一种新型的甘草次酸衍生物、制备方法及其医药用途的制作方法

专利名称：一种新型的甘草次酸衍生物、制备方法及其医药用途的制作方法
技术领域：
本发明提供一类新型的甘草次酸衍生物、制备方法、药用组合物及其医药用途。属于医药技术领域。
背景技术：
甘草属于豆科植物，分布于我国西部及俄罗斯等欧洲国家，且在许多国家广为药用。其主要药理学活 性物质是甘草酸及其苷元甘草次酸等。甘草酸类药物在人体内的代谢过程已比较清楚，此类药物经胃酸水 解或经肝中P-葡萄糖醛酸酶分解为甘草次酸，再在肝肠循环中经肠内菌作用部分生成3-表一甘草次酸及少 量3-脱氢甘草次酸而发生药物活性。故甘草酸类药物的作用实质上是甘草次酸发挥的效用。
现代医学研究表明，甘草次酸及其衍生物具有抗炎、抗溃疡、抗病毒(肝炎病毒、艾滋病毒、非典病 毒等)、抗肿瘤、抗过敏等多方面的作用，已作为抗炎药治疗多种炎症和皮肤病。但是，该类药物长期服 用可引起类醛固翻增多症，其特征是钠潴留、钾排泄增多，从而导致水肿、髙血压、四肢瘫痪和低血钾症 等。另外，也有报道甘草次酸能引起动物甲状腺中度抑制，有降低基础代谢率的作用。
为了降低上述毒副作用以及改善甘草次酸的溶解性、吸收性等，国内外科学家们从其母体结构人手进 行化学修饰和结构改造，设计合成了许多有效的甘草次酸衍生物，主要是对甘草次酸的3位羟基和30位羧 基进行结构修饰。其中，对甘草次酸的3位羟基进行半琥珀酸酯化后得到的衍生物可直接与溃疡部位的上 皮细胞接触，增加胃黏膜的黏液分泌并增加其粘度，减少胃上皮细胞的脱落；同时在胃内能与胃蛋白酶结 合，抑制酶的活力，从而保护溃疡面，促进组织再生和愈合。临床上可用于胃溃疡、十二指肠溃疡等肠胃 疾病。
现代药理研究证明， 一些金属离子对胃肠道疾病，尤其是溃疡类疾病，具有特殊的功效。例如，锌离 子能促进粘膜再生，加速溃疡愈合，有类似前列腺素的细胞保护作用。锌是在十二指肠和近端小肠内吸收， 人体锌的主要排泄途径为肠道，因此长期服用不引起体内主要脏器微量元素的改变，也不引起锌的蓄积。 铋离子能促进黏液的分泌，在一定程度上可以促进溃疡愈合，同时由于铋与细菌细胞壁及壁浆周围膜形成 复合体，可抑制幽门嫘杆菌一些酶的产生，如尿素酶、触酶和脂酶等，这些酶能够影响细菌的微生长环境, 因此也具有杀灭幽门蠊杆菌的作用。镁离子有导泻作用，可防止某些抗溃疡药引起的便秘症状，同时镁还 具有解痉、镇静的作用，可缓解溃疡病人的疼痛。'

发明内容
把甘草次酸的衍生物和这些特殊的金属离子结合到一起，对溃疡类疾病可以有协同或相加作用。正是 基于此，我们设计并合成了一类新型的甘草次酸衍生物。这类化合物具有如下通式(I):<formula>formula see original document page 4</formula>
其中M!、 Mb是金属元素，包括钠、钾、锌、镁、铋，M!和M2可以相同，也可以不相同。
本发明优选的化合物为
甘草次酸半琥珀酸酯锌盐(I,) 甘草次酸半琥珀酸能铋盐(12)
甘草次酸半琥珀酸酯镁盐(13)
本发明还提供了这些衍生物的制备方法。由甘草次酸作为起始原料，与琥珀酸衍生物(包括琥珀酸、 琥珀酸酐等)酯化，最后成盐而得。
化合物<formula>formula see original document page 4</formula>本发明还提供了这些衍生物的药物组合物，该组合物必要时含有药物可接受的载体。本发明的组合物，
在制成药剂时可以制成任何可药用的剂型，这些剂型包括片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、 胶囊剂、硬胶襄剂、软胶襄剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、裔剂、丹抓混悬剂、溶 液剂、注射剂、栓剂、软裔剂、硬裔剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型， 如胶囊剂、片剂、n服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、裔剂等，更优选的是胶囊剂、片剂。
在制备成药剂时可加入药物可接受的载体，所述药物可接受的载体可以是淀粉、蔗糖、乳糖、甘露 糖醉、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯垸酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、 碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、0 —环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬 脂酸镁等。
本发明的药物制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日口服三次，每次1 2剂，如l
2粒或片。
本发明的药物组合物，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的化合物10 100mg,其余为药 学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.1 99. 9%。
具体实施例方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的发明并不限于下面的实施例，这 些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调 整也应认为属于本发明的范围。 实施例1甘草次酸半琥珀酸酯锌盐(h)
100克甘草次酸溶解于2邻ml干燥吡啶.搅拌，滴加26g琥珀酸酐一120ml干燥吡啶的溶液，然后加 入130ml三乙胺，IOO'C加热反应10h,然后将反'应混合物倒入稀盐酸和冰的混合物中，过滤，水洗，氯 仿溶解，稀盐酸洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后浓干，残余物甲醇重结晶，活性炭脱色，得白色针 状结晶112g,收率92%,即292 294"C。
取上一步产物10克，悬浮于200ml水中，搅拌，加入1.4克氧化锌，60r反应直至反应液基本澄清， 冷却至室温，过滤，滤液减压浓縮至干，得类白色固体10.4克。'H-NMR(DMSO-d6,6ppm): 0.80(s，3H), 0.84(s，3H), 1.00(s,3H), 1.13(s,3H)， 1.15(s'3H)， 1.24(s,3H), 1.38(s,3H)， 2.42(m，4H) ,2.48(s,加， 5. 65(s, 1H)。
实施例2甘草次酸半琥珀酸酯铋盐(12)
取甘草次酸半琥珀酸BS 10克，悬浮于200ml水中，搅拌，加入3.0克氢氧化铋，601C反应直至反应 液基本澄清，冷却至室温，过滤，滤液减压浓縮至干，得类白色固体11.6克。"H-NMR(DMS0"d6,5ppm): 0.81(s，3H)，0.84(s,3H),l.Ol(s,加，L14(s，3H)，1.17(s,3H),1,24(s,3H), 1.40(s，3H)， 2.43(m，4H) ， 2.48(s,lH)， 5.59(s, 1H)。 实施例3甘草次酸半琥珀酸酯镁盐(13)
取甘草次酸半琥珀酸酯10克，悬浮于200ml水中，搅拌，加入0.7克氧化镁，60"C反应直至反应液 基本澄清，冷却至室温，过滤，滤液减压浓縮至干，得类白色固体10.2克。'H-NMR(DMS0-d6，5ppm): 0.80(s，3H)，0.85(s,3H)，0.99(s,3H)，1.13(s，3H),L17(s,3H),1.24(s,3H)， 1.42(s，3H)， 2.41(m,4H) , 2.48(s, 1H), 5.60(s'lH)。 实施例4制备甘草次酸新衍生物的片剂
按下述方法制备每片含50毫克甘草次酸半琥第酸酯的片剂
配方甘草次酸新衍生物(折合甘草次酸半琥珀酸酯50克)、微晶纤维素100克、乳糖40克、交联 聚维酮8克、二氧化硅2克
方法将上述主、辅料分别过80目筛，按处方量分别称取；按等量递增法将主药和辅料混合均匀;
半成品检验，测定颗粒含量，确定平均片重；用80毫米小凹冲模压片。
权利要求
1.本发明为结构如式I所示的化合物或其水合物其特征在于，其中M1、M2是金属元素，包括钠、钾、锌、镁、铋，M1和M2可以相同，也可以不相同。
2. 权利要求1所述的化合物或其水合物，其特征在于，优选的化合物为甘草次酸半琥珀酸酯锌盐(L)。
3. 权利要求1所述的化合物或其水合物，其特征在于，优选的化合物为甘草次酸半琥珀酸酯铋盐(12)。
4. 权利要求1所述的化合物或其水合物，其特征在于，优选的化合物为甘草次酸半琥珀酸酯镁盐(13)。
5. 权利要求1 4所述的化合物或其水合物，其#征在于，化合物或其水合物可以与药物可接受的载体制 成复方口服制剂。
6. 权利要求5所述的口服制剂，其特征在于，含有权利要求1 4所述化合物或其水合物为10~100毫克。
7. 权利要求6所述的口服制剂，优选片剂、胶囊剂。
8. 权利要求1所述的化合物或其水合物的制备方法，其特征在于，经过以下反应由甘草次酸作为起始原 料，与琥珀酸衍生物(包括琥珀酸、琥珀酸酐等)酯化，最后成盐而得。
全文摘要
本发明提供结构如式I所示的化合物或其水合物，这些化合物可作为抗溃疡药物；其中M₁、M₂是金属元素，包括钠、钾、锌、镁、铋，M₁和M₂可以相同，也可以不相同。
文档编号C07J63/00GK101200488SQ20071017897
公开日2008年6月18日 申请日期2007年12月7日 优先权日2007年12月7日
发明者陈瑞晶 申请人:北京润德康医药技术有限公司