专利名称：去羟米松的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种的甾体化合物的制备方法，尤其是涉及去羟米松的制备。
技术背景去羟米松是非常有用的一类糖皮质激素药物，属于局部应用皮质激素类，主要用于治疗皮肤疾患，文献J IntMed Res. 1987 May-Jun;15(3): 160-6指出，在治疗湿疹上面，0.25%去 羟米松膏剂效果要优于0.1%倍他米松戊酸酯膏剂，0.05%去羟米松膏剂效果与0.1%倍他米松 戊酸酯膏剂相当。文献ClinTher. 1985;8(1):118-25指出0.25%去羟米松膏剂和0.05%肤轻 松膏剂在治疗牛皮癣上是同样安全有效的，但是在效果上比较，，0.25%去羟米松膏剂效果要 略好于0.05%肤轻松膏剂。去羟米松最早由罗素公司(Roussel)开发得到。主要合成文献见于美国专利US3099654Al， 其合成方法是以16a-甲基-llci ， 21-二羟基-1， 4-孕二烯-3， 20-二酮-21-醋酸酯为起始原 料，在9， 11位和21位上，经过6步改造得到去羟米松。主要合成路线如下胁<formula>formula see original document page 8</formula>去羟米松的合成路线较长，从起始物料到最终产物收率约28%左右，而且起始物料不易 得到，起始物料16ci-甲基-llci， 21-二羟基-1， 4-孕二烯-3, 20-二酮-21-醋酸酯见于文献 GB970482A，该文献以3 a-羟基-16 a -甲基-孕烷-ll， 20-二酮(J、 A、 C、 S， 1958， 80: 3160)为起始物料经过9步反应得到16a-甲基-lla ， 21-二羟基-1， 4_孕二烯-3， 20-二酮 -21-醋酸酯。综上，去羟米松的合成方法较早，存在不足之处，反应路线较长，较为繁琐， 收率较低，制约了工业化和成本控制
发明内容
针对历史上去羟米松的合成方法上的不足，我们利用我公司的技术优势，设计了一条全 新的合成去羟米松工艺路线，可以优选l， 4， 9， 16-四烯-孕甾-3， 20-二酮(CN1896090) 为起始物，经过16， 17-格氏化，9， 11位和21位的改造，就可以得到去羟米松及其21-位 酯化物。我们工艺的优点是采用公司现有的中间体为起始原料，线路简洁，原料易得，没 有昂贵的辅料，收率及成本明显优于历史上的去羟米松的合成方法；另外，利用现有的中间 体，使我们地塞米松系列产品、倍他米松系列产品以及去羟米松产品进行了并线生产，生产 成本和工业化条件大大降低。本发明提供了化合物(I)在制备去羟米松(II)中的应用。化合物(I)经过16， 17-格氏化，9， 1l位和2i位的改造，就可以得到化合物(n)。<formula>formula see original document page 9</formula>
本发明提供的化合物(I)在制备去羟米松的应用，选自化合物(II)由化合物(I)经过环氧反应，格氏反应，开环反应，上碘反应，置换反应和水解反应得到，反应路线一如下<formula>formula see original document page 10</formula>
去羟米松R=0C0R1;其中RP5个碳以下的垸基。具体过程如下(一)环氧反应将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到 的中间体卤化物，再加入碱反应，得到环氧物(1)。(二) 格氏反应将步骤(一)得到的环氧物(1)加入极性有机溶剂中，加入催化剂，再加 入格氏试剂反应，得到格氏物(2)。(三) 开环反应将步骤(二)得到的格氏物(2)加入溶剂中，加入氟化氢，反应得到开环 物(3)。(四) 上碘反应将步骤(三)得到的开环物(3)加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间 体碘化物(4)。
(五) 置换反应将步骤(四)得到的碘化物(4)加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到去羟米松酯化物(n)。(六) 水解将步骤(五)得到的去羟米松酯化物(II)加入有机溶剂中，加入碱，水解反 应得到去羟米松。步骤(一)环氧反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类， 如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿等；选用这些有机溶剂中的一种 或多种；优选二氯甲垸、丙酮，乙醚、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮、四 氢呋喃。卤化试剂可以选自溴试剂、氯试剂，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二 溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)， N-氯代琥珀酰 亚胺(NCS)，优选二溴氰基乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸、 无机酸，比如盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选高氯酸。碱可以 选择无机碱比如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。反应过程可 以把得到的卤化物分离出来，该卤化物是卤化试剂和反应物的9， ll位得到的，比如得到9-溴-ll-羟基物，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应，其中有机溶剂定义如上；也可 以在卤化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。卤化阶段的反应温度选自-l(TC到3(rC，优选0'C到20'C;碱环氧化阶段反应反应温度选自-l(TC到40'C，优选-5'C到3(TC。环氧反应结束后，加入酸中和后再后处理。步骤(二)格氏反应中，选用的有机溶剂包括卤代烃、醚类，选用这些溶剂中的一种或多种；优选二氧六环或四氢呋喃，更优选四氢呋喃。格氏反应催化剂包括为铜的无机盐，优选氯化亚酮，碘化亚酮。格氏试剂的加入温度为-50 2(TC，优选-20 5。C。反应温度保持在陽20 10。C，优选-10 5。C。反应结束后，应使用酸中和，酸为有机酸，优选醋酸。中和后将反应液稀释于碱水或缓冲盐溶液中，稀释用碱水可以是常用的无机碱，优选氨水，稀释用缓冲盐溶液可以是强酸弱碱盐溶液和弱酸强碱盐溶液，优选氯化铵水溶液。步骤(三)开环反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；水，选用这些溶剂中的一种或多种；优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃。反应温度-3(rC到3(TC，优选-10'C到2(TC。使用的氟 化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢配成一定浓度的氟化氢溶液使用；比如氟 化氢水溶液。反应结束后处理中，加入碱中和。步骤(四)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；醚类，如乙醚，四氢 呋喃，二氧六环等；卤代烃类，如氯仿，二氯甲垸等，选用这些有机溶剂中的一种或多种； 优选甲醇，二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇、四氢呋喃。碘化试
剂可以选自碘粒，反应中可以先把碘配制成有机溶剂的溶液形式，比如使用甲醇、四氢呋喃， 可以加入助溶剂氯化钙。反应过程可以缓慢加入碘液，反应的温度是-l(TC到3(TC，优选-5 。C到20。C。步骤(五)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺类，如二甲基甲 酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；杂环类，如吡啶，吡唑等，优选二甲基甲酰胺、 吡啶，反应中加入垸基羧酸盐反应得到，垸基羧酸盐结构式为A (0C0R5) n， A为金属离子， n为金属离子A的化合价数，R5为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第in主族金属，A 优选钠离子，钾离子，钙离子；R5可以选择12个碳以内烷基，优选5个碳以内烷基，烷基 羧酸盐优选醋酸钾，醋酸钙，丙酸钠，丙酸钙，丁酸钾，戊酸钾。反应中还要加入有机酸， 优选有机羧酸，比如乙酸，丙酸。最好是看反应需要什么样的烷基羧酸盐A (0C0R5) n，选 择对应的羧酸H0C0R5， A和R5定义如上。反应的温度是-10。C到100°C，优选30。C到8(TC。步骤(六)水解反应有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二 氯甲垸；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选 甲醇，二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇、二氯甲烷。碱可以选择氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。碱的加入方 式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-l(TC到4(rC，优选-5'C到l(TC。本发明提供的化合物(I )在制备去羟米松的应用，反应路线二如下<formula>formula see original document page 13</formula>去羟米松R=0C0R1;其中R^5个碳以下的烷基。具体过程如下(一)上碘反应将反应物化合物(I)加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(5)(二) 置换反应将步骤(一)得到的碘化物(5)加入有机溶剂中，加入垸基羧酸盐，得到 置换物(6)。(三) 环氧反应将步骤(二)得到的置换物(6)加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸 催化剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到环氧物(7)。(四) 格氏反应将歩骤(三)得到的环氧物(7)加入极性有机溶剂中，加入催化剂，再加 入格氏试剂反应，得到格氏物(8)。(五) 开环反应将步骤(四)得到的格氏物(8)加入溶剂中，加入氟化氢，反应得到去羟
米松酯化物(n)。(六)水解将步骤(五)得到的去羟米松酯化物(II)加入有机溶剂中，加入碱，水解反 应得到去羟米松。步骤(一)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；醚类，如乙醚，四 氢呋喃，二氧六环等；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等，选用这些有机溶剂中的一种或多种； 优选甲醇，二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇、四氢呋喃。碘化试 剂可以选自碘粒，反应中可以先把碘配制成有机溶剂的溶液形式，比如使用甲醇、四氢呋喃， 可以加入助溶剂氯化钙。反应过程可以缓慢加入碘液，反应的温度是-l(TC到30°C，优选-5 。C到20。C。步骤(二)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺类，如二甲基甲 酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；杂环类，如吡啶，吡唑等，优选二甲基甲酰胺、 吡啶，反应中加入烷基羧酸盐反应得到，垸基羧酸盐结构式为A (0C0R5) n， A为金属离子， n为金属离子A的化合价数，R5为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第m主族金属，A 优选钠离子，钾离子，钙离子；R5可以选择12个碳以内烷基，优选5个碳以内烷基，烷基 羧酸盐优选醋酸钾，醋酸钙，丙酸钠，丙酸钙，丁酸钾，戊酸钾。反应中还要加入有机酸， 优选有机羧酸，比如乙酸，丙酸。最好是看反应需要什么样的烷基羧酸盐A (0C0R5) n，选 择对应的羧酸H0C0R5， A和R5定义如上。反应的温度是-l(TC到IO(TC，优选3(TC到8(TC。步骤(三)环氧反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类， 如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿等；选用这些有机溶剂中的一种 或多种；优选二氯甲烷、丙酮，乙醚、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮、四 氢呋喃。卤化试剂可以选自溴试剂、氯试剂，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二 溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS) ， N-氯代琥珀酰亚 胺(NCS)，优选二溴氰基乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸、无 机酸，比如盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选高氯酸。碱可以选 择无机碱比如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。反应过程可以 把得到的卤化物分离出来，该卤化物是卤化试剂和反应物的9， ll位得到的，比如得到9-溴 -11-羟基物，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应，其中有机溶剂定义如上；也可 以在卤化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形 式。卤化阶段的反应温度选自-10'C到3(TC，优选0"到2(TC;碱环氧化阶段反应反应温度 选自-l(TC到40。C，优选-5。C到3(TC。环氧反应结束后，加入酸中和后再后处理。步骤(四)格氏反应中，选用的有机溶剂包括卤代经、醚类，选用这些溶剂中的一种 或多种；优选二氧六环或四氢呋喃，更优选四氢呋喃。格氏反应催化剂包括为铜的无机盐， 优选氯化亚酮，碘化亚酮。格氏试剂的加入温度为-50 20'C，优选-20 5'C。反应温度保持 在-20 10。C，优选-10 5'C。反应结束后，应使用酸中和，酸为有机酸，优选醋酸。中和后
将反应液稀释于碱水或缓冲盐溶液中，稀释用碱水可以是常用的无机碱，优选氨水，稀释用 缓冲盐溶液可以是强酸弱碱盐溶液和弱酸强碱盐溶液，优选氯化铵水溶液。步骤(五)开环反应的溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类， 如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；水，选用这些溶剂中的一种或多种;优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃。反应温度-3(TC到3(TC，优选-10。C到20'C。使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢配成一定浓度的氟化氢溶液使用；比如氟化氢水 溶液。反应结束后处理中，加入碱中和。步骤(六)水解反应有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；囟代烃类，如氯仿，二 氯甲烷；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选 甲醇，二氯甲垸、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇、二氯甲垸。碱可以选择氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-l(TC到40'C，优选-5'C到l(TC。本发明提供的化合物(I )在制备去羟米松的应用，反应路线三如下
去羟米松R=0C0R1;其中Rl:5个碳以下的垸基。具体过程如下(一)环氧反应将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入囟化试剂和酸催化剂，得到 的中间体卤化物，再加入碱反应，得到环氧物(1)。(二) 上碘反应将步骤(一)得到的环氧物(1)加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间 体碘化物(9)。(三) 置换反应将步骤(二)得到的碘化物(9)加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到 置换物(10)。(四) 格氏反应将步骤(三)得到的置换物(10)加入极性有机溶剂中，加入催化剂，再 加入格氏试剂反应，得到格氏物(11)。
(五) 开环反应将步骤(四)得到的格氏物(11)加入溶剂中，加入氟化氢，反应得到去
羟米松酯化物(n)。
(六) 水解将步骤(五)得到的去羟米松酯化物(II)加入有机溶剂中，加入碱，水解反 应得到去羟米松。
步骤(一)环氧反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚 类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；卤代烃，如二氯甲垸、氯仿等；选用这些有机溶剂中的 一种或多种；优选二氯甲垸、丙酮，乙醚、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮、 四氢呋喃。卤化试剂可以选自溴试剂、氯试剂，比如用二溴氰基乙酖胺，二溴氰基丙酰胺， 二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)， N-氯代琥珀 酰亚胺(NCS)，优选二溴氰基乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸、 无机酸，比如盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选高氯酸。碱可以
选择无机碱比如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。反应过程可
以把得到的卤化物分离出来，该卤化物是卤化试剂和反应物的9， ll位得到的，比如得到9-溴-U-羟基物，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应，其中有机溶剂定义如上；也可
以在卣化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形
式。卤化阶段的反应温度选自-l(TC到3(TC,优选0'C到2(TC;碱环氧化阶段反应反应温度选 自-10'C到4(TC，优选-5'C到3(TC。环氧反应结束后，加入酸中和后再后处理。
步骤(二)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；醚类，如乙醚，四氢
呋喃，二氧六环等；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等，选用这些有机溶剂中的一种或多种； 优选甲醇，二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇、四氢呋喃。碘化试 剂可以选自碘粒，反应中可以先把碘配制成有机溶剂的溶液形式，比如使用甲醇、四氢呋喃，
可以加入助溶剂氯化钙。反应过程可以缓慢加入碘液，反应的温度是-l(TC到3(TC，优选-5 。C到2(TC。
步骤(三)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺类，如二甲基 甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；杂环类，如吡啶，吡唑等，优选二甲基甲酰 胺、吡啶，反应中加入烷基羧酸盐反应得到，垸基羧酸盐结构式为A (OCOR5) n， A为金 属离子，n为金属离子A的化合价数，R5为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第III主 族金属，A优选钠离子，钾离子，钙离子；R5可以选择12个碳以内垸基，优选5个碳以内 烷基，垸基羧酸盐优选醋酸钾，醋酸钙，丙酸钠，丙酸钙，丁酸钾，戊酸钾。反应中还要加 入有机酸，优选有机羧酸，比如乙酸，丙酸。最好是看反应需要什么样的垸基羧酸盐A(OCOR5) n，选择对应的羧酸HOCOR5， A和R5定义如上。反应的温度是-l(TC到100°C，优选30°C
到80°C。
步骤(四)格氏反应中，选用的有机溶剂包括卤代烃、醚类，选用这些溶剂中的一种 或多种；优选二氧六环或四氢呋喃，更优选四氢呋喃。格氏反应催化剂包括为铜的无机盐， 优选氯化亚酮，碘化亚酮。格氏试剂的加入温度为-50 2(TC，优选-20 5。C。反应温度保持 在-20 l(TC，优选-10 5'C。反应结束后，应使用酸中和，酸为有机酸，优选醋酸。中和后 将反应液稀释于碱水或缓冲盐溶液中，稀释用碱水可以是常用的无机碱，优选氨水，稀释用
缓冲盐溶液可以是强酸弱碱盐溶液和弱酸强碱盐溶液，优选氯化铵水溶液。
步骤(五)开环反应的溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类， 如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；水，选用这些溶剂中的一种或多种； 优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃。反应温度-3(TC到3(TC，优选-1(TC到20'C。使用的氟化氢可 以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢配成一定浓度的氟化氢溶液使用；比如氟化氢水
溶液。反应结束后处理中，加入碱中和。
步骤(六)水解反应有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二 氯甲垸；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选 甲醇，二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇、二氯甲烷。
碱可以选择氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。碱的加入方 式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-1(TC到4(TC，优选-5'C到1(TC。
以上三条路线为本发明提供的化合物(I )在制备去羟米松的应用，反应中涉及的两个单 元反应有一定的规律性，其一化合物(I)不能直接做格氏，因为9， 11-为的双键也会有部分 会发生格氏反应，所以化合物(I)只能先做9， 11-环氧反应或者上碘反应。其二，上碘物由 于碘元素较为活泼，不稳定，所以上碘反应后要接着做置换反应到21酯的形式，这样结构比 较稳定。其三，9， 11-环氧反应后，9， 11-开环反应要在格氏反应之后，因为开环反应会带 来ll-羟基，而羟基的存在对于格氏反应有一定的影响，会带来不必要的副产物。这三条反 应路线是紧密相关的，涉及了相同部位相同单元反应，联系密切，科学合理，所以在同一个 起始产物和相同的单元反应下，效果都不错，其中优选路线一。
本发明涉及的上碘反应主要是碘取代21-位氢原子的反应，该反应的主要产物是双碘取 代产物，见上文提到所有的碘化物，这些上碘反应会得到少量的单碘物，但是单碘物不会影 响到下一步反应，少量的单碘物也能参与后面的置换反应，其中的机理参见专利US4440689。
本发明涉及的甲基化格氏反应使用常规的格氏试剂就可以，可以使用溴甲烷或碘甲垸在 溶剂中，加入镁条，回流反应制备得到，溶剂一般使用醚类溶剂，优选四氢呋喃。
本发明提供的全新的合成去羟米松工艺路线，具有如下优点
(1) 工艺简捷，原料易得，没有昂贵的辅料，收率较高。
(2) 可行性高、操作性强，各步中间体均可通过一般化学法提纯获得。
(3) 利用现有的中间体，使我们地塞米松系列产品、倍他米松系列产品以及去羟米松产
品进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。
具体实施例方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的 限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍 属于本发明的保护范围之内。
实施例一
环氧反应 ，
在反应瓶中加入10g的l， 4， 9， 16-四烯-孕甾-3， 20-二酮(CN1896090)， 120ml的 丙酮，搅拌，降温到0'C，在30分钟内加入NBS9g，保持在5-10'C下反应2小时，加入10% 碳酸钠水溶液中和到PH=6. 5，升温到20±2°C，于1小时内加入10%氢氧化钠水溶液15ml， 控温20-25'C反应2小时后，醋酸中和到W^7，减压浓縮至没有丙酮味，稀释到冰水中，过 滤，干燥，得到10.2g的9， ll-环氧-l， 4， 16-三烯-孕甾-3， 20-二酮(1)。
格氏反应
格氏试剂的配置20ml四氢呋喃中，通氮气，加入镁条0.8g，通入溴甲垸气体，升温回 流0.5h，降温备用。
将60ml的四氢呋喃，O.lg氯化亚酮和10.2g的9， 11-环氧-1， 4， 16-三烯-孕甾_3， 20-二酮加入反应瓶中，通氮气，搅拌，降温到0 5°C，加入配好的格氏试剂，保温在-5'C 下1. 5小时，加入0. 5ml醋酸，将反应液稀释于配好的450ml 10%氯化铵水中，0-5'C搅拌1 小时，静置1小时，过滤，出料，干燥，得到9.7g的16a-甲基-9， 11-环氧-1， 4， -二烯-孕甾-3， 20-二酮(2)。
开环反应
反用瓶中加入9.7g的16a-甲基-9， ll-环氧-l， 4， -二烯-孕甾-3， 20-二酮，50mlDMF，
搅拌，降温到-5'C，通入氟化氢气体，保持在-5 (TC反应l小时，稀释于冰水中，使用氨水
调节至PH-7，过滤，干燥，得到9.5g的16ci-甲基-9a-氟-lie-羟基-l， 4， -二烯-孕甾-3，
20-二酮(3)。 上碘反应
反应瓶中加入甲醇160ml，氧化钙6g，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液无水氯化钙8. 2g， 溶清后取出1/4,加入反应瓶中，余者溶解碘粒15.0g，反应瓶中加入9.5g的16a-甲基-9 a陽氟-lie-轻基-l， 4， -二烯-孕甾-3， 20-二酮，充氮气，控温于0土5。C，滴加碘溶液，约 3小时滴完，再反应l小时后，将反应液稀释于600ml的2%氯化铵水溶液中稀释，搅拌l小
时，静置1小时，过滤，水洗至中性，得到湿品碘化物(4)，本品不稳定，无需干燥，放置 时间不宜过长，待用。 置换反应
反应瓶中加入DMF40ml，醋酸lml，醋酸钾0. 8g，加入碘化物(4)，室搅拌1小时后升 温至35'C再搅拌1小时，之后再升至60士2'C搅拌2小时，取样进行板层分析确认终点，反 应完全后降至室温，倒入500ml饱和氯化钠水中稀释，以50ml氯仿提取产物三次，合并有机 相，水洗至中性后，浓縮，小体积时冲入乙酯，析出固体，0土2'C静置2小时，过滤，少量 乙酯洗涤物料，干燥，得IO. lg的16a-甲基-9a-氟-lie， 21-二羟基-1， 4， -二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯。
水解反应
反应瓶中加入30ml甲醇和30ml 二氯甲烷，加入10. lg的16 a -甲基-9 a -氟-ll e ， 21-二羟基-1， 4， -二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯，通氮气，降温到0。C，于l小时内滴入 20ml 2% NaOH/甲醇溶液，保持温度0-5'C，反应2小时，加入适量醋酸中和至PH=7，减压 浓縮，乙酯中重结晶，得到8.5g的去羟米松，MP: 208-215°C。
实施例二
上碘反应
反应瓶中加入甲醇150ml，氧化钙6. lg，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液无水氯化钙 8.5g，溶清后取出1/4，加入反应瓶中，余者溶解碘粒15.0g，反应瓶中加入10g的l， 4， 9， 16-四烯-孕甾-3， 20-二酮(CN1896090)，充氮气，控温于0±5°C，滴加碘溶液，约3小 时滴完，再反应l小时后，将反应液稀释于600ml的2%氯化铵水溶液中稀释，搅拌1小时， 静置1小时，过滤，水洗至中性，得到湿品碘化物(5)，本品不稳定，无需干燥，放置时间 不宜过长，待用。
置换反应
反应瓶中加入DMF40ml，醋酸lml，醋酸钾0. 8g，加入碘化物(5)，室搅拌1小时后升 温至35。C再搅拌1小时，之后再升至60土2。C搅拌2小时，降至室温，倒入500ml饱和氯化 钠水中稀释，以40ml氯仿提取产物三次，合并有机相，水洗至中性后，浓縮，小体积时冲入 乙酉旨，析出固体，0土2'C静置2小时，过滤，少量乙酯洗涤物料，干燥，得ll.lg的21-羟基 -1， 4， 9， 16-四烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯(6)。
环氧反应
在反应瓶中加入ll.lg的21-羟基-l， 4， 9， 16-四烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯，50ml
的四氢呋喃，搅拌，降温到0t:，在30分钟内加入二溴氰基乙酰胺6.5g，保持在5-10'C下反 应1. 5小时，加入10%碳酸钠水溶液中和到PH=6. 5，升温到20±2°C，于1小时内加入10% 氢氧化钠水溶液15ml，控温20-25。C反应2小时后，醋酸中和到PH=7，减压浓縮，稀释到冰 水中，过滤，干燥，得到11.3g的9， 11-环氧-21-羟基-1， 4， 16-三烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯(7)。 格氏反应格氏试剂的配置20ml四氢呋喃中，通氮气，加入镁条0.8g,通入溴甲烷气体，升温回 流0.5h，降温备用。将80ml的四氢呋喃，0. lg氯化亚酮和11.3g的9， 11-环氧-21-羟基-1， 4， 16-三烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯加入反应瓶中，通氮气，搅拌，降温到0 5°C，加入配好的格 氏试剂，保温在-5'C下1.5小时，加入0.5ml醋酸，将反应液稀释于配好的450ml 10%氯化 铵水中，0-5'C搅拌l小时，静置1小时，过滤，出料，干燥，得到10.5g的16ci-甲基-9， 11-环氧-21-羟基-1， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯(8)。开环反应反用瓶中加入10. 5g的16 a -甲基-9， 11-环氧-21-羟基-l， 4_二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯，60ml四氢呋喃，搅拌，降温到-5'C，加入30ml47。/。氟化氢水溶液，保持在-5 (TC反 应1小时，稀释于冰水中，使用氨水调节至P^7，过滤，干燥，得到10.4g的16a-甲基-9 a-氟-lie， 21-二羟基-1， 4_二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯。水解反应反应瓶中加入30ml甲醇和30ml 二氯甲烷，加入10. 4g的16 a -甲基_9 a -氟-ll P ， 21-二羟基-1， 4， -二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯，通氮气，降温到0t:，于l小时内滴入 20ml 2% NaOH/甲醇溶液，保持温度0-5"C，反应2小时，加入适量醋酸中和至PH=7，减压 浓缩，乙酯中重结晶，得到8.6g的去羟米松，MP: 208-215°C。实施例三环氧反应同实施例一的方法，10g的l， 4， 9， 16-四烯-孕甾-3， 20-二酮(CN1896090)得到10. lg的9， ll-环氧-1， 4， 16-三烯-孕甾-3， 20-二酮(1)。 上碘反应同实施例一的方法，11. lg的9， ll-环氧-1， 4， 16-三烯-孕甾-3， 20-二酮(1)上碘 得到湿品碘化物21-双碘-9， ll-环氧-l， 4， 16-三烯-孕甾-3， 20-二酮(9)。 置换反应
同实施例一的方法，将碘化物置换得11.2 g的21-羟基-9， ll-环氧-l， 4， 16_三烯-孕 甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯(10)。格氏反应同实施例一的方法，11.2g的21-羟基-9， ll-环氧-1， 4， 16-三烯-孕甾-3， 20-二酮_21-醋酸酯(10)格氏得到10.7g的16a-甲基-9， 11-环氧-21-羟基-l， 4_二烯-孕甾-3， 20-二 酮-21-醋酸酯(11)。开环反应同实施例一的方法，10. 7g的16a-甲基-9， 11-环氧-21-羟基-1， 4_二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯开环得到10.6g的16a-甲基-9a-氟-lie ， 21-二羟基_1， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯。水解反应同实施例一的方法，10.6g的16a-甲基-9a-氟-lie ， 21-二羟基-1， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯水解，乙酯中重结晶，得到8.6g的去羟米松，MP: 208-215°C。
权利要求
1. 一种化合物(I)在制备化合物(II)中的应用，
2. —种化合物(II)的制备方法，其特征在于化合物(II)由化合物(I)经过环氧反应，格氏反应，开环反应，上碘反应，置换反应和水解反应得到，其工艺路线为R=0C0R1;其中RP5个碳以下的烷基； 具体过程如下(一)环氧反应将反应物化合物(I)加入有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到的中 间体卤化物，再加入碱反应，得到环氧物(1);(二) 格氏反应将步骤(一)得到的环氧物(1)加入有机溶剂中，加入催化剂，再加入格 氏试剂反应，得到格氏物(2);(三) 开环反应将步骤(二)得到的格氏物(2)加入溶剂中，加入氟化氢，反应得到开环 物(3);(四) 上碘反应将步骤(三)得到的开环物(3)加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(4);(五) 置换反应将步骤(四)得到的碘化物(4)加入有机溶剂中，加入垸基羧酸盐，得到去羟米松酯化物(II);(六) 水解将步骤(五)得到的去羟米松酯化物(II)加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到去羟米松。
3.如权利要求2所述的化合物(II)的制备方法，其特征在于步骤(一)环氧反应的有机溶剂优选丙酮，乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂； 卤化试剂优选二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺，N-氯代琥珀酰亚胺；酸催化剂优选高氯酸；碱优选氢氧化钠； 反应过程可以把得到的卤化物分离出来，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应；也 可以在卤化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式；卤化阶段的反应温度优选0'C到2(rC;碱环氧化阶段反应温度优选-5'C到3(TC;步骤(二)格氏反应中有机溶剂选自卤代烃、醚类，选用这些溶剂中的一种或多种；格氏反应催化剂选自铜的无机盐，优选氯化亚酮，碘化亚酮；格氏试剂的加入温度选自-50 20'C;反应温度选自-20 10。C;步骤(三)开环反应的溶剂优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃；反应温度优选-5。C到10°C;使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢配成一定浓度的氟化氢溶液使用； 步骤(四)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，醚类，卤代烃类，选用这些有机溶剂 中的一种或多种；碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以把碘配制成有机溶剂的溶液形式，反 应的温度选自-10。C到30。C;步骤(五)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酰胺类，醚类，吡啶，吡唑；烷基羧酸盐结构式为A (0C0R5) n， A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R5为烷基，其中A 可选自碱金属，碱土金属，第m主族金属；R5可以选自12个碳以内烷基；反应中要加入有 机酸，反应的温度选自-10'C到IOO'C;步骤(六)水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂 中的一种或多种；碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式优选为一 定浓度的溶液形式，反应温度选自-10'C到4(TC。
4.一种化合物(II)的制备方法，其特征在于化合物(II)由化合物(I)经过上碘反应，置 换反应，环氧反应，格氏反应，开环反应和水解反应得到，其工艺路线为去羟米松R=0C0R1;其中R^5个碳以下的烷基；具体过程为(一)上碘反应将反应物化合物(I)加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(5);(二) 置换反应将步骤(一)得到的碘化物(5)加入有机溶剂中，加入垸基羧酸盐，得到 置换物(6);(三) 环氧反应将步骤(二)得到的置换物(6)加入有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化 剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到环氧物(7);(四) 格氏反应将步骤(三)得到的环氧物(7)加入有机溶剂中，加入催化剂，再加入格 氏试剂反应，得到格氏物(8);(五) 开环反应将步骤(四)得到的格氏物(8)加入溶剂中，加入氟化氢，反应得到去羟 米松酯化物(II);(六) 水解将步骤(五)得到的去羟米松酯化物(II)加入有机溶剂中，加入碱，水解反 应得到去羟米松；
5. 如权利要求4所述的化合物(III)的制备方法，其特征在于步骤(一)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，醚类，卤代烃类，选用这些有机溶剂 中的一种或多种；碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以把碘配制成有机溶剂的溶液形式，反 应的温度选自-10。C到30°C;步骤(二)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酰胺类，醚类，吡啶，吡唑；烷基羧酸盐结构式为A (0C0R5) n， A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R5为烷基，其中A 可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属；R5可以选自12个碳以内烷基；反应中要加入有 机酸，反应的温度选自-l(TC到IOO'C;步骤(三)环氧反应的有机溶剂优选丙酮，乙醚，四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂；卤化试剂优选二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺，N-氯代琥珀酰亚胺；酸催化剂优选高氯酸；碱优选氢氧化钠； 反应过程可以把得到的卤化物分离出来，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应；也 可以在卤化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式；卤化阶段的反应温度优选(TC到2(TC;碱环氧化阶段反应反应温度优选-5匸到3(TC;步骤(四)格氏反应中有机溶剂选自卤代烃、醚类，选用这些溶剂中的一种或多种；格 氏反应催化剂选自铜的无机盐，优选氯化亚酮，碘化亚酮；格氏试剂的加入温度选自-50 20 °C;反应温度选自-20 1(TC;步骤(五)开环反应的溶剂优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃；反应温度优选-5'C到IO'C; 使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢配成一定浓度的氟化氢溶液使用；步骤(六)水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂 中的一种或多种；碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式优选为一 定浓度的溶液形式，反应温度选自-l(TC到4(TC。
6. —种化合物(II)的制备方法，其特征在于化合物(II)由化合物(I)经过环氧反应，上碘反应，置换反应，格氏反应，开环反应和水解反应得到，其工艺路线为 去羟米松R=0C0R1;其中R^5个碳以下的烷基； 具体过程为(一)环氧反应将反应物化合物(I)加入有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到的中 间体卤化物，再加入碱反应，得到环氧物(1);(二) 上碘反应将步骤(一)得到的环氧物(1)加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(9);(三) 置换反应将步骤(二)得到的碘化物(9)加入有机溶剂中，加入垸基羧酸盐，得到 置换物(10);(四) 格氏反应将步骤(三)得到的置换物(10)加入有机溶剂中，加入催化剂，再加入格氏试剂反应，得到格氏物(11); (五) 开环反应将步骤(四)得到的格氏物(11)加入溶剂中，加入氟化氢，反应得到去 羟米松酯化物(II );(六) 水解将步骤(五)得到的去羟米松酯化物(II)加入有机溶剂中，加入碱，水解反 应得到去羟米松。
7.如权利要求6所述的化合物(III)的制备方法，其特征在于步骤(一)环氧反应的有机溶剂优选丙酮，乙醚，四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂； 卤化试剂优选二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二 甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺，N-氯代琥珀酰亚胺；酸催化剂优选高氯酸；碱优选氢氧化钠； 反应过程可以把得到的卤化物分离出来，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应；也 可以在卤化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式；卤化阶段的反应温度优选0。C到2(TC;碱环氧化阶段反应反应温度优选-5'C到3(TC;步骤(二)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，醚类，卤代烃类，选用这些有机溶剂 中的一种或多种；碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以把碘配制成有机溶剂的溶液形式，反 应的温度选自-10。C到30。C;步骤(三)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酰胺类，醚类，吡啶，吡唑；烷基羧 酸盐结构式为A (0C0R5) n， A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R5为垸基，其中A 可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属；R5可以选自12个碳以内烷基；反应中要加入有 机酸，反应的温度选自-l(TC到IO(TC;步骤(四)格氏反应中有机溶剂选自卤代烃、醚类，选用这些溶剂中的一种或多种；格 氏反应催化剂选自铜的无机盐，优选氯化亚酮，碘化亚酮；格氏试剂的加入温度选自-50 20 °C;反应温度选自-20 10。C;步骤(五)开环反应的溶剂优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃；反应温度优选-5t:到l(TC; 使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢配成一定浓度的氟化氢溶液使用；步骤(六)水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂 中的一种或多种；碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式优选为一 定浓度的溶液形式，反应温度选自-l(TC到4(TC。
全文摘要
本发明涉及一种的甾体化合物的制备方法，尤其是涉及去羟米松的制备。本发明以1，4，9，16-四烯-孕甾-3，20-二酮(CN1896090)为起始物，经过16，17-格氏化，9，11位和21位的改造，就可以得到去羟米松及其21-位酯化物。我们工艺的优点是采用公司现有的中间体为起始原料，线路简洁，原料易得，没有昂贵的辅料，收率及成本明显优于历史上的去羟米松的合成方法；另外，利用现有的中间体，使我们地塞米松系列产品、倍他米松系列产品以及去羟米松产品进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。
文档编号C07J5/00GK101397322SQ20071006125
公开日2009年4月1日 申请日期2007年9月29日 优先权日2007年9月29日
发明者吴雅琳, 李金禄 申请人:天津药业研究院有限公司