸和核苷类似物。非限制性实例包括叠氮胸苷(azidothymidine，AZT)(齐多夫定(zidovudine))和其类似物和衍生物；2',3'-二脱氧肌苷(2'，3'-dideoxyinosine，DDI)(去羟肌苷(didanosine))和其类似物和衍生物；2'，3'-二脱氧胞苷(2'，3'-dideoxycytidine,DDC)(二脱氧胞苷)和其类似物和衍生物；2'3，'-二脱氢-2'，3'-二脱氧胸苷(D4T)(司他夫定(stavudine))和其类似物和衍生物；卡贝韦(函bivir);阿巴卡韦(abacavir);阿的法韦(adefovirdipoxil);西多福韦(cidofovir);利巴韦林；利巴韦林类似物；和其类似物。在一些实施例中，所述方法进一步包括投与利巴韦林。可获自ICN医药公司，哥斯大米萨，加利福尼亚(ICNPharmaceuticals,Inc.,CostaMesa,Calif.)的利巴韦林l-P-D-呋喃核糖基-lH-l,2,4-三唑-3-甲酰胺描述于默克指数，第8199号化合物，第11版(MerckIndex,compoundNo.8199，EleventhEdition)中。其制造和调配描述于美国专利第4,211,771号中。一些实施例也包括使用利巴韦林衍生物(参见，例如美国专利第6，277，830号)。利巴韦林可以胶囊或片剂形式经口投与或以与干扰素受体促效剂相同或不同的投药形式和相同或不同的途径投与。当然，涵盖两种药物的其他类型的投药，只要其可用，诸如通过鼻用喷雾、经皮、静脉内、栓剂、持续释放剂型等。只要在不破坏活性成分的情况下传送适当的剂量，任何形式的投药都会起作用。在一些实施例中，在NS3抑制剂化合物治疗的整个过程中，投与另一抗病毒剂。在其他实施例中，在与NS3抑制剂化合物治疗重叠的时间内投与另一抗病毒剂，例如所述另一抗病毒剂治疗可在NS3抑制剂化合物治疗开始之前开始且在NS3抑制剂化合物治疗结束之前结束；所述另一抗病毒剂治疗可在NS3抑制剂化合物治疗开始之后开始且可在NS3抑制剂化合物治疗结束之后结束；所述另一抗病毒剂治疗可在NS3抑制剂化合物治疗开始之后开始且在NS3抑制剂化合物治疗结束之前结束；或所述另一抗病毒剂治疗可在NS3抑制剂化合物治疗开始之前开始且在NS3抑制剂化合物治疗结束之后结束。治疗方法单一疗法本文所述的NS3抑制剂化合物可用于HCV疾病的急性或慢性疗法中。在许多实施例中，投与NS3抑制剂化合物历时约l天至约7天、或约l周至约2周、或约2周至约3周、或约3周至约4周、或约1个月至约2个月、或约3个月至约4个月、或约4个月至约6个月、或约6个月至约8个月、或约8个月至约12个月或至少1年的时间，且可投与历时更长的时间。NS3抑制剂化合物可每天投与5次，每天4次、每天三次、每天两次、每天一次、隔天一次、每周两次、每周三次、每周四次、隔周一次、每月3次或每月一次。在其他实施例中，NS3抑制剂化合物以连续输注形式投与。在许多实施例中，实施例的NS3抑制剂化合物是经口投与。与治疗患者的HCV疾病的上述方法相关，可以每天每公斤患者体重约0.01mg至约100mg的剂量每天1至5次分次给药向患者投与如本文所述的NS3抑制剂化合物。在一些实施例中，以每天每公斤患者体重约0.5mg至约75mg的剂量每天1至5次分次给药投与NS3抑制剂化合物。可与载剂物质组合以产生剂型的活性成分的量可根据待治疗的宿主和特定投药模式而变化。典型的医药制剂可含有约5%至约95%的活性成分(w/w)。在其他实施例中，医药制剂可含有约20%至约80%的活性成分。所属领域的技术人员应容易地了解，剂量含量可随特定NS3抑制剂化合物、症状的严重程度和受检者对副作用的敏感性而变化。给定NS3抑制剂化合物的优选剂量可由所属领域的技术人员通过多种方式容易地确定。优选方式为测量给定干扰素受体促效剂的生理学效能。在许多实施例中，投与多次剂量的NS3抑制剂化合物。举例来说，每月一次、每月两次、每月三次、隔周一次(qow)、每周一次(qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次数、隔天一次(qod)、每天一次(qd)、每天两次(qid)或每天三次(tid)投与NS3抑制剂化合物，历时约l天至约l周、约2周至约4周、约l个月至约2个月、约2个月至约4个月、约4个月至约6个月、约6个月至约8个月、约8个月至约1年、约1年至约2年或约2年至约4年或4年以上范围内的时间。患者鉴别在某些实施例中，根据患者所展现的某些疾病参数选择用于治疗HCV患者的药物疗法的特定方案，所述参数诸如最初病毒负荷、患者的HCV感染的基因型、肝组织学和/或患者的肝纤维化分期。因此，一些实施例提供任何上述治疗HCV感染的方法，其中标的方法经修改以治疗治疗失败患者历时48周的持续时间。其他实施例提供任何上述用于HCV的方法，其中标的方法经修改以治疗无反应患者，其中所述患者接受48周的疗程。其他实施例提供任何上述治疗HCV感染的方法，其中标的方法经修改以治疗复发患者，其中所述患者接受48周的疗程。其他实施例提供任何上述治疗HCV感染的方法，其中标的方法经修改以治疗感染HCV基因型1的未经治疗患者，其中所述患者接受48周的疗程。其他实施例提供任何上述治疗HCV感染的方法，其中标的方法经修改以治疗感染HCV基因型4的未经治疗患者，其中所述患者接受48周的疗程。其他实施例提供任何上述治疗HCV感染的方法，其中标的方法经修改以治疗感染HCV基因型1的未经治疗患者，其中所述患者具有高病毒负荷(highviralload，HVL)，其中"HVL"指每毫升血清大于2乂106个HCV基因组拷贝的HCV病毒负荷且其中所述患者接受48周的疗程。一个实施例提供任何上述治疗HCV感染的方法，其中标的方法经修改以包括以下步骤(1)鉴别如诺戴尔评分3或4所测量患有晚期或严重期肝纤维化的患者；且然后(2)向所述患者投与标的方法的药物疗法历时约24周至约60周、或约30周至约1年、或约36周至约50周、或约40周至约48周、或至少约24周、或至少约30周、或至少约36周、或至少约40周、或至少约48周、或至少约60周的时间。另一实施例提供任何上述治疗HCV感染的方法，其中标的方法经修改以包括以下步骤(1)鉴别如诺戴尔评分3或4所测量患有晚期或严重期肝纤维化的患者，且然后(2)向所述患者投与标的方法的药物疗法历时约40周至约50周或约48周的时间。另一实施例提供任何上述治疗HCV感染的方法，其中标的方法经修改以包括以下步骤(1)鉴别患有HCV基因型1感染且最初病毒负荷大于每毫升患者血清两百万个病毒基因组拷贝的患者；且然后(2)向所述患者投与标的方法的药物疗法历时约24周至约60周、或约30周至约1年、或约36周至约50周、或约40周至约48周、或至少约24周、或至少约30周、或至少约36周、或至少约40周、或至少约48周、或至少约60周的时间。另一实施例提供任何上述治疗HCV感染的方法，其中标的方法经修改以包括以下步骤(1)鉴别患有HCV基因型1感染且最初病毒负荷大于每毫升患者血清两百万个病毒基因组拷贝的患者，且然后(2)向所述患者投与标的方法的药物疗法历时约40周至约50周或约48周的时间。另一实施例提供任何上述治疗HCV感染的方法，其中标的方法经修改以包括以下步骤(1)鉴别患有HCV基因型1感染且最初病毒负荷大于每毫升患者血清两百万个病毒基因组拷贝且如诺戴尔评分0、1或2所测量无肝纤维化或患有早期肝纤维化的患者；且然后(2)向所述患者投与标的方法的药物疗法历时约24周至约60周、或约30周至约1年、或约36周至约50周、或约40周至约48周、或至少约24周、或至少约30周、或至少约36周、或至少约40周、或至少约48周、或至少约60周的时间。另一实施例提供任何上述治疗HCV感染的方法，其中标的方法经修改以包括以下步骤(1)鉴别患有HCV基因型1感染且最初病毒负荷大于每毫升患者血清两百万个病毒基因组拷贝且如诺戴尔评分0、1或2所测量无肝纤维化或患有早期肝纤维化的患者，且然后(2)向所述患者投与标的方法的药物疗法历时约40周至约50周或约48周的时间。另一实施例提供任何上述治疗HCV感染的方法，其中标的方法经修改以包括以下步骤(1)鉴别患有HCV基因型1感染和最初病毒负荷小于或等于每毫升患者血清两百万个病毒基因组拷贝的患者；且然后(2)向所述患者投与标的方法的药物疗法历时约20周至约50周、或约24周至约48周、或约30周至约40周、或长达约20周、或长达约24周、或长达约30周、或长达约36周、或长达约48周的时间。另一实施例提供任何上述治疗HCV感染的方法，其中标的方法经修改以包括以下步骤(1)鉴别患有HCV基因型1感染且最初病毒负荷小于或等于每毫升患者血清两百万个病毒基因组拷贝的患者，且然后(2)向所述患者投与标的方法的药物疗法历时约20周至约24周的时间。另一实施例提供任何上述治疗HCV感染的方法，其中标的方法经修改以包括以下步骤(1)鉴别患有HCV基因型1感染且最初病毒负荷小于或等于每毫升患者血清两百万个病毒基因组拷贝的患者，且然后(2)向所述患者投与标的方法的药物疗法历时约24周至约48周的时间。另一实施例提供任何上述治疗HCV感染的方法，其中标的方法经修改以包括以下步骤(1)鉴别患有HCV基因型2或3感染的患者；且然后(2)向所述患者投与标的方法的药物疗法历时约24周至约60周、或约30周至约1年、或约36周至约50周、或约40周至约48周、或至少约24周、或至少约30周、或至少约36周、或至少约40周、或至少约48周、或至少约60周的时间。另一实施例提供任何上述治疗HCV感染的方法，其中标的方法经修改以包括以下步骤(1)鉴别患有HCV基因型2或3感染的患者；且然后(2)向所述患者投与标的方法的药物疗法历时约20周至约50周、或约24周至约48周、或约30周至约40周、或长达约20周、或长达约24周、或长达约30周、或长达约36周、或长达约48周的时间。另一实施例提供任何上述治疗HCV感染的方法，其中标的方法经修改以包括以下步骤(1)鉴别患有HCV基因型2或3感染的患者，且然后(2)向所述患者投与标的方法的药物疗法历时约20周至约24周的时间。另一实施例提供任何上述治疗HCV感染的方法，其中标的方法经修改以包括以下步骤(1)鉴别患有HCV基因型2或3感染的患者，且然后(2)向所述患者投与标的方法的药物疗法历时至少约24周的时间。另一实施例提供任何上述治疗HCV感染的方法，其中标的方法经修改以包括以下步骤(1)鉴别患有HCV基因型1或4感染的患者；且然后(1)向所述患者投与标的方法的药物疗法历时约24周至约60周、或约30周至约1年、或约36周至约50周、或约40周至约48周、或至少约24周、或至少约30周、或至少约36周、或至少约40周、或至少约48周、或至少约60周的时间。另一实施例提供任何上述治疗HCV感染的方法，其中标的方法经修改以包括以下步骤(1)鉴别患有以HCV基因型5、6、7、8和9中的任一个为特征的HCV感染的患者，且然后(2)向所述患者投与标的方法的药物疗法历时约20周至约50周的时间。另一实施例提供任何上述治疗HCV感染的方法，其中标的方法经修改以包括以下步骤(1)鉴别患有以HCV基因型5、6、7、8和9中的任一个为特征的HCV感染的患者，且然后(2)向所述患者投与标的方法的药物疗法历时至少约24周和长达约48周的时间。适于治疗的受检者任何上述治疗方案可投与已诊断患有HCV感染的个体。任何上述治疗方案可投与先前HCV感染治疗失败的个体("治疗失败患者"包括无反应者和复发者)。在许多实施例中，尤其关注临床上已诊断为感染HCV的个体。感染HCV的个体鉴别为在其血液中具有HCVRNA和/或在其血清中具有抗HCV抗体。所述个体包括抗HCVELISA阳性个体和重组免疫印迹检定(recombinantimmunoblotassay,RIBA)呈阳性的个体。所述个体也可能(但不必)具有升高的血清ALT含量。临床上诊断为感染HCV的个体包括未经治疗个体(例如，先前未就HCV加以治疗的个体，尤其先前未接受基于IFN-a和/或基于利巴韦林的疗法的个体)和先前HCV治疗失败的个体("治疗失败"患者)。治疗失败患者包括无反应者(即，例如，先前IFN-a单一疗法、先前IFN-a和利巴韦林组合疗法或先前聚乙二醇化IFN-cx和利巴韦林组合疗法的先前HCV治疗未使HCV效价显著或充分减低的个体)；和复发者(即，先前就HCV加以治疗的个体，例如接受先前IFN-cx单一疗法、先前IFN-a和利巴韦林组合疗法或先前聚乙二醇化IFN-a和利巴韦林组合疗法，HCV效价降低且接着升高的个体)。在所关注的特定实施例中，个体具有每毫升血清至少约105、至少约5X105、或至少约106、或至少约2乂106个HCV基因组拷贝的HCV效价。所述患者可感染任何HCV基因型(基因型1(包括la和lb)、2、3、4、6等和亚型(例如，2a、2b、3a等))，尤其难以治疗的基因型，诸如HCV基因型1且尤其HCV亚型和准种(quasispecies)。也关注HCV阳性个体(如上所述)，其归因于慢性HCV感染而展现严重纤维化或早期肝硬化(非失代偿性，査-普A类或以下)或较晚期肝硬化(失代偿性，査-普B类或C类)；且其虽然先前经基于IFN-a的疗法进行抗病毒治疗，但患有病毒血症；或其不能忍受基于IFN-a的疗法；或其患有所述疗法的禁忌症。在所关注的特定实施例中，根据麦他维尔评分系统患有3期或4期肝纤维化的HCV阳性个体适于用本文所述的方法治疗。在其他实施例中，适于用实施例的方法治疗的个体是具有临床表现的失代偿性肝硬化的患者，包括患有极晚期肝硬化的患者，包括所述等待肝移植的患者。在其他实施例中，适于用本文所述的方法治疗的个体包括患有轻度纤维化的患者，包括患有早期纤维化(麦他维尔、路德维希和舒尔评分系统中的1期和2期；或伊沙克评分系统中的1期、2期或3期)的患者。NS3抑制剂的制备在以下部分中，可根据各部分中所示的程序和流程制备NS3抑制剂。各NS3抑制剂制备部分中的编号意欲仅用于所述特定部分且不应理解为其他部分中的相同编号或与其他部分中的相同编号混淆。方法NS3抑制剂的制备可根据下文所示的程序和流程制备HCV解螺旋酶抑制剂。流程1中概述具有式I的NS3解螺旋酶抑制剂的合成。下文的一般程序描述合成这合成式I化合物的一般程序将2-异氰酸基噻吩l(0.125mmol/L于THF中)溶液添加到氨基酯2(1.2当量)和DIEA(1ml/mmo1的2)于适量氯仿中的溶液中。在室温下震荡反应直到所有异氰酸酯都耗尽(通常2-24h)。添加异氰酸酯/二氧化硅(5当量)且在室温下震荡反应直到过量氨基酯被捕获(通常6-24h)。过滤反应且在真空中浓縮滤液。将所获得的残余物溶解于适量2-甲氧基乙醇中且添加D正A(1ml/mmo1的1)。在室温下震荡反应24-36h。此时，通过LC-MS检査反应混合物的剩余未环化的产物3。如果可见大量3，那么将反应混合物加热到60'C直到完全环化。一旦不能检测到中间体3，就在真空中浓縮反应以获得粗产物。如果粗产物不够纯，那么使用正相或逆相色谱法将其加以纯化。如上所述制备表3中所示的具有式I的NS3解螺旋酶抑制剂。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>可使用文献(WO/00139081，马蒂*温(MartyWinn)等人，药物化学杂志(/.MW.C/ie肌)，2001,"(25〗，4393-4403中的公开方案根据流程1中所说明的方法制备经取代芳基肉桂酰胺类似物5。可通过在存在合适碱(诸如碳酸钾、碳酸钠、三乙胺和其类似物)的情况下在极性溶剂(例如DMF、DMA、丙酮、甲醇和其类似物)中使多种经取代卤基苯甲醛(诸如，2-氟苯甲醛或4-氟苯甲醛、2-氯苯甲醛或4-氯苯甲醛)与多种经取代苯硫酚(例如4-氟苯硫酚、2-甲氧基苯硫酚或其类似物)反应制备二芳基硫醚中间体3。可使所得二芳基硫醚醛3与乙酸酯等效物(诸如丙二酸或三乙氧基膦酰基乙酸酯或其他类似试剂)反应以提供肉桂酸4或相应酯。在酯的情况下，可用无机碱(诸如LiOH、NaOH、KOH或其类似物)在醇(例如，乙醇、甲醇)与水的混合物中使其水解以提供酸4。在标准酰胺键形成条件下(包括使用亚硫酰氯或二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺或其类似物使酸活化)使肉桂酸4与伯胺或仲胺偶合可提供最终肉桂酰胺类似物5。或者，可按流程3中所示的顺序制备化合物8。流程3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>可在存在合适碱(诸如碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或其类似物)的情况下在极性溶剂(例如DMF、DMA、丙酮、甲醇和其类似物)中，使经取代对硝基卤基苯类似物1与经取代芳基硫酚2(诸如4-氟苯硫酚、2-甲氧基苯硫酚和其类似物)反应以提供中间体3。可通过氢化采用诸如Pd/C、Pt/C、Pd(OH)2、Pd(OAC)2和其类似物的催化剂或使用Zn/EtOH、SnCl2或其类似物使中间体3转化为相应苯胺4。可通过文献中公开的标准桑德迈尔反应(Sandmeyerreaction)条件使苯胺5转化为相应碘基或溴基类似物5。可通过使5与乙酸酯等效物(诸如三乙氧基膦酰基乙酸酯或其他类似试剂)反应制备肉桂酰胺类似物6。可使用无机碱(诸如LiOH、NaOH、KOH或其类似物)在醇(例如乙醇、甲醇)与水的混合物中使所得酯6水解为相应酸7。可通过在标准酰胺键形成条件下(包括使用亚硫酰氯或二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺或其类似物使酸活化)使酸7与伯胺或仲胺反应制备最终二芳基硫醚化合物8。流程4R6O流程3说明氨基取代肉桂酰胺4的制备。可在存在合适碱(诸如碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或其类似物)的情况下在极性溶剂(例如DMF、DMA、丙酮、甲醇和其类似物)中使卤基取代苯甲醛l(诸如2-氟苯甲醛或4-氟苯甲醛、2-氯苯甲醛或4-氯苯甲醛)与伯胺或仲胺(例如甲胺、二甲胺、吗啉、哌啶、经取代哌嗪和其类似物)反应。可使所得醛2与乙酸酯等效物(诸如丙二酸或三乙氧基膦酰基乙酸酯或其他类似试剂)反应以提供肉桂酸3或相应酯。在酯的情况下，可用无机碱(诸如LiOH、NaOH、KOH或其类似物)在醇(例如，乙醇、甲醇)与水的混合物中使其水解以提供酸3。在标准酰胺键形成条件下(包括使用亚硫酰氯或二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺或其类似物使酸活化)使肉桂酸3与伯胺或仲胺偶合可提供最终肉桂酰胺类似物4。流程5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>可按文献(WO/00139081)中所述的反应顺序制备2，3-二氯取代二芳基硫醚8。可在较低温度((TC到室温)下在非极性溶剂(如CH2Cl2或CHC13)中，用Br2使苯酚1溴化制备溴化物2。然后，这一中间体与丙烯酸垸酯的赫克偶合(Heckcoupling)将提供中间体3。可在存在诸如休尼格碱(Hunig'sbase)、三乙胺、二甲基吡啶或其类似物的碱的情况下在较低温度((TC到-20。C)下在CH2Cl2或CHCl3中使用三氟甲磺酸酐使苯酚3转化为三氟甲磺酸酯4。可在存在碱(LiO'Bu、KOtBu或其类似物)的情况下在极性溶剂(DMF、NMP或其类似物)中进行三氟甲磺酸酯4与苯硫酚5的偶合以提供二芳基硫醚类似物6。可在溶剂混合物(例如EtOH/水、MeOH/水、THF:MeOH/水或类似溶剂系统)中使用碱(诸如LiOH、NaOH、KOH或其类似物)达成酯6的水解。在标准酰胺键形成条件下(包括使用亚硫酰氯或二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺或其类似物使酸活化)使肉桂酸7与伯胺或仲胺偶合可提供最终肉桂酰胺类似物8。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>实例1(E)-3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)苯基)-l-(4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-l-基)丙-2-烯-l-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>实例1A(E)-3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)-苯基)丙烯酸根据马蒂*温(MartyWinn)等人，药物化学杂志(/.Merf.CZzem.)，2001，44(7",4393-4403所述的程序，使4-氟苯硫酚与2-氯-4-氟苯甲醛反应，接着与丙二酸縮合制备(E)-3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)苯基)-l-(4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-l-基)丙-2-烯-l-酮将实例1A(60mg，0.194mmol)、HOBtH20(44.64mg，0.2915mmol)、N-甲基吗啉(64pM,0.583mmol)和呋喃-3-基(哌嗪-1-基)甲酮(42mg，0.233mmol)于DMF(lmL)中的溶液用EDCI(56mg，0.292mmol)处理且在周围温度下搅拌。18小时后，将混合物用CH2Cl2(2mL)稀释且用水(2mL)洗涤。将CH2C12层分离且直接经硅胶快速色谱(5g阿尔泰克(Alltech)SEP填料)用30%EtOAc/己烷的步进梯度洗脱纯化以提供呈白色固体状的标题化合物(38mg，产率429fc)。LCMS(APCI)—:附々469(M-H)—。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>实例2(E)-3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)苯基)-l-(哌啶-l-基)丙-2-烯-l-酮如关于实例ia(60mg，0.194mmol)所述制备实例2，其中例外为用哌啶代替呋喃-3-基(哌嗪-l-基)甲酮。产物经硅胶快速色谱后以68%的产率(49mg)分离。LCMS(APCiy:m/z逗(M-H)-，Rt=4.32min。实例1A。实例1B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>实例3(E)-3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)苯基)-l-吗啉基丙-2-烯-l-酮根据关于实例1B所述的方法，由实例1A(60mg，0.194mmol)制备实例3,其中例外为用吗啉代替呋喃-3-基(哌嗪-l-基)甲酮。LCMS(APCI)-:附/z378(M-H)—，Rt=3.82min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>实例4(E)-3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)苯基)-N,N-二乙基丙烯酰胺根据关于实例1B所述的方法，由实例1A(60mg，0.194mmol)制备实例4，其中例外为用二乙胺代替呋喃-3-基(哌嗪-l-基)甲酮。LCMS(APCI)—:m々362(M-H)、R=4,25min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>实例5(E)-l-(3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-甲酸甲酯根据关于实例1B所述的方法，由实例1A(60mg，0.194mmol)制备实例5(46mg)，其中例外为用4-哌啶甲酸甲酯代替呋喃-3-基(哌嗪-l-基)甲酮。LCMS(APCI)—:m々432(M-H)-，Rt=4.08min。实例6(E)-l-(3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)苯基俩烯酰基)哌啶-4-甲酸根据马蒂.温(MartyWinn)等人在药物化学杂志(/.CAem.),2001,44(25),4393-4403中所述的程序进行用LiOHH20水解实例5(40mg，0.095mmol)以提供呈白色粉末状的标题化合物。LCMS(APCI)-:m々426(M-H)—，Rt=2.99min。实例7(E)-3-(3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸甲酯如实例IB中所述，由实例1A制备标题化合物，其中例外为用3-氨基苯甲酸甲酯代替呋喃-3-基(哌嗪-l-基)甲酮。分离呈白色粉末状的实例7。LCMS(APCI)-:m/z441<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>实例8(E)-3-(3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸根据关于实例6所述的方法，由实例7制备实例8。获得呈白色粉末状的标题化合物。LCMS(APCI)-:m/z418(M陽H)、R,=2.79min。实例9(E)-l-(4-乙酰基哌嗪-l-基)-3-(2-氯-4-(二甲基氨基)苯基)丙-2-烯-l-酮实例9A(E)-3-(2-氯-4-(二甲基氨基)苯基)丙烯酸如关于实例1A所述的程序，使2-氯-4-氟苯甲醛与二甲胺反应，接着与丙二酸缩合制备实例9A。实例9B(E)-1-(4-乙酰基哌嗪-l-基V3-(2-氯-4-(二甲基氨基)苯基)丙-2-烯-l-酮如关于实例1B所述，由实例9A制备标题化合物(U5mg)，其中例外为用l-(哌嗪-1-基)乙酮代替呋喃-3-基(哌嗪-1-基)甲酮。LCMS(APCI)+:m々336(M+H)+'Rt=2.73min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>实例10(E)-3-(2-氯-4-(二甲基氨基)苯基)-N-(2-吗啉基乙基)丙烯酰胺如实例IB中般处理实例9A，其中例外为用2-吗啉基乙胺代替呋喃-3-基(哌嗪-l-基)甲酮以提供标题化合物(27,4mg)。LCMS(APCI)+:m/z338(M+H)+,Rt=2.64min。O实例11(E)-N-(3-(lH-咪唑-l-基)丙基)-3-(2-氯-4-(二甲基氨基)苯基)丙烯酰胺如关于实例1B所述，由实例9A制备实例11(15mg)，其中例外为用3-(lH-咪唑-1-基)丙-1-胺代替呋喃-3-基(哌嗪-1-基)甲酮。LCMS(APCI)+:m々333(M+H)+，Rt=2.62实例12(E)-3-(2-氯-4-(二甲基氨基)苯基)-l-(4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-l-基)丙-2-烯-l-酮根据关于实例1B所述的方法，由实例9A制备实例12(69mg)。LCMS(APCI)+:m/z388(M+H)+，Rt=3.81min。实例13(E)-3-(2-氯-4-(二甲基氨基)苯基)-1-吗啉基丙-2-烯-l-酮根据关于实例1B所述的方法，制备实例13(51.9mg),其中例外为用吗啉代替呋喃-3-基(哌嗪-l-基)甲酮。LCMS(APCI)+:m々295(M+H)+,Rt=3.01min。实例14(E)-l-(3-(2-氯-4-(二甲基氨基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-甲酸甲酯如关于实例5所述，由实例9A制备标题化合物(73mg)。LCMS(APCI)+:m/z351(M+H)+，Rt=3.32min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>实例15(E)-l-(3-(2-氯-4-(二甲基氨基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-甲酸如关于实例6所述，由实例14制备实例15(24mg)。LCMS(APCI)+:m/z335(M-H)、Rt=2.19min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>实例16(E)-3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)-5-甲基苯基)-l-(哌啶-l-基)丙-2-烯-l-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>实例16Al-氯-5-碘-4-甲基-2-硝基苯根据四面体快报(7^ra/ie^wi2005，46(18)，3197中所述的方法，由5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺制备实例16A。NMR(400MHz，DMSOS8.267(s，1H),8,062(s，1H)，2.434(s，3H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>实例16B(5-氯-2-甲基-4-硝基苯基)(4-氟苯基)硫烷如有机快报(OA"gam'cZ^e")，2002，9(20)，3517中所述，用4-氟苯硫酚处理实例16A以便以87%的产率提供标题化合物。NMR(400MHz,DMSOA)S8.073(s,1H),7.687-7.647(m，2H),7.45-7.40(m，2H)，6.79(s,1H)，2.38(s，3H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>实例16C2-氯-4-(4-氟苯硫基)—5-甲基苯胺根据生物有机和医药化学快报(B/oorgam'cc&A^&cmaZC/iem!'W/7L"fe")，2005，15(8),2033-2039中所述的方法，使实例16B还原以提供呈无色油状的标题化合物(产率99%)。'HNMR(400MHz,DMSOS7.32(s，1H)，7.15-7.11(m，2H)，7.05-7.02(m，2H)，6.77(s，1H)，5.71(brs,2H)，2.15(s，3H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>实例16D(5-氯-4-碘-2-甲基苯基)(4-氟苯基)硫烷根据关于实例16A所述的方法，由实例16C(1.8g，6.723mmol)制备实例16D。'HNMR(400MHz,DMSOd6)S7.85(s，1H),7.4-7.41(m,2H),7.29-7.24(m，2H),6.99(s,1H),2.22(s，3H)。实例16E(E)-3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)-5-甲基苯基)丙烯酸甲酯根据WO/00139081中所述的程序，使实例16D与丙烯酸甲酯反应制备实例16E。醒R(400MHz,DMSOA)S7.89(s，1H),7.77(d，/=16.01Hz，1H)，7.54-7.51(m，2H)，7.35-7.31(m，2H)，6.79(s,1H),6.69(d，>/=16.01Hz,1H)，3.71(s，3H),2.29(s,3H)。实例16F(E)-3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)-5-甲基苯基)丙烯酸如关于实例6所述，用LiOHH20处理实例16E(400mg，1.188mmol)以便以93%的产率提供标题化合物(300mg)。'HNMR(400MHz，DMSOA)S12.61(s,1H),7.89(s，1H)，7.75(d，/=16.01Hz，1H)，7.56-7.53(m,2H),7.37-7.33(m2H)，6.83(s,1H)，6,61(d，/=16,01Hz，1H)，2.32(s，3H)。实例16G(E)-3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)-5-甲基苯基)-l-(哌啶-l-基)丙-2-烯-l-酮根据关于实例1B所述的方法，由实例16F制备实例16G(53mg),其中例外为用哌啶代替呋喃-3-基(哌嗪-l-基)甲酮。LCMS(APCI)+:m/z390(M+H)+,Rt=4.56min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>实例17(E)-3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)-5-甲基苯基)-l-(4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-l-基)丙-2-烯-l-酮如关于实例1B所述，由实例16F制备标题化合物(34mg)。LCMS(APCI)+:m々485(M+H)+，Rt=4.02min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>实例18(E)-3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)-5-甲基苯基)-N.N-二乙基丙烯酰胺如实例4中般处理实例16F以提供标题化合物(49mg)。LCMS(APCI)+:/n/z378(M+H)+，Rt=4.44min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>实例19(E)-3-(3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺基)丙酸乙酯根据关于实例1B所述的方法，由实例16F制备实例19，其中例外为用3-氨基丙酸乙酯代替呋喃-3-基(哌嗪-l-基)甲酮。LCMS(APCI)+:m々421(M+H)+'Rt=4.21min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>实例20(E)-3-(3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)-5-甲基苯基俩烯酰胺基俩酸如实例6中般处理实例20以提供标题化合物(39mg)。LCMS(APCI)—:w々392[(M-H)-，Rt=2.74min。实例21(E)-3-(3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸根据关于制备实例8所述的方法，由实例16F与3-氨基苯甲酸甲酯，接着用LiOHH20处理制备实例21(12mg)。LCMS(APCI)-:m/z440(M-H)、Rt=3.12min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>实例22(E)-l-(3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)-5-甲基苯基)丙烯酰基)哌啶-4-甲酸如关于实例6所述，由实例16F制备实例22(47mg)。LCMS(APCI)—:m/z432(M-H)—，Rt=2.88min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>实例23(EV3-(2-氯-4-(4-氟苯硫基)-5-甲基苯基)-l-吗啉基丙-2-烯-l-酮根据关于实例3所述的程序，由实例16F制备实例23(52mg)。LCMS(APCI)+:m/z392(M+H)+，Rt=4.05min。实例24A(E)-3-(2-氯-4-(2-甲氧基苯硫基)苯基)丙烯酸根据马蒂.温(MartyWinn)等人，药物化学杂志(/MM.CAe肌)，2001,^/(2",4393-4403所述的程序，使2-甲氧基苯硫酚与2-氯-4-氟苯甲醛反应，接着与丙二酸縮合制备实例24。实例24(E)-3-(2-氯-4-(2-甲氧基苯硫基成基)-N-(3-(二甲基氨基俩基俩烯酰胺实例24B(E)-3-(2-氯-4-(2-甲氧基苯硫基)苯基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)丙烯酰胺如关于实例1B所述，由实例24A制备实例24B，其中例外为用wW-二甲基丙烷-1,3-二胺代替呋喃-3-基(哌嗪-1-基)甲酮。LCMS(APCI)+:m/z405(M+H)+，Rt=2.456min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>实例25(E)-3-(2-氯-4-(2-甲氧基苯硫基)苯基)-N-(2-(l-甲基吡咯烷-3-基)乙基)丙烯酰胺如关于制备实例1B所述，由实例24A制备标题化合物，其中例外为用2-(l-甲基吡咯烷-3-基)乙胺代替呋喃-3-基(哌嗪-l-基)甲酮。LCMS(APCI)+:m/z431(M+H)+，Rt=2.515min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>实例26(E)-l-(3-(2-氯-4-(2-甲氧基苯硫基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-甲酸如关于实例6所述，由实例24A制备实例26(949mg)。LCMS(APCI)—:m々430(M-H)扁，Rt=2.84min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>实例27(￡)-3-(2-氯-4-(2-甲氧基苯硫基)苯基)-1-(4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮如实例IB中般处理实例24A以提供标题化合物。LCMS(APCI)—:m/z483(M-H)'，Rt=3.65min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>实例28(g)-3-(2-氯-4-(2-甲氧基苯硫基)苯基)-N,N-二乙基丙烯酰胺根据关于实例18所述的方法，制备实例28。LCMS(APCI)-:m々376(M-H)，Rt=4.08min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>实例29(￡)-3-(3-(2-氯-4-(2-甲氧基苯硫基)苯基俩烯酰胺基俩酸根据关于实例20所述的程序，由实例24A制备实例29。LCMS(APCI)—:m/z390(M-H)-，Rt=2.54min。实例30(E)-3-(2-氯-4-(2-甲氧基苯硫基)苯基)-l-(4-(吡咯垸-l-基)哌啶-l-基)丙-2-烯-l-酮如关于实例ib所述，由实例24a制备实例30，其中例外为用4-(吡咯烷-l-基)哌啶代替呋喃-3-基(哌嗪-l-基)甲酮。LCMS(APCI)+:m々457、459，(M+H)+,Rt=2.94min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>实例31(￡)-1-(3-(4-(4-氟苯硫基)-2-三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>实例31A(E)-3-(4-(4-氟苯硫基)-2-(三氟甲基)苯基俩烯醛根据关于实例1A所述的程序，使4-氟苯硫酚与4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛反应'接着与丙二酸縮合制备实例31A。实例31B旧-l-(3-(4—(4-氛苯硫基)-2-(三氟甲基)苯基俩烯酰基)哌啶-4-甲酸根据关于实例6所述的程序，由实例31A制备标题化合物(47mg)。LCMS(APCI)—:m/z452(M-H)-，Rt=2.88min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>实例32(E)-l-(3-(2,3-二氯-4-(2-甲氧基苯硫基)苯基俩烯酰基)哌啶-4-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>实例32A4-溴-2,3-二氯苯酚根据WO/00139081中所述的方法，用于CH2Cl2中的Br2处理2，3-二氯苯酚。LCMS(APCI-):m/e241(M+H)+。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>实例32B(￡)-3-(2,3-二氯-4-羟基苯基俩烯酸甲酯如WO/00139081中所述，在存在Pd2(dba)3、(Tol)3P、三乙胺的情况下且在无水DMF(300mL)中用甲基丙烯酸酯处理实例32A。'HNMR(400MHz，DMSOA)S11.27(s,1H)'7.83(d，/=16.01Hz，1H)，7.77(d,/=8.98Hz，1H),6.97(d,/=8.98Hz，1H),6.53(d,/=16,01Hz，1H)，3.69(s,3H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>113实例32C(E)-3-(2,3-二氯-4-(2-甲氧基苯硫基)苯基俩烯酸根据文献方案(WO/00139081)，用2,2,2-三氟乙酸酐处理实例32B以获得相应三氟甲磺酸酯。然后如WO/00139081中所述，用2-甲氧基苯硫酚处理所分离的产物。接着，如实例16F中般处理所分离的产物以提供标题化合物？HNMR(400MHz,DMSO-A)512.65(brs，1H)，7.83(U/=16.01Hz，1H),7.74(d，/=8.59hz，1H)，7.61-7.56(m，1H),7.53-7.51(m，1H),7.25(d，/=8.20Hz,1H),7.11-7.07(m,1H)，6.53-6,50(m,1H)，6.51(d,/=167.01Hz，1H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>实例32D(E)-l-(3-(2,3-二氯-4-(2-甲氧基苯硫基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-甲酸根据关于实例5所述的程序，用4-哌啶甲酸处理实例32C。然后如实例6中般用LiOHH20处理所分离的产物以提供标题化合物。(400MHz，DMSO-c/6)512.26(brs，1H),7.79(d，J=8.59Hz,1H)，7.69(d，J=16.01Hz,1H),7.56-7.51(m，1H),7.45-7.43(m，1H),7.23-7.20(m,2H),7.06-7.03(m，1H)，6.51(d,J=8.98Hz,1H),4.27-4.21(m，1H),4.10-4.04(m，1H),3.76(m,3H),3.27(m,1H)，3,18-3.08(m,1H)，2.85-2.78(m,1H)，1.83-1.77(m,2H),1.45-1.35(m，2H)。向经取代苯基丙烯酰氯(2.50mmol)于CH2CI2(2ml)中的溶液中添加胺(2,75mmol)，接着添加PS-DMAP(2.50mmol)，且在周围温度下搅拌历时整个周末。将反应流程6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>一般程序:混合物过滤且浓縮以便以70-90%的产率得到高纯度标题化合物。CIo实例33(E)-3-(2-氯苯基)-N-(2-羟基乙基)丙烯酰胺LC-MS:m/z226.959(M+l)。ClO实例34(E)-3-(2-氯苯基)-l-(异吲哚-2-基俩-2-烯-l-酮LC-MS:m/z285.197(M+l)。实例35(E)-3-(2-氯苯基)-N-苯基丙烯酰胺LC-MS:m/z259.133(M+l)。表4实例TR-FRETIC50*TR-FRETICS0*实例1BAA实例2BB实例3AA实例4AA实例5AA<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>*A=50-10拜B<10HCV解螺旋酶TR-FRET解链检定通过在活体外同源时间分辨荧光猝灭检定(!'"v"rahomogeneoustime-resolvedfluorescencequenchassay)中测定化合物抑制DNA解链的能力来评定化合物效能。解螺旋酶底物(珀金埃尔默(PerkinElmer)，曲迫特解螺旋酶底物(TruPointHelicaseSubtrate))由部分双链DNA组成，其中一条寡核苷酸链经荧光铕螯合物标记且另一条链经QSYTM7猝灭剂标记。在存在解螺旋酶和ATP的情况下，这一DNA被解开且观察到荧光大幅度增加。检定中包括过量与猝灭剂链互补的未标记寡核苷酸(也来自珀金埃尔默(PerkinElmer)，曲迫特解螺旋酶捕获链(TruPointHelicaseCaptureStrand))以阻止铕与QSY标记链重退火。检定缓冲液由25mMMOPS(pH7.0)、500MgCl2和0.005%(v/v)曲拉通X-IOO(TritonX-100)组成，其中存在最终浓度为2%(v/v)的DMSO。这些检定中包括最终浓度为2.5nM的重组纯化全长NS3(1-631)蛋白质。将化合物与NS3蛋白质一起在384孔白色浅孔板(Proxiplate)(珀金埃尔默(PerkinElmer))中培育5分钟，之后添加曲迫特解螺旋酶底物(TruPointHelicaseSubstrate)(最终浓度为4nM)、曲迫特解螺旋酶捕获链(TruPointHelicaseCaptureStrand)(最终浓度为15nM)和ATP(最终浓度为100pM)。最终反应体积为20jiL。添加底物和捕获链后即刻通过易美逊(Envision)(珀金埃尔默(PerkinElmer))板读数器在室温下测定解链反应的初始速率。比较含有测试化合物的反应速率与缺乏测试化合物的反应速度以评估化合物效能。使用曲线拟合软件XLfit(IDBS)测定ICso值。NS3-NS4蛋白酶检定形成NS3与NS4A-2的复合物将重组大肠杆菌(E.co")或杆状病毒全长NS3用检定缓冲液稀释到3.33且将物质转移到艾本德(eppendorf)管中且放置在4'C冰箱中的水浴中。在步骤2丄1中，将以检定缓冲液稀释到8.3mM的适量NS4A-2添加到等体积NS3中(换算因子3.8mg/272^L检定缓冲液)。将物质转移到艾本德(eppendorf)管中且放置在4'C冰箱中的水浴中。平衡到4。C后，将等体积NS3和NS4A-2溶液组合于艾本德(eppendorf)管中，用手动移液器轻轻混合，且将混合物在4'C水浴中培育15分钟。混合物的最终浓度为1.67HMNS3，4.15mMNS4A-2(2485倍摩尔过量NS4A-2)。在4。C下15分钟后，移除NS3/NS4A-2艾本德(eppendorf)管且在室温水浴中放置10分钟。以适当体积等分NS3/NS4A-2且储藏在-80'C下(检定中大肠杆菌NS3以2nM操作，以25^L等分试样。检定中BVNS3以3nM操作，以30pL等分试样)。NS3抑制检定步骤2.2.5:将样品化合物溶解于DMSO中到10mM,然后以DMSO稀释到2.5mM(1:4)。通常将浓度为2.5mM的化合物添加到检定板中，稀释后产生检定抑制曲线中50pM的起始浓度。以检定缓冲液连续稀释化合物以提供较低浓度的测试溶液。步骤2.2.6:将大肠杆菌NS3/NS4A-2稀释到4nMNS3(1:417.51.67储备溶液-18pL1.67pM储备溶液+7497inL检定缓冲液)。将BVNS3/NS4A-2稀释到6nMNS3(1:278.31.67pM储备溶液-24(xL1.67pM储备溶液+6655^L检定缓冲液)。步骤2.2.7:使用手动多通道移液器且小心不要将气泡引入板中，将50^L检定缓冲液添加到黑色科思达(Costar)96孔聚丙烯储藏板的孔A01-H01中。步骤2.2.8:使用手动多通道移液器且小心不要将气泡引入板中，将步骤2.2.6的50^L经稀释NS3/NS4A-2添加到步骤2.2.7中的板的孔A02-H12中。步骤2.2.9:使用手动多通道移液器且小心不要将气泡引入板中，将步骤2.2.5中的药物稀释板的孔中的25转移到步骤2.2.8中的检定板的相应孔中。对于各排所转移的化合物更换多通道移液器的尖头。步骤2.2.10:使用手动多通道移液器且小心不要将气泡引入板中，通过将各孔中的75pL中的35pL抽吸并分配5次来混合步骤2.2.9中的检定板的孔。对于各排所混合的孔更换多通道移液器的尖头。步骤2.2.11:用聚苯乙烯板盖子覆盖板，且将含有NS3蛋白酶和样品化合物的步骤2.2.10的板在室温下预培育10分钟。当预培育步骤2.2.11的板时，将RETSl底物稀释于15mL聚丙烯离心管中。将RETSl底物稀释到8(1:80.75646储备溶液-65646pM储备溶液+5184^L检定缓冲液)。完成步骤2.2.11中的板的预培育后且使用手动多通道，将25nL底物添加到板的所有孔中。如步骤2.2.10中般，快速混合孔的内容物，其中例外为混合孔中100pL中的65pL。在分子仪器光谱麦克斯盖米尼XS板读取器上(MolecularDevicesSpectraMaxGeminiXSplatereader)在动态模式下读取板。读取器设置读取时间30分钟，间隔36秒，读取次数51，激发入335nm，发射入495nm'界点475nm，自动混合关，校正一次，PMT:高，读取次数/L:6，Vmax点21或28/51，根据反应线性长度而定。使用四参数曲线拟合等式确定IC5Q且使用以下Km转化为Ki:全长大肠杆菌NS3—2.03fiM全长BVNS3—1.74pM其中Ki=IC50/(l+[S]/Km)由可选择标记蛋白质HCV亚基因组复制子GS4.3中的新霉素磷酸转移酶II(NPTII)的ELISA进行定量罗曼(Lohmann)等人科学285:110-113(1999)产生稳定维持于HuH-7肝瘤细胞中的HCV亚基因组复制子(I377/NS3-3'，寄存编号AJ242652)。自宾夕法尼亚州(Pennsylvania)费城(Philadelphia)福克斯詹士癌症中心(FoxChaseCancerCenter)的癌症研究院(InstituteforCancerResearch)的克里斯托弗西格博士(Dr.ChristophSeeger)处获得命名为GS4.3的含复制子细胞培养物。在37。C,5%C02下将GS4.3细胞维持在补充有200mML-谷氨酰胺(100X)(吉布可(Gibco)25030-081)、非必需氨基酸(non-essentialaminoacid,NEAA)(百威泰克(Biowhittaker)13-114E)、热失活(III)胎牛血清(FetalBovineSerum,FBS)(海克隆(Hyclone)SH3007.03)和750|ng/mL遗传霉素(geneticin，G418)(吉布可(Gibco)10131-035)的DMEM(吉布可(Gibco)11965-092)中。每两到三天将细胞按1:3或4再分离。检定之前24小时，收集GS4.3细胞，计数且于100pl标准维持培养基(上述)中以每孔7500个细胞固定于％孔板(科思达(Costar)3585)中且在上述条件下培育。为启始检定，移除培养基，将细胞用PBS(吉布可(Gibco)10010-023)洗涤一次且添加90pl检定培养基(DMEM，L-谷氨酰胺、NEAA、10%HIFBS、无G418)。将抑制剂制备为于检定培养基中的10X储备溶液(最终浓度为10^M到56pM的3倍稀释液，最终DMSO浓度为1%)，添加10nl到双份孔中，摇动板以混合且如上培育72小时。自AGDIA公司(AGDIA,Inc.)获得NPTIIELISA试剂盒(新霉素磷酸转移酶II的化合物直接ELISA测试系统，PSP73000/4800(Compo""cA>ecf￡ZJSAs;ywem/orA^omyc!VP/u^p/iofraw/era"〃，ASP7邓00/4S00))。根据制造商的说明书，进行某些修改。补足10XPEB-1溶解缓冲液以包括500pMPMSF(西格玛(Sigma)P7626,50mM于异丙醇中的储备溶液)。培育72小时后，将细胞用PBS洗涤一次且每孔添加150Ml具有PMSF的PEB-1。在室温下将板剧烈摇动15分钟，然后在-7(TC下冷冻。将板解冻，充分混合溶解产物，且将100|il施加到NPTIIELISA板中。产生标准曲线。汇集DMSO处理对照细胞的溶解产物，用具有PMSF的PEB-1连续稀释且在150|li1-2.5的最初溶解产物量范围内施加到ELISA板的双份孔中。另外，一式两份单独施加100(il缓冲液作为空白。将板密封且在室温下轻轻摇动2小时。捕获培育后，将板用PBS-T(0.5%吐温-20(Tween-20)，PBS-T在ELISA试剂盒中供应)(5X300pl)洗涤。为进行检测，按照说明书，在PBS-T中制备酶接合物稀释剂MRS-2(5X)的1X稀释液，向其中添加1:100酶接合物A和B的1:100稀释液。将板重新密封，且在摇动、覆盖、室温下培育2小时。然后重复洗涤且添加100pl室温TMB底物。培育约30分钟后(室温、摇动、覆盖)，用50pi3M硫酸终止反应。在分子仪器维沙麦克斯板读取器上(MolecularDevicesVersamaxplatereader)在450ntn下读取板。以DMSO处理对照信号百分率形式表示抑制剂作用，且使用四参数等式计算抑制曲线y=A+((B-A)/(l+((C/x)AD)))，其中C为半最大活性或EC50。其中如所指示，A指示小于50^M的IC5o或ECm)如所指示，B指示小于10的ICso或EC50如所指示，C指示小于1的IC5o或EC50且如所指示，D指示小于0.1的ICso或EC50。结论已开发出HCVNS3解螺旋酶的有效小分子抑制剂。虽然已参考本发明的特定实施例描述本发明，但所属领域的技术人员应了解在不悖离本发明的真实精神和范畴的情况下，可进行多种变化且可用等效物代替。另外，可进行许多修改以使特殊情形、物质、物质组合物、方法、工序适应本发明的目标、精神和范畴。希望所有这些修改都在本发明随附权利要求书的范畴内。权利要求1.一种式(I)化合物其中R1为视情况经取代的芳基、包含至少一个N、O或S的视情况经取代的杂环基、视情况经取代的芳基烷基或在杂环基系统中包含至少一个N、O或S的视情况经取代的杂环基烷基；R2、R3和R4各自独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的C1至C20烷基、视情况经取代的C1至C20烯基、视情况经取代的C1至C20炔基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和环烷基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的C5至C20芳基、视情况经取代的C2至C20杂芳基、视情况经取代的C6至C20芳基烷基、视情况经取代的C3至C20环烷基烷基、视情况经取代的C5至C20杂芳基烷基、视情况经取代的C3至C20杂环基烷基、视情况经取代的C1至C20烷氧基、视情况经取代的C5至C20芳氧基、视情况经取代的C1至C20烷基硫基、视情况经取代的C1至C20芳基硫基、卤基、氰基、巯基、羟基、单-和二-(C1至C20)烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基、氨磺酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫代羰基、硫代羧基和其组合；或R2、R3和R4中的至少两个联接以形成环，其中所述环为未经取代或经取代的3至20元环，其中所述环的成员选自由碳、氮、氧和硫组成的群组；其中式(I)不包括以下结构2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为视情况经取代的芳基或包含至少一个N、0或S的视情况经取代的杂环基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2、RS和W各自独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的C,至C2Q烷基、视情况经取代的C3至C2Q部分饱和或完全饱和环烷基、视情况经取代的Cs至C2。芳基、视情况经取代的C6至C20芳基烷基、视情况经取代的Q至C2o环烷基烷基、视情况经取代的Cs至C20杂芳基烷基、视情况经取代的C3至C20杂环基垸基、视情况经取代的d至C20烷氧基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基和其组合。4.根据权利要求l所述的化合物，其中R2、W和R"中的至少两个联接以形成环，其中所述环为未经取代或经取代的3至7元环，其中所述环的成员选自由碳、氮、氧或硫组成的群组。5.根据权利要求2所述的化合物，其中R'为噻吩。6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2、RS和W各自独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的C,至C2c烷基、视情况经取代的C3至C2Q部分饱和或完全饱和环烷基、视情况经取代的C5至C加芳基、视情况经取代的Q至C20芳基烷基、视情况经取代的C3至C20环烷基垸基、视情况经取代的Cs至C20杂芳基烷基、视情况经取代的Cs至C2Q杂环基烷基、视情况经取代的d至C2Q垸氧基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基和其组合。7.根据权利要求5所述的化合物，其中R2、尺3和尺4中的至少两个联接以形成环，其中所述环为未经取代或经取代的3至7元环，其中所述环的成员选自由碳、氮、氧或硫组成的群组。8.根据权利要求2所述的化合物，其中R'为视情况经取代的苯基。9.根据权利要求8所述的化合物，其中R2、RS和W各自独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的C,至C2。烷基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和环烷基、视情况经取代的Cs至C2。芳基、视情况经取代的C6至C加芳基垸基、视情况经取代的C3至C2o环烷基垸基、视情况经取代的Cs至C20杂芳基烷基、视情况经取代的C3至C20杂环基烷基、视情况经取代的d至C2o烷氧基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基和其组合。10.根据权利要求8所述的化合物，其中R2、RS和W中的至少两个联接以形成环，其中所述环为未经取代或经取代的3至7元环，其中所述环的成员选自由碳、氮、氧或硫组成的群组。11.根据权利要求l所述的化合物，其具有选自I-l至1-183的化学式。12.—种式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>)其中R12、R13、R"和R卩独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的Ct至C2()烷基、视情况经取代的C,至C2Q烯基、视情况经取代的C,至C20炔基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和环烷基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的Cs至C2Q芳基、视情况经取代的C2至C加杂芳基、视情况经取代的C,至C20垸氧基、视情况经取代的Cs至C20芳氧基、视情况经取代的C,至C20烷基硫基、视情况经取代的d至C2Q芳基硫基、卤基、氰基、巯基、羟基、单-和二-(Ct至C2())烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基、氨磺酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫代羰基、硫代羧基和其组合；其中并非R12、R13、R"和R卩全部都为H;R"和R"独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的d至C20烷基、视情况经取代的d至C加烯基、视情况经取代的d至C20炔基、视情况经取代的C3至C2o部分饱和或完全饱和环烷基、视情况经取代的C3至C2。部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的C5至C20芳基、视情况经取代的C2至C20杂芳基、视情况经取代的C3至C2Q杂环基烷基、视情况经取代的Cs至C20杂芳基烷基、视情况经取代的C,至C2c烷氧基、视情况经取代的C5至C20芳氧基、视情况经取代的d至C20烷基硫基、视情况经取代的Q至C20芳基硫基、单-和二-(d至C20)烷基氨基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基和其组合；或R"和R"—起形成环，其中所述环为未经取代或经取代的3至7元环，其中所述环的成员选自由碳、氮、氧或硫组成的群组；其中式(II)不包括以下结构13.根据权利要求12所述的化合物，其中R12、R13、R"和R"独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的d至C加烷基、视情况经取代的d至C2Q烯基、视情况经取代的C,至C2o炔基、视情况经取代的Q至C加烷氧基、视情况经取代的Ci至C20烷基硫基、卤基、氰基、巯基、羟基、单-和二-(d至C20)烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基、羰基和羧基。14.根据权利要求12所述的化合物，其中R"和R"独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的Q至C20烷基、视情况经取代的d至C2Q烯基、视情况经取代的G至C2Q炔基、单-和二-(d至C20)烷基氨基、视情况经取代的Cs至C20芳基、视情况经取代的C3至C20杂环基垸基、视情况经取代的C5至C20杂芳基烷基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基和其组合。15.根据权利要求12所述的化合物，其中R's和R"—起形成环，其中所述环为未经取代或经取代的4至6元环，其中所述环的成员选自由碳、氮、氧和硫组成的群组。16.根据权利要求12所述的化合物，其具有式(III):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R"为H、卤基、视情况经取代的Q至C2Q烷基、视情况经取代的d至C2Q烯基、视情况经取代的Q至C2o炔基或视情况经取代的d至C加烷氧基；R12、Rn和R"独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的d至C20烷基、视情况经取代的d至C加烯基、视情况经取代的C,至C2Q炔基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和环烷基、视情况经取代的C3至C2Q部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的Cs至C20芳基、视情况经取代的C2至C20杂芳基、视情况经取代的C,至C2Q烷氧基、视情况经取代的Cs至C2G芳氧基、视情况经取代的d至C加烷基硫基、视情况经取代的C!至C20芳基硫基、卤基、氰基、巯基、羟基、单-和二-(d至C2。)垸基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基、氨磺酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫代羰基、硫代羧基和其组合；其中并非R12、R13、R"和Rn全部都为H;R"和R"独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的d至C20烷基、视情况经取代的C,至C2。烯基、视情况经取代的C至C2。炔基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和环烷基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的Cs至C2G芳基、视情况经取代的C2至C20杂芳基、视情况经取代的C3至C20杂环基烷基、视情况经取代的Cs至C加杂芳基烷基、视情况经取代的d至C2o烷氧基、视情况经取代的Cs至C加芳氧基、视情况经取代的d至C2Q烷基硫基、视情况经取代的d至C20芳基硫基、单-和二-(C,至C20)烷基氨基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基和其组合；或其中R's和R"—起形成环，其中所述环为未经取代或经取代的3至7元环，其中所述环的成员选自由碳、氮、氧或硫组成的群组。17.根据权利要求16所述的化合物，其中R"为H、卤基、视情况经取代的C,至C20烷基或视情况经取代的Q至C20烷氧基。18.根据权利要求16所述的化合物，其中R12、R"和R"独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的Ct至C20烷基、视情况经取代的C,至C2Q垸氧基、视情况经取代的Q至C20烷基硫基、卤基、氰基、巯基、羟基、单-和二-(Q至C20)烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基、氨磺酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫代羰基、硫代羧基和其组合；其中并非R12、R。和R"全部都为H。19.根据权利要求16所述的化合物，其中R12、尺13和R"独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的d至C20烷基、视情况经取代的Q至C2Q垸氧基、视情况经取代的Q至C2Q烷基硫基、卤基、羟基、单-和二-(Q至C20)垸基氨基和其组合；其中并非R12、R。和R"全部都为H。20.根据权利要求16所述的化合物，其中R"和R"独立地选自由以下各基团组成的群组-H、视情况经取代的C,至C2o烷基、视情况经取代的C3至C加部分饱和或完全饱和环烷基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的Cs至C2D芳基、视情况经取代的Q至C2t)杂芳基、视情况经取代的C3至C20杂环基烷基、视情况经取代的Cs至C2Q杂芳基烷基、视情况经取代的C!至C20烷氧基、单-和二-(d至C2Q)垸基氨基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基和其组合。21.根据权利要求16所述的化合物，其中R"和R"—起形成环，其中所述环为未经取代或经取代的4或6元环，其中所述环的成员选自由碳、氮、氧或硫组成的群组。22.根据权利要求16所述的化合物，其中R"为氟且R12、R"和R"独立地选自由H、烷基和卤基组成的群组。23.根据权利要求16所述的化合物，其具有选自II-l至11-82的化学式。24.根据权利要求12所述的化合物，其具有下式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>25.根据权利要求24所述的化合物，其具有选自II-l至11-82的化学式。26.—种式(IV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R12、R13、R"和R"独立地选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的d至C20烷基、视情况经取代的Q至C20烯基、视情况经取代的d至C20炔基、视情况经取代的C3至C2Q部分饱和或完全饱和环垸基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的Cs至C2Q芳基、视情况经取代的C2至C2。杂芳基、视情况经取代的C！至C20烷氧基、视情况经取代的Cs至C2Q芳氧基、视情况经取代的C,至C20垸基硫基、视情况经取代的d至C2Q芳基硫基、卤基、氰基、巯基、羟基、单-和二-(d至C2Q)垸基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基、氨磺酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫代羰基、硫代羧基和其组合；其中并非R12、R13、R"和R卩全部都为H:RS选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的C,至C2。烷基、视情况经取代的C,至C2Q烯基、视情况经取代的d至C20炔基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和环烷基、视情况经取代的C3至C20部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的Cs至C2C芳基、视情况经取代的C2至C20杂芳基、视情况经取代的d至C2Q杂环基烷基、视情况经取代的Cs至C2Q杂芳基烷基、视情况经取代的C,至C20烷氧基、视情况经取代的Cs至C20芳氧基、视情况经取代的d至C20垸基硫基、视情况经取代的d至C20芳基硫基、单-和二-(Q至C20)烷基氨基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基和其组合；R"选自由以下各基团组成的群组H、视情况经取代的d至C20垸基、视情况经取代的d至C20烷氧基、单-和二-(C,至C20)烷基氨基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基和其组合。27.—种医药组合物，其包含医药学上可接受的赋形剂和根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物。28.—种调节NS3活性的方法，其包含使NS3蛋白质与有效量的根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或组合物接触。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述接触离体发生。30.根据权利要求28所述的方法，其中所述接触在活体内发生。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述接触在人体内发生。32.根据权利要求31所述的方法，其进一步包含鉴别患有丙型肝炎的人员。33.根据权利要求28所述的方法，其中所述NS3蛋白质包含NS3解螺旋酶域。34.根据权利要求28所述的方法，其包含抑制NS3解螺旋酶活性。35.—种化合物，其包含至少一个经配置以有利于所述化合物与NS3解螺旋酶的结合的官能基，所述结合能有效调节NS3解螺旋酶活性。36.根据权利要求35所述的化合物，其中所述结合能有效抑制所述NS3解螺旋酶解开核酸底物。37.根据权利荽求36所述的化合物，其中所述核酸底物是DNA或RNA。38.根据权利要求35所述的化合物，其中所述结合有利于所述NS3解螺旋酶的别构运动。39.根据权利要求35所述的化合物，其中所述官能基经配置以有利于所述化合物与NS3解螺旋酶域1结合。40.根据权利要求39所述的化合物，其中所述官能基经配置以有利于所述化合物与NS3解螺旋酶域1中的至少一个残基结合。41.根据权利要求40所述的化合物，其中所述残基是残基209至221、残基286至288、残基317至319或残基214至218中的任一者。42.根据权利要求35所述的化合物，其中所述官能基经配置以有利于所述化合物与NS3解螺旋酶域2结合。43.根据权利要求42所述的化合物，其中所述官能基经配置以有利于所述化合物与NS3解螺旋酶域2中的至少一个残基结合。44.根据权利要求43所述的化合物，其中所述残基是残基412至423、残基363、残基365、残基406、残基408、残基391、残基397、残基400或残基400至404中的任一者。45.根据权利要求35所述的化合物，其中所述调节活性为抑制。46.根据权利要求35所述的化合物，其中所述化合物为如说明书中所述的I-1至1-183和II-l至11-82中的任一者。47.—种医药组合物，其包含根据权利要求35所述的化合物和医药学上可接受的载剂。48.根据权利要求47所述的医药组合物，其中所述化合物为如说明书中所述的1-1至1-183和II-l至11-82中的任一者。49.一种调节NS3解螺旋酶活性的方法，其包含使NS3蛋白质与根据权利要求35所述的化合物接触。50.根据权利要求49所述的方法，其中所述接触离体发生。51.根据权利要求49所述的方法，其中所述接触在活体内发生。52.根据权利要求51所述的方法，其中所述接触在人体内发生。53.根据权利要求52所述的方法，其进一步包含鉴别患有丙型肝炎的人员的步骤。54.根据权利要求1-27中任一权利要求所述的化合物或组合物，其用于调节NS3蛋白质的NS3活性。55.根据权利要求54所述的化合物或组合物，其中所述蛋白质是离体的。56.根据权利要求54所述的化合物或组合物，其中所述蛋白质在活体内。57.根据权利要求56所述的化合物或组合物，其中所述蛋白质在人体内。58.根据权利要求54所述的化合物或组合物，其用于治疗丙型肝炎。59.根据权利要求54所述的化合物或组合物，其中所述NS3蛋白质包含NS3解螺旋酶域。60.根据权利要求54所述的化合物或组合物，其用于抑制NS3解螺旋酶活性。61.根据权利要求35所述的化合物，其用于调节NS3蛋白质的NS3解螺旋酶活性。62.根据权利要求61所述的化合物，其中所述蛋白质是离体的。63.根据权利要求61所述的化合物，其中所述蛋白质在活体内。64.根据权利要求63所述的化合物，其中所述蛋白质在人体内。65.根据权利要求61所述的化合物，其用于治疗丙型肝炎。全文摘要实施例提供通式I-IV的化合物以及包含标的化合物的组合物，包括医药组合物。实施例进一步提供治疗方法，包括治疗丙型肝炎病毒感染的方法和治疗肝纤维化的方法，所述方法通常涉及向有需要的个体投与有效量的标的化合物或组合物。文档编号C07D413/04GK101304976SQ200680038029公开日2008年11月12日申请日期2006年10月10日优先权日2005年10月11日发明者凯文·R·孔德罗斯基,利奥尼德·拜格尔曼,史蒂文·W·安德鲁斯,因德拉尼·古纳瓦拉达纳,朱莉娅·哈斯申请人:因特蒙公司