专利名称：：Aurora抑制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及含有吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分的Aurora抑制剂等。
背景技术：
：有报道称，Aurora是在细胞分裂期(G2/Ma期)活化的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与中心体的复制、染色体的分离、细胞质分裂等。已知Aurora中有A、B、C三个亚型，其中，AuroraA存在于被报道在各种癌中扩增的染色体20ql3上，不仅认为在乳癌、大肠癌、膀胱癌、胰腺癌、胃癌等中高频过量表达，也有报道其与恶性度、预后相关[卜^<七a."、才口'y'—(TrendsinCellBiology)、9巻、454页(1999年)；7'U亍47->工.、7-x—于a■才7'■*\>卄一(BritishJournalofCancer)、84巻、824页(2001年)；、'^一于A才7'.于〉3亍A,:Sf^^廿—■4乂》f4f-一卜(journalofNationalCancerInstitute)、94巻、1320页(2002年)]。关于AuroraB，也有报道称其与AuroraA一同在乳癌和大肠癌的临床样品中过量表达[才>3-—>(Oncogene),14巻、2195页(1997年)；工>水'7气一t^(EMBOJournal)、17巻、3052页(1998年)]。关于AuroraC，虽然对于功能来说未明确的部分仍然较多，但已经确认其在乳癌等癌细胞株中表达[廿,-x—于^才7'■"4才口-力A'少S7卜U—(TheJournalofBiologicalChemistry)、274巻、7334页(1999年)]。认为这种分裂期激酶的异常是引起作为多数癌细胞的特征的染色体不稳定性的原因之一，Aurora抑制剂作为以大肠癌为代表的各种癌症的治疗剂有用。作为抑制Aurora的药剂，已知有》《，"^(Hesperadin)[平■"^—fA■才7'■七A■"'<才口？-—(TheJournalofCell10Biology)、161巻、281页(2003年)；US2003/0069299]、ZM447439[平■"\—于》■才■七A■"'4才口y—(TheJournalofCellBiology)、161巻、267页(2003年)；WO01/21596]、VX-680等，有报道称VX-680在人肿瘤移植小鼠和大鼠模型中显示出了抗肿瘤活性[冬if气一.ktf工一.*x>廿一(NatureReviewCancer)、4巻、927页(2004年)；承<f气一'乂f^>>(NatureMedicine)、3巻、262页(2004年)]。另外，作为吲唑衍生物，己知有各种化合物(例如参照专利文献1~12和非专利文献1)。专利文献1:日本特开平2-32059号公报专利文献2:国际公开第01/53268号小册子专利文献3:国际公开第02/10137号小册子专利文献4:国际公开第01/02369号小册子专利文献5:国际公开第02/083648号小册子专利文献6:国际公开第03/101968号小册子专利文献7:国际公开第2004/094388号小册子专利文献8:国际公开第2004/050088号小册子专利文献9:国际公开第2005/0137171号小册子专利文献10:国际公开第2005/012257号小册子专利文献11:国际公开第2005/012258号小册子专利文献12:国际公开第2005/094823号小册子非专利文献1:yf口f^f夕'J、〉工7年一夕，；/工f<才、二一(KhimiyaGeterotsiklicheskikhSoedinenii)，1978年，第7巻，p.957-959
发明内容本发明的目的在于，提供含有吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分的Aurora激酶抑制剂等。本发明涉及以下(1)(56):(1)一种Aurora抑制剂，含有式(I)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分，式中，W表示取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂环基。(2)—种Aurora抑制剂，含有式(Ia)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分，式中，W表示CONR"R"(式中，R"和rA相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳垸基或者取代或未取代的杂环基；或者R"和R"与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)或NRSaRSb(式中，RSa表示取代或未取代的低级烷基磺酰基或者取代或未取代的芳基磺酰基，RSb表示氢原子或者取代或未取代的低级烷基)，W表示氢原子、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、低级垸氧羰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级垸酰基、CONR"R"(式中，R&和RSb相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的杂环基；或者RSa和Reb与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)或NR^R^(式中，R^和R^相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级垸酰基、取代或未取代的芳酰基、取代或未取代的杂芳酰基、取代或未取代的芳垸基、取代或未取代的低级烷基磺酰基或者取代或未取代的芳基磺酰基)。(3)如上述(2)所述的Aurora抑制剂，其中，R2为CONR"R"(式中，R"和R^各自与前述含义相同)，W为氢原子。(4)如上述(2)所述的Aurora抑制剂，其中，R2为NR"RSb(式中，RSa和R^各自与前述含义相同)，RS为取代或未取代的低级烷氧基。(5)如上述(2)所述的Aurora抑制剂,其中，R2为NR5aR5b(《中，RSa和RSb各自与前述含义相同)，RS为氢原子。(6)—种Aurora抑制剂，含有式(Ib)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分，庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.0]辛基、双环[3.3.1]壬基。(ii-c)作为将直链或支链状与环状组合而成的低级垸基，例如可以列举出环丙基甲基、环戊基甲基、环辛基乙基等。(iU)低级垸氧羰基取代低级烷基和芳垸基的烷撑基部分与从前述直链或支链状的低级垸基(ii-a)上去除一个氢原子后的基团含义相同。(iv)作为低级烯基，例如可以列举出碳原子数为2~10的直链或支链状烯基，更具体来说，可以列举出乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、1-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、5-己烯基、2-癸烯基、9-癸烯基等。(v)作为低级炔基，例如可以列举出碳原子数为2~10的直链或支链状炔基，更具体来说，可以列举出乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、5-己炔基、9-癸炔基等。(vi)作为芳基、芳烷基、芳酰基、芳酰基氨基及芳基磺酰基中的芳基部分，例如可以列举出单环性或2个以上的环縮合而成的稠环性芳基，更加具体来说，可以列举出环碳原子数为6~14的芳基、例如苯基、萘基、茚基、蒽基等。(vii)作为低级垸酰基，例如可以列举出碳原子数为1~8的直链、支链状、环状或它们组合而成的垸酰基，更加具体来说，可以列举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、环丙基羰基、环丁基羰基、环丙基羰基、环丙基甲基羰基、环己基羰基、1-甲基环丙基羰基、环庚基羰基等。(viii)作为杂环基，例如可以列举出芳香族杂环基、脂环式杂环基等。(viii-a)作为芳香族杂环基，例如可以列举出单环性或2个以上的环縮合而得的稠环性芳香族杂环基等，芳香族杂环基中包含的杂原子的种类和个数没有特别限制，例如可以含有选自由氮原子、硫原子及氧原子组成的组中的1个或2个以上的杂原子，更加具体来说，可以列举出环原子数为514的芳香族杂环基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、瞎唑基、嗯二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶胺基(naphthyridinyl)、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、嘌呤基以及香豆素基等。(viii-b)作为脂环式杂环基，例如可以列举出单环性或2个以上的环縮合而成的稠环性脂环式杂环基等，脂环式杂环基中包含的杂原子的种类及个数没有特别限制，例如可也含有选自由氮原子、硫原子和氧原子组成的组中的1个或2个以上的杂原子，更加具体来说，例如可以列举出吡咯烷基、2，5-二氧代吡咯烷基、噻唑垸基、嗯唑烷基、哌啶基、1，2-二氢吡啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡唑啉基、嚼唑啉基、二氧戊环基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉基、八氢喹啉基、二氢吲哚基以及1,3-二氧代异吲哚啉基等。(ix)作为与邻接的氮原子一起形成的杂环基，例如可以列举出至少含有1个氮原子的五元或六元单环性杂环基(该单环性杂环基也可以含有其他的氮原子、氧原子或硫原子)、3~8元环縮合而成的二环或三环性且至少含有1个氮原子的稠环性杂环基(该稠环性杂环基也可以含有其他的氮原子、氧原子或硫原子)等，更加具体来说，可以列举出吡咯垸基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、高哌啶子基、高哌嗪基、四氢吡啶基、四氢喹啉基以及四氢异喹啉基等。(x)杂芳酰基中的杂芳基部分与前述芳香族杂环基(viii-a)的含义相同。(xi)作为取代低级垸基、取代低级垸氧基、取代低级烯基、取代低级炔基、取代低级垸酰基、取代低级烷氧羰基及取代低级垸基磺酰基中的取代基，相同或者不同，例如可以列举出取代数为1~3的下述取代基(xi-a)羟基；(Xi-b)低级烷氧基；(Xi-C)氧代基；(Xi-d傻基；(xi-e)低级烷氧羰基；(Xi-f)杂芳酰基；(Xi-g)芳基磺酰基；(Xi-h)取代或未取代的芳基(该取代芳基中的取代基为羧基、低级垸氧基、低级垸氧羰基等)；(xi-i)取代或未取代的杂环基(该取代杂环基中的取代基为羧基、低级烷氧基、低级垸氧羰基等)；(xi-j)CONR'5aR"b(式中，R^和R"b相同或不同，表示氢原子或者取代或未取代的低级烷基[该取代低级垸基中的取代基例如为取代数1~3的卤素、羟基、氧代基、硝基、氰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、芳酰基、取代或未取代的低级烷氧基(该取代低级垸氧基中的取代基例如为取代数1~3的羟基等)等];或者R^和R"b与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基[该与邻接的氮原子一起形成的取代杂环基中的取代基例如为取代数1~3的卤素、羟基、氧代基、硝基、氰基、羧基、低级烷酰基、低级垸氧羰基、芳垸基、芳酰基、取代或未取代的低级垸基(该取代低级烷基中的取代基例如为取代数1~3的羟基等)、取代或未取代的低级垸氧基(该取代低级烷氧基中的取代基例如为取代数1~3的羟基等)]};(xi-k)NR"aR"b(式中，R"a和R"b各自与前述R1"和R"b含义相同)；(Xi-1)低级垸酰基氨基；(xi-m)N-低级烷酰基-N-低级垸基氨基等。在取代低级垸基、取代低级烷氧基、取代低级烯基、取代低级炔基、取代低级烷酰基、取代低级垸氧羰基及取代低级垸基磺酰基中的取代基的定义(xi)中卤素与前述(i)含义相同；低级垸基、低级烷氧基、低级垸氧羰基及N-低级烷酰基-N-低级垸基氨基的低级烷基部分与前述(ii)含义相同；芳垸基的烷撑基部分与前述(iii)含义相同；芳基、芳垸基、芳酰基及芳基磺酰基中的芳基部分与前述(vi)含义相同；低级烷酰基、低级烷酰基氨基及N-低级垸酰基-N-低级烷基氨基的低级垸酰基部分与前述(vii)含义相同；杂环基与前述(viii)含义相同；与邻接的氮原子一起形成的杂环基与前述(ix)含义相同；杂芳酰基与前述(X)含义相同。(xii)作为取代芳基、取代芳酰基、取代芳烷基、取代芳基磺酰基、取代杂芳酰基、取代杂环基及与邻接的氮原子一起形成的取代杂环基中的取代基，相同或者不同，例如可以列举出取代数为1~3的下述取代基23(xii-a)卣素；(xii-b)硝基；(xii-c)亚硝基；(Xii-d)羧基；(xii-e)取代或未取代的低级垸基[该取代低级垸基中的取代基与前述(xi)含义相同];(xii-f)取代或未取代的低级烯基[该取代低级烯基中的取代基与前述(xi)含义相同];(Xii-g)取代或未取代的低级炔基[该取代低级炔基中的取代基与前述(xi)含义相同];(Xii-h)取代或未取代的低级垸氧豫基[该取代低级烷氧羰基中的取代基与前述(xi)含义相同];(Xii-i)取代或未取代的低级垸酰基[该取代低级垸酰基中的取代基与前述(xi)含义相同];(Xii-j)取代或未取代的芳基[该取代芳基中的取代基例如为取代数13的卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、芳垸基、芳酰基、取代或未取代的低级垸基(该取代低级烷基中的取代基例如为取代数13的羟基等)、取代或未取代的低级垸氧基(该取代低级垸氧基中的取代基例如为取代数1~3的羟基等)等];(Xii-k)NR17aR17bg*，Ri7a和R"b相同或不同，表示氢原子、低级垸基磺酰基、取代或未取代的低级垸基[该取代低级烷基中的取代基与前述(xi)含义相同]、取代或未取代的低级烯基[该取代低级烯基中的取代基与前述(xi)含义相同]、取代或未取代的低级炔基[该取代低级炔基中的取代基与前述Od)含义相同]、取代或未取代的低级烷氧基[该取代低级烷氧基中的取代基与前述(xi)含义相同]、取代或未取代的低级烷酰基[该取代低级垸酰基中的取代基与前述(xi)含义相同]、取代或未取代的芳基[该取代芳基中的取代基例如为取代数1~3的卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、低级垸酰基、低级烷氧羰基、芳烷基、芳酰基、取代或未取代的低级垸基(该取代低级垸基中的取代基例如为取代数1~3的羟基等)、取代或未取代的低级垸氧基(该取代低级烷氧基中的取代基24例如为取代数1~3的羟基等)等]、取代或未取代的芳酰基[该取代芳酰基中的取代基例如为取代数1~3的卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、低级烷酰基、低级垸氧羰基、芳烷基、芳酰基、取代或未取代的低级垸基(该取代低级烷基中的取代基例如为取代数1~3的羟基等)、取代或未取代的低级烷氧基(该取代低级垸氧基中的取代基例如为取代数1~3的羟基等)等]或者取代或未取代的杂环基[该取代杂环基中的取代基例如为取代数1~3的卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、低级烷酰基、低级垸氧羰基、芳烷基、芳酰基、取代或未取代的低级烷基(该取代低级烷基中的取代基例如为取代数1~3的羟基等)、取代或未取代的低级烷氧基(该取代低级烷氧基中的取代基例如为取代数1~3的羟基等)等];或者R^和R"b与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基[该与邻接的氮原子一起形成的取代杂环基中的取代基例如为取代数1~3的卤素、氨基、硝基、羟基、氧代基、氰基、羧基、低级垸氧羰基、芳烷基、芳酰基、杂芳酰基、取代或未取代的低级烷基(该取代低级垸基中的取代基例如为取代数13的羟基、低级烷氧基等)、取代或未取代的低级烷氧基(该取代低级烷氧基中的取代基例如为取代数1~3的羟基、低级垸氧基等)、取代或未取代的低级垸酰基(该取代低级垸酰基中的取代基例如为取代数1~3的氨基、羟基、低级垸氧基、低级烷酰基氨基、N-低级垸酰基-N-低级垸基氨基等)、取代或未取代的脂环式杂环羰基(该取代脂环式杂环羰基中的取代基例如为取代数1~3的卤素、羟基、氧代基、低级烷基、低级垸氧基等)等]〉；(xii-l)CONR"aR"b(式中，R^和R"b各自与前述R^和R^含义相同)；(xii-m)OR^(式中，R"表示氢原子、取代或未取代的低级垸基[该取代低级烷基中的取代基与前述(xi)含义相同]、取代或未取代的芳基[该取代芳基中的取代基例如为取代数1~3的卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、低级垸酰基、低级垸氧羰基、芳垸基、芳酰基、取代或未取代的低级烷基(该取代低级垸基中的取代基例如为取代数1~3的羟基等)、取代或未取代的低级垸氧基(该取代低级垸氧基中的取代基例如为取代数1~3的羟基等)]或者取代或未取代的杂环基[该取代杂环基中的取代基例如为取代数1~3的卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、低级烷酰基、低级垸氧羰基、芳垸基、芳酰基、取代或未取代的低级烷基(该取代低级垸基中的取代基例如为取代数1~3的羟基等)、取代或未取代的低级烷氧基(该取代低级烷氧基中的取代基例如为取代数1~3的羟基等)等]等};(xii-n)杂芳酰基；(xii-o)取代或未取代的脂环式杂环羰基(该取代脂环式杂环羰基中的取代基例如为取代数13的卤素、羟基、氧代基、低级垸基、低级垸氧基等)等。取代杂环基以及与邻接的氮原子一起形成的取代杂环基中的取代基，除了前述(xii-a)(xii-o)之外，也可以是后述(xii-p)或(xii-q):(Xii-p)氧代基；(xii-q)-0(CR2GaR2Gb)naO-(式中，R2Qa和R2Qb相同或不同，表示氢原子或低级垸基，na表示2或3，末端的两个氧原子结合于取代杂环基或与邻接的氮原子一起形成的取代杂环基中的杂环基上的同一碳原子上)。取代芳基、取代芳酰基、取代芳垸基、取代芳基磺酰基、取代杂芳酰基、取代杂环基及与邻接的氮原子一起形成的取代杂环基中的取代基的定义(xii)中，卤素与前述(i)含义相同；低级垸基、低级烷氧基、低级垸氧羰基及低级垸基磺酰基的低级垸基部分与前述(ii)含义相同；芳垸基的垸撑基部分与前述(iii)含义相同；低级烯基与前述(iv)含义相同；低级炔基与前述(v)含义相同；芳基、芳酰基及芳垸基中的芳基部分与前述(vi)含义相同；低级垸酰基、低级垸酰基氨基及N-低级烷酰基-N-低级垸基氨基的低级垸酰基部分与前述(vii)含义相同；杂环基与前述(viii)含义相同；脂环式杂环羰基中的脂环式杂环基部分与前述(viii-b)含义相同；与邻接的氮原子一起形成的杂环基与前述(ix)含义相同；杂芳酰基与前述(x)含义相同。作为化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)及(Ic)的药理学上可接受的盐，例如可以列举出药理学上可接受的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。作为酸加成盐，可以列举出盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等有机酸盐；作为金属盐，可以列举出钠盐、钾盐等碱金属盐，镁盐、钙盐等碱土金属盐，铝盐，锌盐等；作为铵盐，可以列举出铵、四甲基铵等的盐；作为有机胺加成盐，可以列举出吗啉、哌啶等的加成盐；作为氨基酸加成盐，可以列举出赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸等的加成盐。在期望得到化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)及(Ic)的盐的情况下，当化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)及(Ic)以盐的形式得到时，可直接进行提纯，另外，当以游离形式得到时，可使化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)及(Ic)溶解或混悬于适当的溶剂中，并加入酸或碱等使之形成盐。在化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)及(Ic)中可能存在位置异构体、几何异构体或光学异构体等异构体，可能的异构体和该异构体的任意比率的混合物也能够作为本发明的Aurora抑制剂使用。而且，化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)和(Ic)以及它们的药理学上可接受的盐有时以与水或各种溶剂的加成物的形式存在，这些加成物也能够作为本发明的Aurora抑制剂使用。作为Aurora相关疾病，例如可以列举出由造血器官肿瘤引起的癌症、乳癌、子宫体癌、子宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、口咽癌、骨肉瘤、黑色素瘤、由脑肿瘤引起的癌症等。造血器官肿瘤是指例如红细胞的肿瘤，作为基于其的病状，可以27列举出慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、急性淋巴性白血病等白血病、多发性骨髓瘤等骨髓瘤、淋巴瘤等。本发明中使用的化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)和(IC)，例如可以通过WO2005/012257、WO2005/012258中记载的方法进行合成。作为本发明中使用的化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)和(Ic)，例如可以列举出表1-1和1-2中所记载的化合物。另夕卜，在表1-1和1-2中，Me表示甲基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>接下来，通过试验例对化合物(I)的药理作用进行说明。试验例1:AuroraA抑制活性使用以下的方法对AuroraA抑制活性进行测定。制备体积为20^il的溶液，使最终浓度为0.35mg/mLAuroraA蛋白(力A于"《才廿《工乂7公司)、20mmol/LHEPES(pH7.4)、0.01%Tween-20、2mmol/LDTT、100nmol/LPKAtide、lmmol/L醋酸镁、10pmol/L腺苷-5，-3磷酸(ATP)、1%二甲基亚砜(DMSO)、lpmol/L试验化合物，在室温下进行60分钟的酶反应。使用IMAPScreeningExpresskit(MolecularDevicesCorp.,R8073)来进行磷酸化反应的检测。以加入ATP时的对照的测定值作为100%，以未添加ATP的测定值作为0%，计算加入试验化合物后的放射活性的相对活性(％)，以100减去该值后的值作为试验化合物的AuroraA抑制率(％)。化合物4、6、7、8、9、10及11在lfimol/L的浓度下显示出了90%以上的AuroraA抑制活性。由该结果可知，化合物(I)显示出了有效的AuroraA抑制活性。试验例2:AuroraB抑制活性使用以下的方法对AuroraB抑制活性进行测定。制备体积为20^1的溶液，使最终浓度为0.3mg/mLAuroraB蛋白(力A于"、才廿4工>^公司)、20mmol/LHEPES(pH7.4)、0.01%Tween-20、2mmol/LDTT、100nmol/LHistoneH3、lmmol/L醋酸镁、10|umol/LATP、1%DMS0、l|imol/L试验化合物，在室温下进行60分钟的酶反应。使用IMAPScreeningExpresskit(MolecularDevicesCorp.,R8073)来进行磷酸化反应的检测。以加入ATP时的对照的测定值作为100%，以未添加ATP的测定值作为0%，计算加入试验化合物后的放射活性的相对活性(％)，以100减去该值后的值作为试验化合物的AuroraA抑制率(％)。化合物4、6、7、8、9、10及11在lpmol/L的浓度下显示出了卯％以上的AuroraB抑制活性。由该结果可知，化合物(I)显示出了有效的AuroraB抑制活性。试验例3:AuroraC抑制活性使用以下的方法对AuroraC抑制活性进行测定。31制备体积为20^1的溶液，使最终浓度为lmg/mLAuroraC蛋白(力少于"<才廿4工>》公司)、20mmol/LHEPES(pH7.4)、0.01%Tween-20、2mmol/LDTT、lOOnmol/LS6K(AKRRRLSSKRAK(FITC-NH2))、lmmol/L醋酸镁、10|timol/LATP、l%DMSO、lpmol/L试验化合物，在室温下进行60分钟的酶反应。使用IMAPScreeningExpresskit(MolecularDevicesCorp.,R8073)来进行磷酸化反应的检测。以加入ATP时的对照的测定值作为100%，以未添加ATP的测定值作为0%，计算加入试验化合物后的放射活性的相对活性(％)，以100减去该值后的值作为试验化合物的Aurora<3抑制率(％)。化合物8和9在l^imol/L的浓度下显示出了卯％以上的AuroraC抑制活性。由该结果可知，化合物(I)显示出了有效的AuroraC抑制活性。试验例4:对人胰腺癌细胞株的细胞增殖抑制活性通过以下方法实施化合物(I)对人胰腺癌细胞株(MIA-PaCa-2)的细胞增殖抑制率的测定。在MIA-PaCa-2细胞的培养中，使用含有10。/。胎牛血清(FCS)的MinimumEssentialMedium(MEM)培养基(年'7'-公司)。将MIA-PaCa-2细胞以每孔50pL接种于TCMICROWELL96Fplate(于》y'工c>夕公司)，使其达到1000cells/孔，37。C下在5%二氧化碳气体培养箱内培养24小时。在各个细胞的培养用培养基中加入5(HiL经梯度稀释制备而得到的含有试验化合物的溶液，再于37'C下在5%二氧化碳气体培养箱内培养72小时。加入的WST-1试剂{4_[3-(4-碘苯基)-2-(4-硝苯基)-211-5-四氮唑]-1,3-苯磺酸钠}(口〉-夕'<7夕'/^f4'7夕》公司)，并在37。C下孵育2小时后，使用微板分32光光度计SPECTRAmax340PC(乇^*-，一f"<^公司)测定450nm(对照波长690nm)的吸光度。细胞增殖抑制率，以添加试验化合物溶液的溶剂并同样进行培养的孔的值作为100%,通过以下的式子进行计算。而且，使用添加溶剂后立即添加WST-1所测定的吸光度值作为空白。咽胞增殖抑制，一^力卩i^MA^t^孑Lfr^及^^—^自^JB及^^添加溶剂的孔的吸光度-空白的吸光度化合物4、6、7、8、9、10和11在10pmol/L的浓度下显示出50%以上的增殖抑制活性。由该结果可知，本发明的化合物(I)显示出对人胰腺癌细胞株MIA-PaCa-2的细胞增殖抑制活性。化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib誦l)、(Ib-2)和(Ic)、或者它们的在药理学上可接受的盐，能够根据其药理作用、给药目的等直接或以各种药物方式进行使用。本发明的药物组合物能够通过将作为活性成分的有效量的化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)和(Ic)、或者它们的在药理学上可接受的盐与药理学上可接受的载体均匀混合来进行制造。该载体能够根据对于给药优选的制剂方式采取广范围的方式。这些药物组合物优选采用适于口服或注射等非口服给药的单位服用(皿itdosage)方式。制备片剂时，可以根据常法使用例如乳糖、甘露醇等赋形剂、淀粉等崩解剂、硬脂酸镁等润滑剂、聚乙烯醇、羟丙基纤维素等粘合剂、蔗糖脂肪酸酯、山梨醇脂肪酸酯等表面活性剂等。优选每个片剂含有1200mg的活性成分。制备注射剂时，可以根据常法使用水、生理盐水、橄榄油、花生油等植物油、油酸乙酯、丙二醇等溶剂、苯甲酸钠、水杨酸钠、尿烷等增溶剂、氯化钠、葡萄糖等渗透压调节剂、苯酚、甲酚、对羟基苯甲酸酯、氯丁醇等防腐剂、抗坏血酸、焦亚硫酸钠等抗氧化剂等。化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)和(Ic)、或者它们的在药理学上可接受的盐能够口服或作为注射剂等非口服给药，其有效用量和给药次数根据给药方式、患者的年龄、体重、症状等而不同，但通常优选每天给药0.01~100mg/kg。本发明中使用的化合物l、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物12、化合物13和化合物14能够各自根据WO2005/012258的实施例5、2、22、38、54、69、70、64、74、59、51和29来进行合成，化合物6和11能够各自根据WO2005/012257的实施例13和158来进行合成。实施例1制剂例h片剂根据常法制备由以下成分组成的片剂。根据常法，混合250g的化合物4、甘露醇1598.5g、羧甲基淀粉钠100g、轻质无水硅酸10g、硬脂酸镁40g和黄色三氧化二铁1.5g。使用该混合物，用带有直径8mm的冲头的压片机(菊水公司制PurepressCorrect-12型)进行压片，得到片剂(每片含有活性成分25mg)。处方化合物425mg甘露醇159.85mg羧甲基淀粉钠10mg轻质无水硅酸lmg硬脂酸镁4mg黄色三氧化二铁_0.15mg200mg实施例2制剂例2:注射剂根据常法制备由以下成分组成的注射剂。将lg化合物6和D-甘露醇5g添加至注射用蒸馏水中进行混合，再加入盐酸和氢氧化钠水溶液并调节pH至6后，加入注射用蒸馏水使总量为1000ml。将所得混合液每2ml无菌填充入玻璃药瓶，得到注射剂(每个药瓶含有活性成分2mg)。处方化合物62mgD-甘露醇10mg盐酸适量氢氧化钠水溶液适量注射用蒸馏水_适量2.0mL产业上的利用可能性根据本发明，能够提供含有吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分的Aurora抑制剂等。3权利要求1.一种Aurora抑制剂，含有式(I)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分，式中，R1表示取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂环基。2.—种Aurora抑制剂，含有式(Ia)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分，式中，R2表示CONR4aR4b或NR5aR515，其中，11"和11415相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳垸基或者取代或未取代的杂环基，或者R"和R"与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基，R"表示取代或未取代的低级烷基磺酰基或者取代或未取代的芳基磺酰基，RSb表示氢原子或者取代或未取代的低级垸基，W表示氢原子、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、低级垸氧羰基、取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的低级垸氧基、取代或未取代的低级垸酰基、CONR"R"或NR"R715，其中，R"和R6b相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的杂环基，或者R"和R"与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基，R^和R^相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的芳酰基、取代或未取代的杂芳酰基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的低级垸基磺酰基或者取代或未取代的芳基磺酰基。3.如权利要求2所述的Aurora抑制剂，其中，R2为CONR4aR4b，式中，R"和R"各自与前述含义相同；W为氢原子。4.如权利要求2所述的Aurora抑制剂，其中，R2为NR5aR5b，式中，RSa和RSb各自与前述含义相同；R3为取代或未取代的低级垸氧基。5.如权利要求2所述的Aurora抑制剂，其中，^为NRSaR515，式中，RSa和RSb各自与前述含义相同；RS为氢原子。6.—种Aurora抑制剂，含有式(Ib)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分，式中，R8a、RSb和RSe相同或不同，表示氢原子、卤素、硝基、亚硝基、羧基、氰基、取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的低级垸酰基、取代或未取代的低级垸氧羰基、取代或未取代的芳基、NR9aR%或者OR^，其中，R"和RM相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级垸氧基、取代或未取代的低级垸酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳酰基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂芳酰基，或者R"和R^与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基，R^表示氢原子、取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳酰基或者取代或未取代的杂环基。7.如权利要求6所述的Aurora抑制剂，其中，R8a、11815和118(:中的至少一个为NR"R^，式中，R"和R"各自与前述含义相同。8.如权利要求6所述的Aurora抑制剂，其中，R8a、1181)和118<:中的至少一个为NR9eR9d，式中，R^和rM相同或不同，表示氢原子或者取代或未取代的低级垸酰基；或者119<:和R^与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基。9.如权利要求6所述的Aurora抑制剂，其中，R8a、仗81)和118<:中的至少一个为ORiG，式中，R"与前述含义相同。10.如权利要求6所述的Aurora抑制剂，其中，R8a、R8b和R8c中的至少一个为ORie，式中，RW表示取代或未取代的低级垸基。11.一种Aurora抑制剂，含有式(Ib-l)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分，N"、(Ib-1)H式中，R8a、R"和R^各自与前述含义相同。12.—种Aurora抑制剂，含有式(Ib-2)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分，式中，RSa和R^各自与前述含义相同。13.—种Aurora抑制剂，含有式(Ic)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分，式中，R"表示取代或未取代的杂环基，所述取代杂环基中的取代基相同或不同，是取代数为1~3的氧代基、甲酰基、羧基、低级烷氧羰基、取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的低级垸氧基、CONR12aR12b、NR"aR"b或者-0(CR"aR"、0-，其中，11123和111215相同或不同，表示氢原子或者取代或未取代的低级烷基，R"a和R"b相同或不同，表示氢原子、低级烷酰基、低级烷氧羰基、芳烷基、取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳酰基或者取代或未取代的杂环基，R"a和R"b相同或不同，表示氢原子或低级垸基，n表示2或3，末端的两个氧原子结合于取代杂环基中的杂环基上的同一碳原子上。14.如权利要求13所述的Aurora抑制剂，其中，取代杂环基中的取代基为氨基、氧代基、低级烷氧基、低级垸氧羰基氨基、芳酰基氨基或低级烷氧羰基取代低级垸基。15.如权利要求13所述的Aurora抑制剂，其中，R"为3-吡啶基。16.—种AuroraA抑制剂，含有权利要求1~15中任一项所述的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。17.—种AuroraB抑制剂，含有权利要求1~15中任一项所述的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。18.—种AuroraC抑制齐IJ，含有权利要求1~15中任一项所述的喷唑衍生物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。19.一种Aurora相关疾病的治疗剂，含有权利要求1~15中任一项所述的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。20.如权利要求i9所述的治疗剂，其中，Aurora为AuroraA。21.如权利要求19所述的治疗剂，其中，Aurora为AuroraB。22.如权利要求19所述的治疗剂，其中，Aurora为AuroraC。23.如权利要求19~22中任一项所述的治疗剂，其中，Aurora相关疾病是癌症。24.如权利要求23所述的治疗剂，其中，癌症是由造血器官肿瘤引起的癌症、乳癌、子宫体癌、子宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、口咽癌、骨肉瘤、黑色素瘤或由脑肿瘤引起的癌症。25.如权利要求23所述的癌症治疗剂，其中，癌症为白血病、骨髓瘤或淋巴瘤。26.如权利要求23所述的癌症治疗剂，其中，癌症为实体癌。27.如权利要求23所述的癌症治疗剂，其中，癌症为乳癌、大肠癌、膀胱癌、胰腺癌或胃癌。28.如权利要求23所述的癌症治疗剂，其中，癌症为大肠癌或胰腺癌。29.—种抑制Aurora的方法，包括施用有效量的权利要求1~15中任一项所述的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐的步骤。30.—种抑制AuroraA的方法，包括施用有效量的权利要求1~15中任一项所述的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐的步骤。31.—种抑制AuroraB的方法，包括施用有效量的权利要求1~15中任一项所述的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐的步骤。32.—种抑制AuroraC的方法，包括施用有效量的权利要求1~15中任一项所述的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐的步骤。33.—种治疗Aurora相关疾病的方法，包括施用有效量的权利要求1~15中任一项所述的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐的步骤。34.如权利要求33所述的治疗方法，其中，Aurora为AuroraA。35.如权利要求33所述的治疗方法，其中，Aurora为AuroraB。36.如权利要求33所述的治疗方法，其中，Aurora为AuroraC。37.如权利要求33~36中任一项所述的治疗方法，其中，Aurora相关疾病是癌症。38.如权利要求37所述治疗方法，其中，癌症是由造血器官肿瘤引起的癌症、乳癌、子宫体癌、子宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、口咽癌、骨肉瘤、黑色素瘤或由脑肿瘤引起的癌症。39.如权利要求37所述的治疗方法，其中，癌症为白血病、骨髓瘤或淋巴瘤。40.如权利要求37所述的治疗方法，其中，癌症为实体癌。41.如权利要求37所述的治疗方法，其中，癌症为乳癌、大肠癌、膀胱癌、胰腺癌或胃癌。42.如权利要求37所述的治疗方法，其中，癌症为大肠癌或胰腺癌。43.权利要求1~15中任一项所述的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐在制造Aurora抑制剂中的应用。44.权利要求1~15中任一项所述的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐在制造AuroraA抑制剂中的应用。45.权利要求1~15中任一项所述的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐在制造AuroraB抑制剂中的应用。46.权利要求1~15中任一项所述的吲哇衍生物或其在药理学上可接受的盐在制造AuroraC抑制剂中的应用。47.权利要求115中任一项所述的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐在制造Aurora相关疾病的治疗剂中的应用。48.如权利要求47所述的应用，其中，Aurora为AuroraA。49.如权利要求47所述的应用，其中，Aurora为AuroraB。50.如权利要求47所述的应用，其中，Aurora为AuroraC。51.如权利要求47~50中任一项所述的应用，其中，Aurora相关疾病是癌症。52.如权利要求51所述的应用，其中，癌症是由造血器官肿瘤引起的癌症、乳癌、子宫体癌、子宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、口咽癌、骨肉瘤、黑色素瘤或由脑肿瘤引起的癌症。53.如权利要求51所述的应用，其中，癌症为白血病、骨髓瘤或淋巴瘤。54.如权利要求51所述的应用，其中，癌症为实体癌。55.如权利要求51所述的应用，其中，癌症为乳癌、大肠癌、膀胱癌、胰腺癌或胃癌。56.如权利要求51所述的应用，其中，癌症为大肠癌或胰腺癌。全文摘要本发明提供一种Aurora激酶抑制剂，含有式(I)(式中，R<sup>1</sup>表示取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂环基)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分；还提供一种Aurora激酶抑制剂，含有式(Ia)[式中，R<sup>2</sup>表示CONR<sup>4a</sup>R<sup>4b</sup>(式中，R<sup>4a</sup>和R<sup>4b</sup>相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基，或者R<sup>4a</sup>和R<sup>4b</sup>与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)等，R<sup>3</sup>表示氢原子、取代或未取代的低级烷基等]所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐作为有效成分。文档编号C07D231/56GK101484426SQ20078002484公开日2009年7月15日申请日期2007年6月29日优先权日2006年6月30日发明者梅原浩司,盐津行正,石井健一申请人:协和发酵麒麟株式会社