专利名称：：多功能生物活性化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及化合物、组合物、方法和将生物活性化合物给予有此需要的患者的新方案的应用。
背景技术：
：放疗和化疗是恶性疾病的公认治疗方法。快速生长和分裂的细胞最易受射线和细胞毒性剂的影响。受影响的细胞是肿瘤细胞和包括毛发细胞和肠细胞在内的正常细胞以及造血和免疫系统的细胞。射线和细胞毒性剂对造血和免疫系统的正常细胞的破坏常有威胁生命的后果，从而不能给予完全治疗剂量。许多研究鉴定了能保护正常的造血和免疫细胞免遭放疗和化疗影响，或有助于受这些疗法抑制的细胞重建的试剂。例如，已有报道说转化生长因子(3-1可用于保护造血干细胞免受化疗药物或放疗的骨髓毒性(Keller等的美国专利号5,278,145)。还有报道说含胸腺素al和人白蛋白的冻干组合物能在免疫系统因细胞抑制剂或放疗治疗而严重受损的小鼠中施加抵御白血病进展的保护活性。造血生长因子，例如白介素-3和CSF已用于增强免疫应答或有助于在放疗或化疗诱导造血细胞抑制后重建正常血液(Anderson等的WO88/05469;Ciarletta等的U.S.4,959,455;Souza的U.S.4,999,291)。Semina等(RadiatsionnayaBiologiyaRadioekologiya33(3)，1993;WO89/06134)已证明二肽H-Glu-Trp-OH的左旋(L)对映异构体可用作免疫刺激剂并能诱导细胞增殖。因此，这些二肽可用于在化疗或放疗后重建造血和免疫细胞。现已合成了具有免疫调节特性的几种肽(例如，SU1,582,393;EP230,052;US4,190,646;US5,008,246;和US5，013，723)。许多科学实验室试图开发制备天然肽的合成衍生物的方法，这些衍生物的活性高于它们的天然类似物(例如，EP136,720;和EP137,904)。澳大利亚专利号AU-B-29308/89(对应于WO089/06134)指导了Glu-Trp的制备方法及其治疗免疫缺陷疾病的应用。授予Khavinson等的WO93/08815公开了用于治疗免疫抑制的肽Glu-Trp及其环状单体和聚合物。Deigin等于2000年4月18日授权的美国专利6,051,683和2002年12月12日授权的6,159,940描述了以下通式所示的免疫调节肽X-Glu-Trp-Y该肽能刺激免疫应答和调节造血作用；其中X是氢、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、N-缬氨酸、脯氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、D-丙氨酸、D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-缬氨酸、D-N-缬氨酸、D-脯氨酸、D-酪氨酸、.D-苯丙氨酸、D-色氨酸、"氨基丁酸或^氨基己酸；Y是甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、N-缬氨酸、脯氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、D-丙氨酸、D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-缬氨酸、D-N-缬氨酸、D-脯氨酸、D-酪氨酸、D-苯丙氨酸、D-色氨酸、Y-氨基丁酸、^氨基己酸、-OH、NH2、&113或单取代或二取代的酰胺(Cl-C3);特别是H-Ile-Glu-Trp-OH。Deigin等于1998年4月7日授权的美国专利5，736，519;2000年8月15日授权的6,103，699和2003年6月25日授权的6,410,515描述了用于在放疗或化疗后重建细胞，用于抑制细胞增殖和用于免疫抑制的以下通式所示免疫调节肽X_A—D—Trp—Y其中X是氢、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、N-缬氨酸、脯氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、D-丙氨酸、D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-缬氨酸、D-N-缬氨酸、D-脯氨酸、D-酪氨酸、D-苯丙氨酸、D-色氨酸、"氨基丁酸或g-氨基己酸；A是D-谷氨酸或D-，谷氨酸；Y是甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、N-缬氨酸、脯氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、D-丙氨酸、D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-缬氨酸、D-N-缬氨酸、D-脯氨酸、D-酪氨酸、D-苯丙氨酸、D-色氨酸、？氨基丁酸、g-氨基己酸、羟基或酰氨基；特别是H卞DGlu-Trp-OH。Deigin等于2001年2月6日授权的美国专利6,184,208;2001年6月819日授权的6，248，716描述了降低应激、刺激体重增长、上皮生长区、伤口愈合和修复及合成代谢过程的以下通式所示免疫调节肽X-Tyr-Y-Phe-Z-A其中X是氢、精氨酸、D-精氨酸、鸟氨酸、D-鸟氨酸、赖氨酸、D-赖氨酸、高精氨酸、D-高精氨酸、瓜氨酸、D-瓜氨酸；Tyr是酪氨酸；Y是D-丙氨酸、D-缬氨酸、D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-苯丙氨酸、D-天冬酰胺、D-色氨酸、D-脯氨酸、D-丝氨酸、D-苏氨酸、D-酪氨酸、D-羟脯氨酸、D-半胱氨酸、D-半胱酰基(cysteyl)-半胱氨酸、D-甲硫氨酸、D-赖氨酸、D-高精氨酸、D-精氨酸、D-组氨酸、D-天冬氨酸、D-谷氨酸、D-P-丙氨酸或D-鸟氨酸；Phe是苯丙氨酸；Z是丙氨酸、D-丙氨酸、缬氨酸、D-缬氨酸、亮氨酸、D-亮氨酸、异亮氨酸、D-异亮氨酸、苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、天冬酰胺、D-天冬酰胺、甘氨酸、谷氨酰胺、D-谷氨酰胺、色氨酸、D-色氨酸、脯氨酸、D-脯氨酸、丝氨酸、D-丝氨酸、苏氨酸、D-苏氨酸、酪氨酸、D-酪氨酸、羟脯氨酸、D-羟脯氨酸、半胱氨酸、D-半胱氨酸、半胱酰基-半胱氨酸、半胱氨酸-D-半胱氨酸、D-半胱酰基半胱氨酸、D-半胱氨酸-D-半胱氨酸、甲硫氨酸、D-甲硫氨酸、赖氨酸、D-赖氨酸、精氨酸、D-精氨酸、组氨酸、D-组氨酸、天冬氨酸、D-天冬氨酸、谷氨酸、D-谷氨酸、卩-丙氨酸、D-(3-丙氨酸、鸟氨酸或D-鸟氨酸；A是羟基或取代的酰胺(Cl-C3);特别是H隱Arg-Tyr-D陽Ala-Phe-Gly國OH。埃米斯菲尔技术公司(EmisphereTechnologies,Inc.)所拥有的几份专利和专利申请描述了用于递送，特别是口服递送含二酮哌嗪基系统的活性剂的组合物，包括例如美国专利号6,663,898、6，395，774、6，331，318、5,976,569和5,693,338以及美国专利申请号20030198658、20030155993和20030028250。在这些组合物中，二酮哌嗪通常作为单独的组分加入。需要将生物活性化合物递送至身体的有效方法，从而不难配合任何应用或多种应用。发明概述本发明代表了治疗性递送多功能生物活性化合物的新平台。本发明涉及具9有与稳定剂部分相连的免疫调节部分的分子。该稳定剂部分用作将免疫调节剂输入身体的有效载体。此外，可任选将免疫调节剂和稳定剂连接于另一功能生物活性分子。该生物活性分子具有其它免疫调节活性，与免疫调节部分互补或起协同作用的活性或不同治疗活性。因此，本发明包括选自一种或多种式I所示化合物的多功能生物活性化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药A是选自Trp、Tyr、Phe、His、芳基或杂芳基的免疫调节基团，其中该芳基和杂芳基可任选地被1-6个独立选自下组的取代基取代卤素、OH、OCL6垸氧基、Cl6院基、(:2.6烯基、C2-6烯氧基(alkenyloxy)、NH2、NH(d-6垸基)、N(d.6垸基)(d.6垸基)、CN、CF3、OCF3、N02、C(0)d.6烷基、C(0)Od.6烷基、S02Cl6院基、S02NH2、S02NHCL6烷基、苯基和(^.6亚烷基苯基，其中杂芳基是含5-10个碳原子的芳族碳环，其中l-4个碳原子被选自O、S或N-Ri中的一种或多种的杂原子替代，其中当N原子是spS杂化时，R^选自H、Cl6焼基、CM亚烷基芳基、C(0)Cl6院基、C(O)芳基、SOWw烷基和S02芳基，或者当N原子是spS杂化时，W是孤对电子；L'和L2各自独立为选自以下的接头基团单键、-C(O)-、-C(0)NR2-、-NR2C(0)-、-NR2-、-C(O)-O-、-OC(O)-、-S-S-、S02NR2-、NR2S02、-S-和-O-;R2选自H、Cl6院基、CL6亚垸基芳基、C(0)d-6垸基、C(O)芳基、S02Cl6院基和S02芳基；R5是H或CL6烷基；^是L或D构型或其混合物；.m是1-50之间的整数；n是0-50之间的整数；和D选自H、(^.6垸基、氨基酸和任何功能活性分子的任何侧链。10本发明还涉及包含本发明的多功能生物活性化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还包括治疗免疫疾病和任选的同一对象中其它疾病的方法，包括将有效量的本发明多功能生物活性化合物给予有此需要的对象。此外，本发明提供了本发明的多功能生物活性化合物治疗免疫疾病和任选的同一对象中其它疾病的应用，以及本发明的多功能生物活性化合物制备治疗免疫疾病和任选的同一对象中其它疾病的药物的应用。从以下详述中可了解本发明的其它特征和优点。然而，应该知道表明本发明优选实施方式的详述和具体实施例只是为了说明而提供，因为本领域技术人员可从该详述明白属于本发明精神和范围内的各种改变和改进。附图简述现在结合附图描述本发明，图中图1是作为本发明一个实施方式的化合物的环-L-Ala-L-Glu-(L-Trp-OMe)的NMR图谱。图2显示OVA+CFA的滴定稀释图。图3显示化合物33a、33b、17和OVA的滴定稀释图。图4显示描述化合物17、19、26a、26b、33a、33b和OVA的佐剂活性的图。发明详述(i)定义氨基酸残基的以下标准縮写用于整篇说明书Ala-丙氨酸；Arg-精氨酸；Asn-天冬酰胺；Asp-天冬氨酸；Cys-半胱氨酸；Glu-谷氨酸；iGlu-异谷氨酸(iso-glutamicacid);Gin-谷氨酰胺；His-组氨酸；Lys-赖氨酸；Met-甲硫氨酸；Ser-丝氨酸；Thr-苏氨酸；Phe-苯丙氨酸；Gly-甘氨酸；He-异亮氨酸；Leu-亮氨酸；Pro-脯氨酸；Val-缬氨酸；Nval-N-缬氨酸；Trp-色氨酸；和Tyr-酪氨酸。术语"Ph"表示苯基。11术语"Bn"表示苄基。术语"Me"表示甲基。本文所用的术语"烷基"表示含有1-6个碳原子的直链和/或支链垸基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基等。本文所用的术语"垸氧基"表示含有1-6个碳原子的直链和/或支链垸氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、己氧基等。本文所用的术语"烯基"表示含有2-6个碳原子和1-3个双键的直链和/或支链烯基，包括乙烯基、烯丙基、l-丁烯基、2-己烯基等。本文所用的术语"烯氧基"表示含有2-6个碳原子和1-3个双键的直链和/或支链烯氧基，包括乙烯氧基、烯丙氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、己烯氧基等。本文所用的术语"亚烷基"表示含有指定数目的碳原子的双功能直链和/或支链烷基。本文所用的术语"卤素"表示卤素，包括氯、氟、溴、碘等。术语"药学上可接受的"表示与动物，特别是人的治疗相容。术语"药学上可接受的盐"表示适合于或与动物，特别是人的治疗相容的酸加成盐或碱加成盐。本文所用的术语"药学上可接受的酸加成盐"表示本发明任何碱性化合物，或其任何中间体的任何无毒有机或无机盐。可形成酸加成盐的本发明碱性化合物包括具有碱性氮，例如NH2和NHCm院基的那些化合物。形成合适的盐的说明性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及金属盐，例如正磷酸氢二钠和硫酸氢钾。形成合适盐的说明性有机酸包括一元羧酸、二元羧酸和三元羧酸，例如乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸和水杨酸，以及磺酸，例如对甲苯磺酸和甲磺酸。可以形成一酸价盐或二酸式盐，这些盐可以水合物、溶剂化物或基本上无水的形式存在。与它们的游离碱形式相比，本发明化合物的酸加成盐通常更易溶于水和各种亲水性有机溶剂，通常显示较高的熔点。本领域技术人员知道选择合适的盐。其它非药学上可接受的盐，例如草酸盐可用于例如分离本发明化合物，实12验室使用，或随后转化成药学上可接受的酸加成盐。本文所用的术语"药学上可接受的碱加成盐"表示本发明的任何酸性化合物的任何无毒有机或无机碱加成盐。形成合适盐的示范性无机碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡。形成合适盐的示范性有机碱包括脂族、脂环族或芳族有机胺，例如甲胺、三甲胺和甲基吡啶或氨。本领域技术人员知道选择合适的盐。本文所用的术语"溶剂化物"表示本发明化合物或本发明化合物的药学上可接受的盐，其中合适溶剂的分子纳入晶格中。合适的溶剂在给予的剂量上是生理可耐受的。合适溶剂的例子是乙醇、水等。当水是溶剂时，该分子称为"水合物"。本文所用的术语"本发明化合物"表示式I所示化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药。应该明白本发明包括本发明化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物和前药和包含两种或多种本发明化合物、本发明化合物的药学上可接受的盐(如果适用的话)、本发明化合物的药学上可接受的溶剂化物和本发明化合物的前药的混合物。本文所用的术语药剂的"有效量"或"足够量"是足以实现有益或所需结果，包括临床结果的用量，因此，"有效量"取决于其所施加的环境。例如，给予药剂用作免疫调节剂时，药剂的有效量是，例如与不给予该药剂所得的应答相比，足以在免疫应答中实现这种调节的用量。本文所用的"治疗"是本领域熟知的，指获得有益或所需结果，包括临床结果的方法。有益或所需临床结果可包括但不限于一种或多种症状或情形的减轻或改善，疾病程度的减轻，疾病状态稳定(即，不恶化)，防止疾病扩散，延迟或减缓疾病进展，疾病状态的改善或缓和，及消退(无论部分或完全)，无论可检测或检测不到的。"治疗"还可以表示与如果不接受治疗的预期存活时间相比，延长存活时间。"减轻"疾病或病症表示与不治疗病症相比，某病症或疾病状态的程度和/或不良临床表现减少和/或进展的时程减缓或延长。本文所用的术语"调节"包括抑制或压制某功能或活性(例如免疫应答)以及增强某功能或活性。."抑制"或"压制"或"降低"某功能或活性，例如免疫应答是与除感兴趣的情形或参数外的其它相同情形相比，或者与另一情形相比，该功能或活性降低。"增强"或"增加"或"刺激"某功能或活性，例如免疫应答是与除感兴趣的情形或参数外的其它相同情形相比，或者与另一情形相比，该功能或活性增加。本文所用的术语"对象"包括动物王国的所有成员，包括人。所述对象优选人。(ii)本发明化合物本发明涉及包含免疫调节部分、稳定剂部分和任选的其它功能活性部分的化合物。各部分通过各种基团连接在一起，从而提供可用于治疗同一对象中多种疾病的多功能化合物。因此，本发明包括选自一种或多种式I所示化合物的多功能生物活性化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药A是选自Trp、Tyr、Phe、His、芳基或杂芳基的免疫调节基团，其中该芳基和杂芳基可任选地被1-6个独立选自下组的取代基取代卤素、OH、OCL6烷氧基、Cl6院基、C^6烯基、C2-6烯氧基(alkenyloxy)、NH2、NH(C"垸基)、N(d.6垸基)(d.6垸基)、CN、CF3、OCF3、N02、C(0)CL6烷基、C(0)OC卜6烷基、S02Cl6院基、S02NH2、S02NHCl6院基、苯基和C"亚烷基苯基，其中杂芳基是含5-10个碳原子的芳族碳环，其中l-4个碳原子被选自O、S或N-W中的一种或多种的杂原子替代，其中当N原子是spS杂化时，R'选自H、Cl6焼基、CM亚垸基芳基、C(O)CM垸基、C(O)芳基、S02d-6垸基和S02芳基，或者当N原子是spZ杂化时，W是孤对电子；Li和I^各自独立为选自以下的接头基团单键、-C(O)-、-C(0)NR2-、-NR2C(0)-、-NR2-、-C(O)國O-、-OC(O)-、-S-S-、S02NR2-、NR2S02、-S-和-O-;R2选自H、C!-6烷基、Q-6亚烷基芳基、C(0)Cl6院棊、C(O)芳基、S02Cl6院基和S02芳基；R5是H或Cl6焼基；'是L或D构型或其混合物；m是l-50之间的整数；n是0-50之间的整数；和D选自H、Cl6院基、氨基酸和任何功能活性分子的任何侧链。在本发明的化合物中，A是免疫调节基团。术语"免疫调节基团"指任何含芳族或杂芳族的基团，所述基团具有免疫或血液抑制(hemosuppressive)活性或免疫或血液剌激(hemostimulatWe)活性。具体地说，A选自Trp、Tyr、Phe、His、芳基和杂芳基，其中该芳基和杂芳基可任选地被1-6个独立选自下组的取代基取代卤素、OH、Od-6垸氧基、Cl6院基、(:2.6烯基、(:2.6烯氧基、NH2、NH(d-6垸基)、N(CL6烷基)(CL6烷基)、CN、CF3、OCF3、N02、C(0)d-6烷基、C(0)Od.6垸基、S02d.6烷基、S02NH2、SOzNHd.s烷基、苯基和CL6亚烷基苯基，其中杂芳基是含5-10个碳原子的芳族碳环，其中1_4个碳原子被选自o、S和N-Ri中的一种或多种的杂原子替代，其中当N原子是spS杂化时，Ri选自H、Cl6焼基、CL4亚烷基芳基、C(0)d.6烷基、C(O)芳基、S02Cl6院基和S02芳基，或者当N原子是spS杂化时，Ri是孤对电子。在本发明的实施方式中，A选自Trp、Tyr、Phe、His、芳基和杂芳基，其中该芳基和杂芳基可任选地被1-3个独立选自下组的取代基取代卤素、OH、OCL4垸氧基、Cl4院基、(:2.4烯基、(:2.4烯氧基、NH2、NH(Cm垸基)、N(d.4焼基)(Cm烷基)、CN、CF3、OCF3、N02、C(O)Cm烷基、C(0)OCl4院基、S02Cl4焼基、S02NH2、S02NHCm院基、苯基和CM亚烷基苯基，其中杂芳基是含5-10个碳原子的芳族碳环，其中l-3个碳原子被选自O、S和N-Ri中的一种或多种的杂原子替代，其中当N原子是Sp3杂化时，R'选自H、cl4烷基、cl2亚垸基芳基、C(0)CL4烷基、C(O)芳基、S02Cl4院基和S02芳基，或者当N原子是spZ杂化时，W是孤对电子。在本发明的其它实施方式中，A选自Trp、芳基和杂芳基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是吡啶基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、15异喹啉基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、噻.唑基(thiazolo)、苯并P恶唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基等，其中Trp的吲哚环、芳基和杂芳基是未取代的或被1-2个独立选自下组的取代基取代卤素、0H、Od—4垸氧基、Cl4院基、C2-4烯基、C2.4烯氧基、NH2、NH(cm烷基)、N(Cm院基)(Cm院基)、CN、CF3、OCF3、N02、C(O)Cm院基、C(0)Od.4烷基、S02Cl4綜基、S02NH2、S02NHCm焼基、苯基和CL4亚烷基苯基。当A选自Trp、Tyr、Phe或His时，该基团可通过胺或羧基连接于接头。当不与接头相连时，游离的胺或羧基可衍生化。例如，所述胺可用Cw垸基单垸基化或二烷基化，用C(0)CL6垸基酰化或通过加入药学上可接受的酸转化成NH3+。此外，羧基可以酯化，例如酯化成CL6垸基酯，转化成相应的酰胺，该酰胺还可用CL6垸基单酯化或二酯化，转化成其相应的肼或其相应的碱加成盐。在本发明的另一方面，现已发现当A是Trp时，可通过a-碳的立体化学特性控制该基团的免疫和血液调节活性。例如，当立体化学特性是D-构型时，该基团可具有免疫和血液抑制活性，当其是L-构型时，其可具有免疫和血液刺激活性。因此，可为特定应用和组合治疗而控制和改进本发明分子的免疫调节活性。在本发明的实施方式中，A是式II所示基团HTrpII其中R3选自H、OCl6院基、NH2、NHQ-6垸基、N(C,.6垸基)2、NHNH2和OY，其中Y是药学上可接受的阳离子；R"是独立选自下组的1-4个取代基H、卤素、OH、OCL6垸氧基、Cl6院基、Cw烯基、CL6烯氧基、NH2、NH(Cl6院基)、N(Cw院基)(Cl6烷基)、CN、CF3、OCF3、N02、C(0)d.6垸基、C(0)OCl6烷基、SC^Cm烷基、S02NH2、S02NHC!-6烷基、苯基和CL6亚烷基苯基；和'是L或D构型或它们的混合物。本发明包括式I所示化合物，其中RS选自H、OCL6烷基、NH2、NHd.616垸基、N(Cl6院基)2、NHNH2和OY，其中Y是药学上可接受的阳离子。在本发明的实施方式中，R3选自H、OCL4烷基、NH2、NHCm焼基、N(Cm烷基)2、NHNH2禾POY。在本发明的其它实施方式中，R3选自H、Me、NH2、NHMe、NMe2、NHNH2和OY。阳离子"Y"可以是任何药学上可接受的阳离子，例如Na+、K、Zn2+。式I所示化合物还包括其中W是独立选自下组的l-4个取代基的那些化合物H、卤素、OH、OCL6烷氧基、Cl6院基、Cl6稀基、CL6烯氧基、NH2、NH(Cw垸基)、N(d.6垸基)(Cj.6垸基)、CN、CF3、OCF3、N02、C(0)C^垸基、C(0)Od.6垸基、S02d.6垸基、S02NH2、S02NHd.6烷基、苯基和CL6亚烷基苯基。在本发明的实施方式中，W是独立选自下组的1-3个取代基H、卤素、OH、OCM烷氧基、Cl4院基、(32.4烯基、C2-4烯氧基、NH2、NH(d-4烷基)、N(d.4垸基)(d.4烷基)、CN、CF3、OCF3、N02、C(O)Cm院基、C(O)OCM烷基、S02d一4烷基、S02NH2、S02NHCm院基、苯基和CM亚烷基苯基。在本发明进一步的实施方式中，W是独立选自下组的1-3个取代基H、卤素、OH、OMe、Me、乙烯基、乙烯氧基、NH2、NHMe、NHMe2、CN、CF3、OCF3、N02、C(O)Me、C(O)OMe、S02Me、S02NH2、S02NHMe、苯基和苄基。在本发明还要进一步的实施方式中，W是选自下组的取代基H、卤素、OH、OMe、Me、乙烯基、乙烯氧基、NH2、NHMe、NHMe2、CN、CF3、OCF3、N02、C(O)Me、C(O)OMe、S02Me、S02NH2、S02NHMe、苯基和节基。在本发明再要进一步的实施方式中，W是H。在本发明的多功能生物活性化合物中，L'和I^各为独立选自以下的接头基团单键、-C(O)-、-C(0)NR2-、-NR2C(0)-、-NR2-、-C(O)-O-、-OC(O)-、-S國S-、S02NR2-、NR2S02、-S-和-O-，其中R2选自H、C,.6烷基、C!.6亚烷基芳基、C(0)Cl6院基、C(O)芳基、S02CL6烷基或S02芳基。在本发明的实施方式中，J和L2各自独立选自单键、-C(O)-、-C(0)NR2-、-NR2C(0)-、-NR2-、-C(O)-O-、-OC(O)-或-O-。在本发明进一步的实施方式中，L'和L2各独立选自-c(o)-、-nr2-、-<:(0^!12-或^112<:(0)-。在本发明的其它实施方式中，R2选自H、Cm焼基、CM亚烷基芳基、C(0)Cl4院基、C(O)Ph、S02C^烷基或S02Ph。在本发明还要进一步的实施方式中，R"选自H、Me、17Bn、C(O)Me、C(O)Ph、S02Me或S02Ph。在本发明甚至再进一步的实施方式中，R2是H。在本发明的生物活性化合物中，m是l-50之间的整数。在本发明的实施方式中，m是l-25之间的整数。在本发明的进一步实施方式中，m是1-10之间的整数。在本发明还要进一步的实施方式中，m是l-6之间的整数。本发明的多功能生物活性化合物包括n是0-50之间的整数的那些化合物。在本发明的实施方式中，n是0-25之间的整数。在本发明的进一步实施方式中，n是0-10之间的整数。式I所示化合物包括其中RS选自H或CL6烷基并且+表示D或L构型或其混合物的那些化合物。在本发明的实施方式中，RS选自H或Cw烷基，特别是H或Me。在本发明的进一步实施方式中，两个'基本上都是D构型，或者基本上都是L构型。本发明的多功能生物活性化合物还包括其中D选自H、CL6烷基或氨基酸和任何功能生物活性分子的任何侧链的那些化合物。在本发明的实施方式中，D选自H、CM垸基或氨基酸和任何功能活性分子的任何侧链。功能生物活性分子表示在对象中具有药理学作用的任何分子。该药理学作用可以是与免疫调节基团A互补、增强或协同作用的一种作用，或者可以提供另一种治疗作用，因此当将本发明生物活性化合物给予对象时，可实现组合治疗。可利用一种以上的功能生物活性分子。功能活性分子的例子包括但不限于佐剂，例如棕榈酰；镇痛剂，例如肽镇痛剂；阿片类和解毒剂，例如皮啡肽、吗啡、纳洛酮及其衍生物；合成疫苗，例如抗原决定簇-T-和B-表位；抗生素，例如夫西地酸、药物药效团，包括小分子，例如氨甲蝶呤、双氯芬酸(dicl叩henac)、布洛芬、吲哚美辛(indometacine)、萘普生、酮洛芬；糖；脂质；和核苷酸。在本发明的实施方式中，式I所示多功能生物活性化合物如下式所示18式中L1、L2、D、R3、R4、R5、m、n和'的含义与上述相同。在本发明的进一步实施方式中，式I所示多功能生物活性化合物如下式所示式中L2、D、R3、R4、R5、m、n和，的含义与上述相同。代表本发明具体实施方式的多功能生物活性化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药的例子见表1和9。所有本发明化合物具有一个以上不对称中心。如果本发明化合物具有一个以上不对称中心，它们可作为非对映异构体存在。应该知道所有这种异构体及其任何比例的混合物都属于本发明的范围内。应该知道虽然本发明化合物的相对立体化学特性可如本文所示任何给定化合物所示，但本发明的这种化合物还可包含一定量(例如，少于20%，优选少于10%，更优选少于5%)的具有其它立体化学特性的本发明化合物。可采用本领域己知的方法，从已知的起始物质制备本发明的化合物。一般通过将两个或更多个实体偶联在一起，例如采用标准偶联化学方法(例如，形成肽键、酰胺键、二硫键、酯键等)制备这些化合物。可采用已知的化学方法制备二酮哌嗪部分。例如，可通过如Katchalski等在J.Amer.Chem.Soc.，68，879-880(1946)中描述的氨基酸酯衍生物的环二聚作用，或通过二肽酯衍生物的环化作用，或通过Kopple等在J.Org.Chem.，33(2),862-864(1968)中描述的氨基酸衍生物和高沸点溶剂的热脱水作用形成二酮哌嗪。在一些情形中，可能不得不改进用于制备本发明化合物的化学方法，例如利用保护基团以防止反应基团，例如作为取代基相连的反应基团导致的副反应。借助传统保护基团，例如"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry"(有机化学中的保护基团)McOmie，J.F.W.编，普莱纳姆出版社(PlenumPress),1973禾卩Greene,T,W.禾卩Wuts，P.G.M.，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(有机合成中的保护基团)，约翰威利父子公司(JohnWiley&Sons)，第3版，1999中所述的实现该目的。采用标准技术形成所需化合物盐。例如，用酸或碱在合适的溶剂中处理中性化合物，通过过滤、萃取或任何其它合适的方法分离形成的盐。形成本发明化合物的溶剂化物依据化合物和溶剂化物而有所不同。通常，溶剂化物的形成是通过将化合物溶解于合适溶剂中并通过冷却或利用反溶齐U(antisolvent)分离溶剂化物。通常在环境条件下干燥或共沸处理溶剂化物。本发明的范围内包括本发明化合物的前药。这些前药通常是本发明化合物的功能衍生物，这些衍生物在体内不难转化成概念上衍生其的化合物。本发明化合物的前药可以是与可用的羟基、巯基、氨基或羧基形成的常规酯类。例如，可在有碱存在下和在任选的惰性溶剂(例如，吡啶中的酰氯)中利用活性酸酰化本发明化合物中可用的OH或NH2。可用作前药的一些普通的酯类是苯酯、脂族(Cs-C24)酯、酰氧基甲基酯、氨基甲酸酯和氨基酸酯。在进一步的实施方式中，本发明化合物的前药是化合物中一个或多个羟基被掩饰成可在体内转化成羟基的基团的那些化合物。选择和制备合适的前药的常规方法描述于，例如"DesignofProdrugs"(前药设计)，H.Bundgaard编，埃尔赛维公司(Elsevier),1985。本发明包括本发明化合物的放射性标记形式，例如通过在结构中掺入3H或14C或放射性卤素，如125I来作标记的本发明化合物。可采用本领域已知的标准方法制备本发明的放射性标记化合物。例如，可采用标准技术将氚掺入本发明化合物，例如利用氚气和催化剂将合适的前体氢化成本发明化合物。或者，可采用标准碘化条件从相应的三烷基锡(优选三甲基锡)衍生物制备含有放射性碘的本发明化合物，例如有氯胺-T存在时，在合适溶剂，例如二甲基甲酰胺中的[1251]碘化钠。可采用标准钯-催化甲锡垸化(stannylation)条件，从相应的非放射性卣代，优选碘代化合物制备三烷基锡化合物，例如升高温度，优选约50-100'C下，有四(三苯基膦)钯(0)存在时，在惰性溶剂，如二噁垸中的六甲基二锡。(iii)应用本发明提供式I所示新型化合物。因此，本发明包括本发明化合物的20所有应用，包括它们在治疗方法和药物组合物中的应用，它们在诊断测试中的应用和它们作为研究工具的应用。本发明特别涉及包含本发明多功能生物活性化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还包括治疗免疫疾病和同一对象中任选其它疾病的方法，包括将有效量的本发明多功能生物活性化合物给予有此需要的对象。此外，本发明提供本发明多功能生物活性化合物在治疗免疫疾病和同一对象中任选其它疾病中的应用以及本发明多功能生物活性化合物在制备治疗免疫疾病和同一对象中任选其它疾病的药物中的应用。一方面，本发明提供调节动物的免疫系统和/或造血作用的方法，包括将有效量的本发明多功能生物活性化合物给予有此需要的对象。在本发明的实施方式中，提供了刺激免疫系统的方法，包括将有效量的本发明多功能生物活性化合物给予有此需要的对象。在另一实施方式中，本发明提供恢复造血作用受损(例如辐射或细胞抑制剂所致)的动物的造血作用的方法，包括将有效量的本发明多功能生物活性化合物给予有此需要的对象。在另一实施方式中，本发明提供治疗造血疾病的方法，包括将有效量的本发明多功能生物活性化合物给予有此需要的对象，所述造血疾病例如但不限于免疫血细胞减少症(immunecytopenia)、多发性骨髓瘤、慢性淋巴性白血性增生(chroniclymphoidleucosis)、淋巴细胞性淋巴瘤、淋巴肉瘤和特别是，B-细胞淋巴性白血性增生(B-cellularlymphoidleucosis)。在另一实施方式中，本发明提供治疗动物中免疫和/或造血疾病，例如癌症的方法，包括将有效量的本发明多功能生物活性化合物给予有此需要的对象，可能与细胞抑制剂联用。所述细胞抑制剂可以是，例如氧基脲(oxyurea)或体温过高。在另一实施方式中，本发明还涉及免疫抑制动物中免疫系统的方法，包括将有效量的本发明多功能生物活性化合物给予有此需要的对象。在一个实施方式中，可先给予化合物再进行器官或骨髓移植。可控制本发明化合物的免疫调节特性，例如，通过化合物的"A"部分和'""的立体化学特性。21可利用游离碱、游离酸形式、盐、溶剂化物和/或前药形式的本发明化合物。所有形式属于本发明的范围。按照本发明方法，本领域技术人员知道可依据选择的给药途径将各种形式的所述化合物、其盐、前药或溶剂化物给予患者。可通过，例如口服、胃肠外、含服、舌下、鼻部、直肠、贴片、泵或透皮(局部)给药来给予本发明组合物，并照此配制药物组合物。胃肠外给药包括静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、经上皮、鼻部、肺内、鞘内、直肠和局部方式给药。可在选择的时期内通过连续输注进行胃肠外给药。可口服给予本发明化合物，例如用惰性稀释剂或可同化的可食用载体，或者可将其封装在硬或软壳明胶胶囊中，或者可将其压制成片剂，或者可将其与饮食的食物直接掺合。对于口服治疗给药，可将本发明化合物与赋形剂掺合并以可摄取片剂、含服片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬液、糖浆、薄片等形式使用。还可胃肠外给予本发明化合物。可在适当混合了表面活性剂，例如羟丙基纤维素的水中制备本发明化合物的溶液。还可在甘油、液体聚乙二醇、DMSO和含或不含酒精的它们的混合物或在油中制备分散体。在常规保存和使用条件下，这些制品含有防腐剂以防微生物生长。本领域技术人员知道如何制备合适的制剂。用于选择和制备合适制剂的常规方法和成分描述于，例如Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学)(2003-第20版)和1999年出版的TheUnitedStatesPharmacopeia:TheNationalFormulary(美国药典国家处方集)(USP24NF19)。适于注射的药物形式包括无菌水溶液或分散液和临时制备无菌注射液或分散液的无菌粉末。在所有情形中，这些形式必须是无菌的，其流动性程度必须有方便的可注射性。安瓿是方便的单位剂型。可将鼻部给药的组合物配制成气溶胶、滴剂、凝胶和粉末。气溶胶制剂通常包含生理上可接受的水性或非水性溶剂配制的活性物质溶液或细微悬液，通常在密封容器中以单剂量或多剂量的无菌形式提供，所述容器可采取药盒形式或可再填充用于雾化装置。或者，密封的容器可以是一元分散装置，例如用后即弃的装配有计量阀门的单剂量鼻部吸入器或气溶胶分22配器。如果剂型包括气溶胶分配器，其可含有推进剂，所述推进剂可以是压縮气体，例如压縮空气或有机推进剂，例如氟氯烃。气溶胶剂型还可采取泵-雾化器形式。适合于含服或舌下给药的组合物包括片剂、糖锭和软锭剂，其中用载体，例如糖、阿拉伯胶、黄蓍胶或明胶和甘油配制活性成分。直肠给药的组合物宜是含有常规栓剂基，例如可可油的栓剂形式。局部给药的组合物可包括，例如丙二醇、异丙醇、矿物油和甘油。适合于局部给药的制品包括液体或半液体制品，例如搽剂、洗液、敷剂(applicant)、水包油或油包水乳剂，如乳膏、软膏或膏剂；或溶液或悬液，例如滴剂。除了上述成分外，局部制品可包括一种或多种额外成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧化剂)、乳化剂等。可配制缓释或直接释放组合物，例如脂质体或其中用可降解程度不同的包衣保护活性化合物的那些组合物，例如通过微囊化、多层包衣等。还可能冻干本发明化合物并用得到的冻干产物(lypolizate)，例如来制备注射产口no如上所述，可将本发明化合物单独或与药学上可接受的载体组合给予对象，其比例可由化合物的溶解性和化学性质、选择的给药途径和标准药学实践来决定。本发明化合物和/或组合物的剂量可依据许多因素而有所不同，这些因素例如化合物的药效学特性、给药方式、受者的年龄、健康和体重、症状的性质和程度、治疗的频率和目前治疗(如果有的话)的类型以及化合物在待治疗对象体内的清除率。本领域技术人员可根据以上因素决定合适的剂量。例如，在局部治疗中，可给予含有1-1000pg/g本发明化合物的软膏、乳膏或洗液。可以配制每剂量单位含有0.5-1000(ig本发明化合物的口服制品，优选片剂、胶囊或滴剂。首先，可根据临床反应以合适的剂量(可视需要调整)给予本发明化合物。对于离体短期(例如30分钟-1小时或更长时间)处理细胞，所采用的化合物剂量可高于长期体内治疗的剂量。除了上述治疗应用，本发明化合物还可用于诊断试验、筛选试验和作23为研究工具。.在诊断试验中，本发明化合物可用于鉴定或检测免疫疾病。在这种实施方式中，本发明化合物可作放射性标记(如上所述)并与细胞群接触。细胞上存在放射性标记表明有免疫疾病，在筛选试验中，本发明化合物可用于鉴定能调节免疫应答的其它化合物。在这种试验中，化合物也可作放射性标记。以下非限制性例子说明了本发明实施例材料与方法用BrukerAvanceDRX500光谱仪进行NMR实验。30°C，在0.6(il(CD3)2SO(99.95%^，戴通公司(Deiton)，圣彼得堡(S.Peterburg))中获得光谱。采用5.0秒的舒张延迟(relaxationdelay)。测定相对于(CH3)2SO信号的那些化学位移(30。C随机选择为2.5ppm)的^化学位移。使用系统金贝克曼分析梯度层析装置(SystemGoldBeckmananalyticalgradientchromatographicdevice)进行HPLC分析。柱Ultrasphere-ODS，5n，205x4.6mm。检测-UV分光光度计，入214nm。环境温度。梯度乙腈配制的0.02M磷酸三乙铵缓冲液(pH=3.0)(从0%缓冲液A-100。/。缓冲液B)。缓冲液A-15%的乙腈配制0.02M磷酸三乙铵。缓冲液B-50%的乙腈配制0.02M磷酸三乙铵。用VISION2000MALDI质谱仪获得质谱。实施例l:制备环-L-Ala-L-Glu(OH)(a)制备Boc-L-Ala-L-Glu(OBzl)曙OH混合Boc-L陽Ala-ONSu(56.5g，0.1mol)禾卩26.1g(0.11mol)H-L-Glu(OBzl)-OH与500ml二氧芑/水(l:l)和N-甲基吗啉(11,7ml)直至该混合物的pH达到约9-9.2。室温下，12-18小时后悬液溶解。真空蒸发溶剂，将残留的油状物溶解于500mlEtOAc中，然后转移入分液漏斗，用3x200ml水配制的5。/。H2S04洗涤至中性pH。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。干燥后，真空蒸发EtOAc。粗产物是油状，产量为40.5g(约100%)。Rf=0.6(CHCl3:Et-Ac:MeOH=6:3:1)。(b)制备Boc-L-Ala-L誦Glu(OBzl)-ONp将Boc隱L-Ala-L-Glu(OBzl)-OH(40.5g，0.1mol)溶解于300mlEtOAc，与17g(0.12mo1)对硝基苯酚混合。反应(体系)于0。C维持1小时。然后加入DCC(24.7g，0.12mol)。(TC搅拌反应(体系)l小时，室温下搅拌4小时。滤去DCU沉淀物，真空蒸发溶剂。然后将残留的油状物溶解于醚中。滤出沉淀物，用醚和己烷洗涤，产量是35g(64%)。Rf=0.7(CHC13:Et-Ac:MeOH=6:3:1)。(c)制备环-L-Ala-L-Glu(OBzl)将Boc-L-Ala-L-Glu(OBzl)-ONp(56.0g，0.1mol)溶解并冷却至-15。C。加入TFA，搅拌该混合物1小时并逐渐暖至室温。利用体系CHCl3:Et-OAc:MeOH=6:3:l，通过TLC监测反应的完成。反应完成后，真空蒸发该混合物，然后用异丙醇蒸发两次，溶解于500mlEtOAc中。加入N-甲基吗啉直至该混合物的pH水平达到9-9.5。12小时后，环-L-Ala-L-Glu(OBzl)沉淀。滤出沉淀物，用EtOAc、醚和己垸洗涤。产量为21.0g(70%)。Rf=0.55(CHCl3:EtOAc:MeOH:AcOH=6:3:1:0.1);HPLC数据保留时间15.9分钟。(d)制备环-L-Ala-L-Glu(OH)将环-L-Ala-L-Glu(OBzl)(14.5g，0.05mol)溶解于200ml三氟乙醇，然后加入1.5g钯黑。用氢在悬液中鼓泡并将该混合物搅拌48小时。通过TLC监测反应完成。反应完成后，滤去催化剂，真空蒸发溶剂。将残留的肽溶解于200ml蒸馏水中，用3x100mlEtOAc萃取杂质。合并水相，真空蒸发。用醚和己烷洗涤沉淀物，然后在空气中干燥。产量是10.2g(94%)。Rf=0.2(CHCl3:EtOAc:MeOH:AcOH=6:3:1:0.1);Rf=0.5(CHC13:EtOAc:MeOH:32%AcOH=6:3:1:0,1);HPLC数据:保留时间6.7分钟。实施例2:制备环-L-Ala-L-Glu-(L-Trp-OH)(a)制备环-L-Ala-L-Glu-(L-Trp-OMe)将环-L陽Ala-L-Glu-(OH)(2.2g，0.01mol)溶解于50mlDMF，然后加热25至60°C。肽溶解后，将该混合物冷却至-15t:。冷却至-15"C，加入氯甲酸异丁酯(1.5ml，0.012mol)，然后加入1.4ml(0.012mol)N-甲基吗啉。-15°C搅拌该反应(体系)5分钟，加入2.8g(0.011mol)HCIH-L-Trp-Ome的20mlDMF和1.4ml(0.012mol)N-甲基吗啉溶液，二者均冷却到-15。C。(TC搅拌l小时后，在4小时期间将反应(体系)逐渐加热至室温。滤去沉淀物，真空蒸发溶剂。将残留的油溶解于100ml正丁醇/水混合物中，转移至分液漏斗。分离有机层，用水配制的3x50ml5%H2S04和3x50ml5%NaHC03洗漆。真空蒸发正丁醇，向残留的油中加入醚。滤出沉淀物，用醚和己烷洗涤。产量为3.4g(80%)。Rf=0.7(CHCl3:Et-Ac:MeOH:AcOH=6:3:l:0.1);HPLC数据保留时间16.6分钟。环-L-Ala-L-Glu-(L-Trp-OMe)的图谱见图1。(b)制备环-L-Ala陽L-Glu-(L-Trp-OH)将环-L陽Ala-L-GIu-(L-Trp-OMe)(1.1g,0.0025mol)悬浮于50mlEtOH中，加入25ml水配制的0.15gNaOH(0.0075mol)。搅拌该混合物约2小时。反应完成后，加入HCl直至混合物的pH达到约7。真空蒸发溶剂。将残留的混合物转移至分液漏斗，加入pH-3的50ml正丁醇和水。分离有机层，用水洗涤至中性pH，然后真空蒸发。用异丙醇蒸发残留物两次，加入醚。滤出沉淀物，用醚和己烷洗涤。产量为0.9g(82%)。Rf=0.5(CHCl3:Et-Ac:MeOH:AcOH=6:3:1:0.1);HPLC数据保留时间9.3分钟；质谱数据[M+H++Na]=407.7。以类似方式制备以下其它化合物。这些化合物中的一些的质谱数据如下所示。环-L-Ala-L-Glu-(L-Trp-OMe)环-L-Ala-L-Glu-(L-Trp-OH):质谱数据[M+H++Na〗=407.7环-D-Ala-D-Glu-(D-Trp-OMe)环-D-Ala陽D-Glu-(D-Trp-OH):质谱数据[M+H++Na]=407.9环-L-Ala-L-Glu-(D-Trp-OMe)环-L-Ala-L-Glu-(D-Trp-OH):质谱数据[M+H++Na]=408.1环-D-Ala-D-Glu誦(L-Trp-OMe)环-D-Ala-D-Glu-(L-Trp-OH):质谱数据[M+H++Na]=407.626环-D-Ala-D-Asp-(D-Trp-OMe)环-D-Ala-D-Asp陽(D-Trp-OH):质谱数据[M+H++Na]=394.1环-D-Ala-D-Asp-(L-Trp-OMe)环-D-Ala-D-Asp-(L-Trp-OH):质谱数据[M+H++Na]=394.7环-L-Ala-L-Asp-(D-Trp-OMe)环-L-Ala-L-Asp-(D隱Trp-OH)环-L-Ala-L-Asp-(L國Trp-OMe)环-L-Ala-L-Asp-(L-TYp-OH):质谱数据[M+H++Na]=395.3实施例3:制备环-L-Lys(H2N)-L-Glu-(L-Trp-NH2)(a)制备Fmoc-L-Lys(Boc)-L-Glu(OBzl)-OH将Fmoc-L-Lys(Boc)-ONSu(56.5g，0.1mol)和26.1g(0.11mol)H-L-Glu(OBzl)-OH与500ml二氧芑/水(l:l)和N-甲基吗啉(11.7ml)混合直至该混合物的pH达到约9-9.2。室温下12-18小时后，悬液溶解。真空蒸发溶剂。然后将残留的油溶解于500mlEtOAc，然后转移至分液漏斗，用3x200ml5。/。的H2S04水溶液洗涤至中性pH。分离有机层，无水硫酸钠干燥。干燥后，真空蒸发EtOAc。粗产物是油，产量为69.0g(约100%)。Rf=0.8(CHC13:Et-Ac:MeOH=6:3:1)。(b)制备H-L國Lys(Boc)隱L匿Glu(OBzl)隱OH将Fmoc-L-Lys(Boc)-L-Glu(OBzl)-OH(69.0g，0.1mol)溶解于300ml二噁垸配制的20%哌啶中，室温下搅拌1小时。真空蒸发溶剂，将残留的油溶解于0.1%AcOH中。滤出沉淀物，用0.1%AcOH和水洗涤至中性pH。产量为43.7(94%)。Rf=0.5(CHC13:MeOH:32%AcOH=5:3:1)。(c)制备环-L-Lys(Boc)-L-Glu(OBzl)将H-L-Lys(Boc)-L-Glu(OBzl)-OH(23.0，0.05mol)溶解于100ml吡啶并回流约4小时。利用CHC13:MeOH:32%AcOH=5:3:1的体系，通过TLC监测反应。反应完成后，真空蒸发混合物，加入500ml0.1%AcOH。环-L-Lys(Boc)-L-Glu(OBzl)沉淀。滤出沉淀物，用水洗涤，用真空电炉以40。C干燥。产量为20.9(86%)。Rf=0.75(CHC13:MeOH:32%AcOH=5:3:1);27HPLC数据保留时间19.2分钟。(d)制备环-L-Lys(Boc)-L-Glu(OH)将环-L-Lys(Boc)-L-Glu(OBzl)(22.2g，0.05mol)溶解于200ml三氟乙醇中，加入1.5g钯黑。将氢通过悬液鼓泡并搅拌48小时。TLC监测反应。反应完成后，滤去催化剂，真空蒸发溶剂。将残留的肽溶解于200ml蒸馏水中，用3x100mlEtOAc萃取杂质。合并水相并真空蒸发。用醚和己烷洗涤沉淀物，空气干燥。产量为16.7g(90%)。Rf=0.4(CHC13:EtOAc:MeOH:32°/QAcOH=6:3:1:0.1);HPLC数据保留时间12.7分钟。(e)制备环-L陽Lys(Boc)-L-Glu-(L-Trp-NH2)将环-L-Lys(Boc)-L-Glu-(OH)(3.7g，0.01mol)溶解于50ml吡啶，加入0.012molTBTU，然后加入1.4ml(0.012mol)N-甲基吗啉。室温下搅拌该反应(体系)5分钟，加入2.8g(0.011mol)HC1H-L-Trp-NH2的20ml卩比啶和1.4ml(0.012mol)N-甲基吗啉溶液。通过TLC监测反应。搅拌4小时后，真空蒸发溶剂，将残留的油溶解于100ml正丁醇/水混合物并转移至分液漏斗。分离有机层，用3x50ml水配制的5%H2S0JB3x50ml水配制的5%NaHC03洗涤。真空蒸发正丁醇，向残留的油中加入醚。滤出沉淀物，用醚和己垸洗涤。产量为5.0g(88%)。Rf=0.6(CHC13:EtOAc:MeOH:32%AcOH=6:3:1:0.1);HPLC数据保留时间18.6分钟。(f)制备环-L-Lys(H2N)-L-Glu-(L-Trp-NH2)将环-L-Lys(Boc)-L-Glu-(L-Trp-NH2)(2.9g，0.005mol)溶解于含0.1%二硫苏糖醇的50ml50%TFA/CH2C12。搅拌该混合物约1小时。反应完成后，真空蒸发溶剂。将残留的油溶解于50ml水中并转移至分液漏斗。加入乙酸乙酯(50mL)。萃取残留的杂质。分离有机层，然后弃去。真空蒸发水，将油状物溶解于50ml蒸馏水中并冻干。产量为2.7g(92。/。为三氟乙酸盐)。Rf=0.35(CHC13:Et陽Ac:MeOH:AcOH=6:3:1:0.1);HPLC数据:保留时间7.9分钟。实施例4:免疫抑制剂的体内作用在体内研究了测试物质对完整骨髓的作用。通过不同方式将10-1000吗/kg剂量的肽引入小鼠皮下注射、腹膜内(IP)注射或经口引入完整的供体小鼠。给予制品两天后，处死小鼠。制备骨髓悬液并静脉内注射入致死辐照的小鼠。在第8天评估集落形成活性。测试动物是(CBAxC57Bl)Fl小鼠(每次试验30只小鼠，取3次测试的平均值)。从表2可见，将胸腺抑制素(thymodepressin)和本发明的新型环肽引入完整的小鼠可降低骨髓的CFU-S群体。本发明新型环肽与胸腺抑制素对骨髓中CFU-S群体的抑制活性的比较见表3。实施例5:免疫刺激剂的体内作用进行了比较纽金(Neogen)和本发明新型环肽在降低电离辐射有害作用中的活性的研究。该项研究应用外源性脾集落方法。以1Gy剂量离体照射完整骨髓细胞的悬液。注射辐照的骨髓后l小时内，将不同剂量的纽金或环肽经腹膜内、静脉内、皮下注射或口服引入致死辐照的受者。在第8天计数集落。各组的数据是三次测试的平均值。表4的数据显示辐射对造血祖细胞产生有害作用后，纽金可刺激再生过程。该过程显示静脉内或腹膜内注射有效，但口服给予无效。所研究的新型环肽在全身性给药期间的活性范围相同，以剂量范围10-100pg/kg口服时有活性。实施例6:环-L-Ala-L-Glu-(L-Trp-ONa)的佐剂活性用5组小鼠测试佐剂活性。各组包括5只小鼠。进行三次免疫接种首次免疫接种1.组用完全弗氏佐剂(CFA)2.组用卵白蛋白(0VA卵)(25微克/小鼠)3.组用0八+卵白蛋白(25微克/小鼠)4.组用卵白蛋白(25微克/小鼠)+肽l微克/小鼠295组用卵白蛋白(25微克/小鼠)+肽10微克/小鼠第二次免疫接种首次免疫接种21天后，给组2-5注射12.5微克卵白蛋白/小鼠。第三次免疫接种首次免疫接种35天后，给组2-5注射12.5微克卵白蛋白/小鼠。在第42天，收集各小鼠的所有血液。合并各组小鼠的血液。比较各组的刺激指数。将刺激指数计算为组3-5的合并稀释液的光密度(OD=l)与组2(不含佐剂的对照)的合并稀释液的光密度(OD-l)之比。从表5可见，本实验的结果显示单用环肽环-L-Ala-L-Glu-(L-Trp-ONa)(即使不通过与糖或棕榈酰基官能团偶联而作进一步修饰)具有佐剂活性，其将针对卵白蛋白的抗体的滴度增加74%。实施例7:环-L-Ala-L-Glu-(L-Trp-OH)(化合物17)的佐剂活性用6组小鼠测试佐剂活性。各组包括5只小鼠。进行三次免疫接种首次免疫接种1.小鼠编号1-5-完全弗氏佐剂(CFA-对照)z2.小鼠编号6-10-卵白蛋白(OVA卵)25微克/小鼠+佐剂100微克/小鼠3.小鼠编号11-15-卵白蛋白25微克/小鼠+CFA4.小鼠编号16-20-卵白蛋白25微克/小鼠5.小鼠编号21-25-卵白蛋白25微克/小鼠+佐剂l微克/小鼠6.小鼠编号26-30-卵白蛋白25微克/小鼠+佐剂10微克/小鼠第二次免疫接种首次免疫接种21天后，给6-30号小鼠注射12.5微克卵白蛋白/小鼠。第三次免疫接种首次免疫接种35天后，给6-30号小鼠注射12.5微克卵白蛋白/小鼠。在第42天，收集各小鼠的血液样品。比较各组的刺激指数。将产生OD-1的测试合并血清稀释度除以产生OD-1的不用佐剂免疫小鼠的合并血清的稀释度来计算刺激指数。结果见表6。实施例8:环-L-Ala-L-Glu-(L-Trp-OH)(化合物17)、环[L-Lys(棕榈酰基)-L-Glu(D-Trp-OH)](化合物26a)、环[D-Lys(棕榈酰基)-D-Glu(D-Trp-OH)](化合物26b)、环-L-Lys(N-乙酰基-葡糖胺-N-乙酰基-胞壁酰基(muramil))-L-Glu-(L-Trp-OH)(化合物33&)和环-0-1^3(^乙酰基-葡糖胺-^[-乙酰基-胞壁酰基)-D-Glu-(L-Trp-OH)(化合物33b)的佐剂活性阶段1:用11组Balb/c小鼠(获自斯托波瓦亚育种站(StolbovayaBreedingStation))测试佐剂活性。各组包括7只小鼠。如下所示进行三次免疫接种首次免疫接种组1-卵白蛋白25微克/小鼠(1-7号小鼠)组2-卵白蛋白25微克/小鼠+€5八(完全弗氏佐齐1])(8-14号小鼠)组3-卵白蛋白25微克/小鼠+化合物33a佐剂100微克/小鼠(15-21号小鼠)组4-卵白蛋白25微克/小鼠+化合物33a佐剂10微克/小鼠(22-27号小鼠)组5-卵白蛋白25微克/小鼠+化合物33a佐剂l微克/小鼠(28-35号小鼠)组6-卵白蛋白25微克/小鼠+化合物33b佐剂100微克/小鼠(36-42号)组7-卵白蛋白25微克/小鼠+化合物33b佐剂10微克/小鼠(43-49号小鼠)组8-卵白蛋白25微克/小鼠+化合物33b佐剂l微克/小鼠(50-56号小鼠)组9-卵白蛋白25微克/小鼠+化合物17佐剂100微克/小鼠(57-63号小鼠)组IO-卵白蛋白25微克/小鼠+化合物17佐剂10微克/小鼠(64-70号小鼠)组11-卵白蛋白25微克/小鼠+化合物17佐剂1微克/小鼠(71-7731号小鼠).第二次免疫接种首次免疫接种14天后，给1-77号小鼠注射12.5微克卵白蛋白/小鼠。第三次免疫接种首次免疫接种28天后，给1-77号小鼠注射12.5微克卵白蛋白/小鼠。在首次免疫接种后第35天，收集各小鼠的血液样品。酶联免疫吸附测定(ELISA):将用0.05M碳酸钠缓冲液(pH9.5)配制的OVA(10微克/ml)溶液加入平板各孔，每孔0.1ml，4t:培育16小时。然后除去OVA溶液，用含0.05%吐温-20的PBS洗涤平板4次。每次培育阶段后进行这种洗涤。将血清的连续两倍稀释液(从1:100或1:1000开始)加入各孔，每孔0.1ml，37°。温育1小时，然后与HRP-偶联的山羊抗-小鼠IgG抗体(O.lml，1mg/ml，PBS配制)温育(l小时，37°C)，再与0.1mL底物溶液-pH4.5的0.05M柠檬酸钠缓冲液配制的O.O50/0&02和0.05%邻-苯二胺培育。加入100pl12.5%H2S04终止反应。利用英国流式实验室公司(FlowLaboratories)的多重扫描+MKII(MultiscanPlusMKII)检测波长492nm的吸光度。将显著的抗-蛋白质滴度(对于各血清)评估为产生吸光度值大于O.lODU的血清稀释度，最低值超过对照水平3倍。抗体滴度表示为稀释度的-log(图2和3)。通过将产生OD=1的测试合并血清稀释度除以产生OD-1的不用佐剂免疫小鼠的合并血清的稀释度来计算合并血清的刺激指数。环-L-Ala-L-Glu-(L-Trp-OH)(化合物17)、环-L-Lys(N-乙酰基-葡糖胺-N-乙酰基-胞壁酰基l)-L-Glu-(L-Trp-OH)(化合物33a)和环-D-Lys(N-乙酰基-葡糖胺-N-乙酰基-胞壁酰基)-D-Glu-(L-Trp-OH)(化合物33b)的佐剂活性结果见表7，环[L-Lys(棕榈酰基)-L-Glu(D-Trp-OH)](化合物26a)和环[D-Lys(棕榈酰基)-D-Glu(D-Trp-OH)](化合物26b)的佐剂活性见表8以及图4(包括环-L-Lys-L-Glu-(L-Trp-OH)(化合物19)的佐剂活性)。应该知道化合物26a和26b的肽可以1mg/l-2ml的浓度溶解于0.1%NH4OH。当用0.1%AcOH滴定至pH=8.4-8.5时，这些肽维持溶解。从图4中化合物的佐剂活性的结果可以看出，化合物17在1、10和100吗/kg有活性；化合物19在100(ig/kg有活性；化合物33a在100)ig/kg有活性；化合物33b不是活性化合物；化合物26a在10吗/kg有活性；化合物26b不是活性化合物。实施例9:新皮啡肽类似物的研究(i)外周阿片活性的研究根据这些肽抑制分离的豚鼠回肠(GPI)的电诱导收縮的能力评估它们的外周阿片活性(Kosterlitz，H.W.等，"Theeffectofadrenaline,noradrenalineandisoprenalineoninhibitiona-andb-adrenoreceptorsinthelongitudinalmuscleoftheguineapigileum"(肾上腺素、去甲肾上腺素和异丙肾上腺素抑制豚鼠回肠的纵肌中a-和b-肾上腺素受体的作用)，Brit.J.Pharmacol.,第39巻，第398-413页，1970)。在34。C将约1cm的GPI节段置于含Kerbs溶液的lO-ml器官浴槽中。Kerbs溶液的组成(mM)是NaCl-118;KC1-4.70;CaCl2—2.52;KH2P04-0.93;MgS04-1.27;NaHC03-25;葡萄糖-11.0。器官的静息张力是1g。通过持续时间lms，0.1Hz，80V的单脉冲刺激GPI的节段。对含分离的器官的溶液持续通气。利用装配有Rikadenki-系列纸记录器(日本)的K30传感器(HS电子公司(HugoSachsElektronicKG))，以等长方式(isometricalmode)记录收縮。将测试物质溶解于蒸馏水中，以5-30mcl的体积逐渐加入器官浴槽。分离的器官洗涤3或4次(12-15分钟)后，加入各后续物质。依据获得的数据，绘制剂量-作用曲线，以IC5o或pD2表示各物质的活性。pD2指数等于导致50%最大作用的物质浓度的负十进制对数。通过斯氏t-检验统计学处理这些结果。用豚鼠回肠结合测试的标准模型测试新的皮啡肽类似物。对于各分子，EC5o测定为导致收縮幅度从基础水平降低50%的物质浓度。所有实验中的标准制品是皮啡肽。为证实阿片活性，使用10^M浓度的特异性拮抗剂纳洛酮(naloxson)。各分子独立重复测试5次，相对活性计算为EC50的负对数(pD2)。从表9可以看出，除了H-Tyr-Tyr-Pro-Ser-NH2(化合物51)和33D-Ala-D-Glu-(D-Trp)-OH(化合物54)，所有测试的肽具有不同水平的阿片活性，其范围是10'9-10—5M。(ii)新阿片肽类似物的镇痛活性采用"甩尾(tailflick)"检验，用220只小鼠Fl(CBAxC57D16)第一代杂种检测镇痛活性。水温是48"C。最大作用时期的30秒。以5、10或20mg/kg剂量腹膜内注射所有肽。肽注射后，以15-120分钟的时间间隔评估镇痛作用。利用斯氏t标准统计学计算这些结果。统计学显著性水平是pS0.05。这些检验的结果见表10。(iii)口服给药和腹膜内给药后皮啡肽及类似物的镇痛活性为评估本发明新环肽的口服活性，采用"甩尾"检验。将这些结果与采用腹膜内给药获得的那些结果比较。用体重22-24g的BALB/c雄性小鼠进行实验来评估本发明肽的抗伤害性活性。将这些肽溶解于盐水中，腹膜内或胃内给药。用812型痛觉测量计(HS电子公司)进行"甩尾"检验(D'Amour，F.E.等，"AMethodforDeterminingLossofPainSensation"(测定痛觉丧失的方法)，J.Pharmacol.Exp.Ther.，第72巻，第74-79页，1941)。抗伤害性活性定义为对6秒热辐射聚焦束刺激没有甩尾反应，基线反应为2.0-3.0秒。通过斯氏配对t检验进行结果的统计学处理。这些检验的结果见表11和12。从这些实验可以看出，口服(胃内)给药时，只有神经肽的环状类似物有活性。虽然参考目前认为的优选实施例描述了本发明，但应知道本发明不限于公开的实施例。相反，本发明应涵盖属于随附权利要求书的构思和范围的各种改进和等价配置。如同各出版物、专利或专利申请专门而个别地表明通过引用全文纳入的程度一样，所有出版物、专利和专利申请通过引用全文纳入本文。如果本申请中某术语的定义与通过引用纳入本文的文献中不同，以本文提供的定义为准。表1:本发明多功能生物活性化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药的例子34，^p(CH2)n-L2-DA-LL(CH2)m"^N、R5O(a)测试的免疫和血液抑制剂化合物AL1m氺nL2DR31D-Trp-OMe-CO-2D-D1键HH2D-Trp-OH陽CO匿2D-D1键HHD-Trp-OMe-CO-2D-D1键BzH4D-Trp-OH-CO-2D-D1键BzH5D-Trp-ONH2-CO-2D-D1键BzH6D-Trp-OMe-CO-2D-D1键PhH7D-Trp-OH-CO-2D-D1键PhH8D-Trp陽丽2-CO-2D-D1键PhH9D-Trp-NH2-CO-2D-D键H2NH10L-Trp-OMe-CO-2D-D1键HH11L-Trp-OH陽CO-2D-D1键HH12D-Trp-OMe-CO-1D-D1键HH13D-Trp-OH-CO-1D-D1键HH14L-Trp-OMe-co-1D-D1键HH15L-Trp-OH-co-1D-D1键HH(b)测试的免疫-和血液刺激剂化合物AL1m*nL2DR516L-Trp-OMe-CO-2L-L1键HH17L-Trp-OH-co隱2L-L1键HH18L-Trp-NH2-co-2E-L4键H2NH19L-Trp-OH墨co-2L-L4键H2NH20L-Trp-OMe-co-2L-L4键H2NH21D-Trp-OMe-co-1L-L1键HH22D-Trp-OH-co-1L-L1键HH23L-Trp-OMe-co-1L-L1键HH24L-Trp-OH-co-1L-L1键HH(c)测试的佐剂化合物AL1mnL2D25L-Trp-OMe-CO-2L-L4-NH-Palm'H26aL-Trp-OH-co-2L-L4-藩PalmH26bL-Trp-OH-co-2D-D4-NH-PalmH27L-Trp-NH2-co-2L-L4-NH-PalmH28D-Trp-OMe-co-1L-L4-NH-PalmH29D-Trp-OH-co-1L-L4-NH-PalmH30L-Trp-OMe-co-1L-L4-NH國PalmH35<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>表2:新型肽治疗小鼠的骨髓细胞的脾集落形成<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>表3:本发明新型化合物和胸腺抑制素抑制骨髓中CFU-S群体的活性的比较物质剂量计数%抑制(剂量-微克/小鼠)CFU-8-8/105个细胞M±m对照9.9±0.7-yDGlu-DTrp(胸腺抑制素)200.0(口服)5.1±0.2*52YDGlu-DTrp(胸腺抑制素)20.0(口服)6.4±0.5*41yDGlu-DTrp(胸腺抑制素)2.0(口服)8.0±0.533YDGlu-DTrp(胸腺抑制素)0.2(口服)10.2±0.30yDGlu-DTrp(胸腺抑制素)0.2(腹膜内)5.7±0.4*51环-DAla-DGlu國(DTrp-Ona)0.2C口服)5.3±0.6*59环-DAla-DGlu-(DTrp-OMe)0.2(口服)6.5±0.5*42环-DAla-Dasp隱(DTrp-OMe)0.2(口服)8.4±0.6*28环-DAla-Dasp-(DTrp-ONa)0.2(口服)6.8土0"55环-DPhe-Dglu-(DTrp-ONa)0.2(口服)8.1±0.4*28环-DTyr匿DGlu-(DTrp-ONa)0.2(口服)6.3±0.9*44*P<0.05与对照相比表4:纽金或本发明新型环肽对1Gy体外照射骨髓的外源性脾剂量形成的作用辐射剂量肽肽剂量，给药途径剂量计数。/。刺激----11.9±0.41001Gy---6.2±0.6**01Gy纽金10腹膜内9.7±0.4*81.51Gy纽金100腹膜内9.2±0.7*77.31Gy纽金10静脉内11.6±0.8*97.51Gy纽金100静脉内11.8±0.9*99,11Gy纽金100口服6.7±0.501Gy纽金1000口服6.1±0.301Gy环-LAla-LGlu-(LTrp-ONa)100腹膜内9.6±0.7*80.71Gy环-LAla-LGlu-(LTrp-ONa)108.0±0.4*67.21Gy环-LAla-LGlu-(LTrp-ONa)100口服11.7±0.6*98.31Gy环-LAla-LGlu-(LT卬-OMe)100口服8.9±0.5*74.81Gy环-LAla-LGlu-(LTrp-OMe)100皮下8.0±0.5*67.2**相比于该组计算显著性。*P<0.05表5:环-L-Ala-L-Glu-(L-Trp-ONa)的佐剂活性检验的产品刺激指数CFA(组1)-对照(组)1.0037用CFA十卵白蛋白的组(25微克/小鼠)(组3)2.40环隱L-Ala-L-Glu-(L-Trp-ONa)1fig/小鼠(组4)1.18环-L-Ala-L-Glu-(L-Trp-ONa)10(ig/小鼠(组5)1.74表6:环-L-Ala-L-GIu-(L-Trp-OH)(化合物17)的佐剂活性佐剂刺激指数100微克的化合物171.14IO微克的化合物171.741微克的化合物171.18完全弗氏佐剂2.406-20号小鼠-卵白蛋白25微克/小鼠1.0表7:蛋白质-佐剂免疫接种后的抗-OVA抗体滴度及相应的刺激指数免疫原佐剂剂量，ng/小鼠抗蛋白质抗体滴度(各血清)抗蛋白质抗休滴度(合并的血清)刺激指数OVACpd33a1004.84.85.45.16.45.15.75.56.8104.45.74.75.75.75.75.45.13.515.14.25.44.15.15.45.44.82.9Cpd33b1004.85.44.25.15.15.45.44.82.9104.84.55.25.15.44.35.45.44.115.24.84.84.84.55.14.85.13.5Cpd171004.54.24.24.25.15.14.84.82.3104.84.24.14.55.44.53.94.51.915.14.24.55.15.45.14.54.82.6CFA5.36.86.25.36.26.85.96.213无4.24.54.24.54.84.53.94.51表8:佐剂化合物26a和26b的刺激指数免疫原佐剂剂量，ng/动物抗蛋白质抗体滴度合并刺激指数OVACpd26b10077/9204.82.64.54.54.84.84.24.8102930374.82.74.75.14.74.84.7-4.81■3637"405.14.95.44.53.83.55.15.4Cpd26a1002223242526272S5.13.34.84.44.85.14.84.85.41042"""4<5475.76.55.55.55.85.55.75.75.51邦5/275354554.42.04.85.14.54.45.15.15.1CFA70"""6.2186.25.96.26.26.26.25.9无/2■573.914.14.24.23.94.53.93.5表9:肽的外周阿片活性的体外(GPI卞-受体结合活性)检验结果38化合物皮啡肽类似物中值EC50以M计P。2值(M±m)'纳洛酮的拮抗性KT5M44环-[L-Lys(H-Tyr-D-Ala-Phe-D-Ala)-L-Glu(OH)]5.7xl(T76.15±0.10+45环-[L-Lys(H-Tyr-D-Ala-Phe-D-Ala)-L-Glu(L-Trp陽OMe)2x5,68±0，09+46环-[L-Lys(H-Tyr-D-Ala-Phe-D-Ala隱Tyr-Pro-Ser)-L-Glu(L-Trp-NH2)]1.1xlO-87.96±0,02+47环陽[L-Lys(H-Tyr-D-Ala-Phe-D-Ala-Tyr-Pro-Ser)國L-Glu(L-Trp-OH)]3.3x10-87.52±0,07+48(皮啡肽)H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH22.5x10-98.56±0,12+49H-Tyr-D-Ala-Phe-D-Ala-Tyr-Pro-Ser-NH23xIf)-87.55±0,11+50H-Tyr-D-Ala-Phe-D-Ala-Tyr-Pro-Ser-NH-CH39.5xl(T97,95±0,07+51H-Tyr-Tyr-Pro-Ser-NH252Arg-Tyr陽D-Ala-Phe-Gly-OH3xIf)-65.50±0，07+53H隱Arg陽Tyr-D-Ala-Phe-D-AlaOH1x10-66.06±0,12+54D-Ala-D-Glu-(D-Trp)-OH55H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-OH1x10-65.81±0,16+56H-Tyr-D-Ala-GIy-Phe-Leu-Arg-OH5x10-8(lxlO-8)7.53±0,22+表10:阿片肽类似物的镇痛活性结构剂量(mg/kg)小鼠数初始敏感性水平(秒)肽注射后的时间(分钟)1530456090120作用持续w洞(秒)皮啡肽Tyr-DAla-Phe-Gly—Tyr-Pro-Ser-NH2108103.6±0,24.4±0，311.0±1.011.7±1.014.4±3.016.6±2.217.2±2.417.0±2.313.2±3.210.2±1.24.7±0.33.9±0.2-欧匹朗(Opilong):Tyr-DAla-Phe-DAla一Tyr-Pro-Ser-N腿e1010103.0±0.12.9±0.29.0±1.75.9±0.710.3±2.610.7±0.814.3±3.712.2±2,610.8±1.97.2±1.26.4±1.56.9±1.43.5±0.23.7±0.4环-[L-Lys(H-Tyr-D-Ala-Phe-D-Ala-Tyr-Pro-Ser)-L隱Glu(L-Trp-OH)]102015103.7±0.23.4±0.26.8逸67.8±0.56.3±0.78.3±0.88.4±1.48.7±1.27.7±1.79.5±1.26.7±1.09.7±1.34.6±0.38.2土1.7环-[L-Lys(H-Tyr-D-Ala-Phe-D-Ala-Tyr-Pro-Ser)-L-Glu(L-Trp-NH2)]102010103.2±0.33.0±0.211.6±1.71,4±1.615.5±1.618.1±2.315.7±1.216.8±2.213.0±1.512.7±1.89.9±1.511.7±1.6.8±0.56.3±0.6统计学显著性数:賠(p^0.05)以黑々:显示39表11:"甩尾"检验测定的口服给药后皮啡肽及类似物的镇痛活性结构剂量(mg/kg)小鼠数初始敏感性水平，平均值(秒)肽注射后的时间(分钟)15306090120作用持续时间(秒)Tyr-DAla-Phe-GIy—Tyr扁Pro-Ser-NH2皮啡肽5062.2±012.4±0123±012.3士0134±05Tyr-DAla-Phe-DAla-Tyr-Pro-Ser-NHMe欧匹朗502.6±0.133±0.623±0.143±06环-[L-Lys(H-Tyr-D-Ala-Phe-D匿Ala-Tyr-Pro-Ser)-L-Glu(L-Trp-OH)50822±013.7*士0.53.9*±0.54.1*±0.54.0*±0.5环-[L-Lys(H-Tyr匿D-Ala-Phe-D-Ala-Tyr-Pra-Ser)-L-Glu(L-TYp-NH2)!50627士014.5*±0.15.5*±0.55.5*±0.45.5*±0.5曲马朵5062.6±0126±0146*±0544*±0544*±0.644*±05统计学显著性数据(pS0.05)以黑体显示40表12:腹膜内给药后皮啡肽及类似物的镇痛活性分子剂量(mg/kg)小鼠数初始敏感性水平，平均值(秒)肽注射后的时间(分钟)1530456090120作用持续『l"间(秒)Tyr-DAla隱Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2Dermorphin1082.2±0.25.6*±0.46.0*±0Tyr-DAla-Phe-DAla~Tyr-Pro-Ser-NHMe欧匹朗1062.0±0.13.6±0.75.6*±0.45.5*±0.65.2*士0.6环-[L-Lys(H-Tyr-D-Ala-Phe-D-Ala-Tyr-Pro-Ser)-L-Glu(L-Trp-OH)l1092.1±0.14.1±0.45.6*±0.44.8*±0.6环-[L-Lys(H-Tyr-D-Ala-Phe-D-Ala-Tyr-Pro-Ser)-L-Glu(L-Trp-NH2)l102.1±0.13.9±0.85.3*±0.75.2*±0.6Arg-Tyr-DAla-Phe-DAla-OH1092.4±0.12.7±0.1-—--统计学显著性数据(p^0.05)以黑体显示4权利要求1.一种多功能生物活性化合物，其选自一种或多种式I所示化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药式中A是选自Trp、Tyr、Phe、His、芳基或杂芳基的免疫调节基团，其中该芳基和杂芳基可任选地被1-6个独立选自下组的取代基取代卤素、OH、OC1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6烯氧基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、CN、CF3、OCF3、NO2、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、SO2C1-6烷基、SO2NH2、SO2NHC1-6烷基、苯基和C1-6亚烷基苯基，其中杂芳基是含5-10个碳原子的芳族碳环，其中1-4个碳原子被选自O、S或N-R1中的一种或多种的杂原子替代，其中当N原子是sp3杂化时，R1选自H、C1-6烷基、C1-4亚烷基芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)芳基、SO2C1-6烷基和SO2芳基，或者当N原子是sp2杂化时，R1是孤对电子；L1和L2各自独立为选自以下的接头基团单键、-C(O)-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2-、-C(O)-O-、-OC(O)-、-S-S-、SO2NR2-、NR2SO2、-S-和-O-；R2选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)芳基、SO2C1-6烷基和SO2芳基；R5是H或C1-6烷基；*是L或D构型或其混合物；m是1-50之间的整数；n是0-50之间的整数；和D选自H、C1-6烷基、氨基酸和任何功能活性分子的任何侧链。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A选自Trp、Tyr、Phe、His、芳基和杂芳基，其中该芳基和杂芳基可任选地被l-6个独立选自下组的取代基取代卤素、OH、Od-6垸氧基、Q-6院基、<:2.6烯基、<:2.6烯氧基、NH2、NH(C,-6烷基)、N(CL6垸基)(CL6烷基)、CN、CF3、OCF3、N02、C(0)Cl6院基、C(0)OCL6烷基、S02Cl6院基、S02NH2、S02NHCb6烷基、苯基和CL6亚垸基苯基，其中杂芳基是含5-10个碳原子的芳族碳环，其中l-4个碳原子被选自O、S和N-W中的一种或多种的杂原子替代，其中当N原子是sp3杂化时，R^选自H、CL6烷基、CL6亚烷基芳基、C(O)Cw烷基、C(O)芳基、S02Cl6院基和S02芳基，或者当N原子是spa杂化时，R1是孤对电子。3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，A选自Trp、Tyr、Phe、His、芳基和杂芳基，其中该芳基和杂芳基可任选地被1-3个独立选自下组的取代基取代卤素、OH、OCL4烷氧基、CM烷基、C2-4烯基、C24烯氧基、NH2、NH(CM烷基)、N(CM烷基)(CL4垸基)、CN、CF3、OCF3、N02、C(0)Cl4院基、C(O)OCm焼基、S02Cm院基、S02NH2、S02NHCm院基、苯基和CL4亚垸基苯基，其中杂芳基是含5-10个碳原子的芳族碳环，其中1-3个碳原子被选自O、S和N-RJ中的一种或多种的杂原子替代，其中当N原子是Sp3杂化时，！^选自H、Cm院基、CL2亚垸基芳基、C(0)Cl4焼基、C(O)芳基、S02Cm院基和S02芳基，或者当N原子是spZ杂化时，W是孤对电子。4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，A选自Trp、芳基和杂芳基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是吡啶基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、噻唑基、苯并嗯唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基等，其中Trp的吲哚环、芳基和杂芳基是未取代的或被1-2个独立选自下组的取代基取代卤素、oh、ocm烷氧基、CM烷基、<:2.4烯基、(:2.4烯氧基、nh2、nh(d-4烷基)、N(cm烷基)(cm烷基)、CN、CF3、OCF3、N02、C(0)d.4院基、C(O)OCm烷基、S02Q.4烷基、S02NH2、S02NHCM烷基、苯基和Cl4亚垸基苯基。5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A是式II所示基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R3选自H、Od.6烷基、NH2、NHd.6垸基、N(Q.6垸基)2、NHNH2和OY，其中Y是药学上可接受的阳离子；W是独立选自下组的1-4个取代基H、卤素、OH、OCL6烷氧基、Cl6焼基、Cl6稀基、CL6烯氧基、NH2、NH(Cl6院基)、N(C,.6烷基)(d.6烷基)、CN、CF3、OCF3、N02、C(0)Cl6院基、C(0)OC!.6烷基、SOzCw烷基、S02NH2、S02NHCl6焼基、苯基和CL6亚烷基苯基；禾口'是L或D构型或它们的混合物。6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，113选自H、OCl4焼基、NH2、NHCM烷基、N(Cl4院基)2、NHNH2和OY。7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，R选自H、Me、NH2、N画e、NMe2、NHNH2禾卩OY。8.如权利要求5-7中任一项所述的化合物，其特征在于，Y选自Na+、K+和Zn2+。9.如权利要求5-8中任一项所述的化合物，其特征在于，W是独立选自下组的1-3个取代基H、卤素、OH、OCL4烷氧基、Cm院基、<:2.4烯基、<:2.4烯氧基、NH2、NH(Cl4院基)、N(d.4烷基)(d.4垸基)、CN、CF3、OCF3、N02、C(0)CL4垸基、C(0)OCM垸基、S02CL4垸基、S02NH2、S02NHCM院基、苯基禾口C"4亚院基苯基。10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，W是独立选自下组的1-3个取代基H、卤素、OH、OMe、Me、乙烯基、乙烯氧基、NH2、NHMe、NHMe2、CN、CF3、OCF3、N02、C(O)Me、C(O)OMe、S02Me、S02NH2、S02NHMe、苯基和节基。11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，R4是选自下组的取代基H、卣素、OH、OMe、Me、乙烯基、乙烯氧基、NH2、NHMe、NHMe2、CN、CF3、OCF3、N02、C(O)Me、C(O)OMe、S02Me、S02NH2、S02NHMe、苯基和节基。.12.如权利要求ll所述的化合物，其特征在于，W是H。13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其特征在于，L'和I^各自独立选自单键、-c(o)-、-c(0)nr2-、-nr2c(o)-、-nr2-、-c(o)-o陽、隱oc(o)-或-0-。14.如权利要求13所述的化合物，其特征在于，IJ和I^各自独立选自-C(O)-、-NR2-、-C(0)NR2iNR2C(0)-。15.如权利要求13或14所述的化合物，其特征在于，112选自H、d.4垸基、CM亚烷基芳基、C(0)Cl4院基、C(O)Ph、S02Cm院基或S02Ph。16.如权利要求15所述的化合物，其特征在于，W选自H、Me、Bn、C(O)Me、C(O)Ph、S02Me或S02Ph。17.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，！^是H。18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其特征在于，m是l-25之间的整数。19.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，m是l-10之间的整数。20.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，m是l-6之间的整数。21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其特征在于，n是0-25之间的整数。22.如权利要求21所述的化合物，其特征在于，n是0-10之间的整数。23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其特征在于，RS是H或d-4院基。24.如权利要求23所述的化合物，其特征在于，RS是H或Me。25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其特征在于，二酮哌嗪环中的两个'基本上是D构型，或者基本上是L构型26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其特征在于，D选自H、CM烷基或氨基酸和任何功能生物活性分子的任何侧链。27.如权利要求26所述的化合物，其特征在于，所述功能活性分子选自佐剂，例如棕榈酰；镇痛剂，例如肽镇痛剂；阿片类和解毒剂，例如皮啡肽、吗啡、纳洛酮及其衍生物；合成疫苗，例如抗原决定簇-T-和B-表位；药物药效团，包括小分子，例如氨甲蝶呤、双氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、萘普生和酮洛芬；糖；脂质；和核苷酸。28.—种如下式所示的式I所示多功能生物活性化合物式中L1、L2、D、m、n、115和'如权利要求1所限定；R3和R4如权利要求5所限定。29.—种如下式所示的式I所示多功能生物活性化合物式中L2、D、m、n、R5和*如权利要求1所限定；R和R"如权利要求5所限定。30.如权利要求1所述的多功能生物活性化合物，其选自表1化合物1-43中的一种或多种。31.如权利要求1所述的多功能生物活性化合物，其选自表9化合物44-56中的一种或多种。32.—种药物组合物，其包含权利要求1-31中任一项所述的多功能生物活性化合物和药学上可接受的载体。33.—种治疗免疫疾病和同一对象中任选的其它疾病的方法，该方法包括将有效量的权利要求1-31中任一项所述多功能生物活性化合物给予有此需要的对象。全文摘要本发明公开了由相连的免疫调节部分与稳定剂部分构成的式(I)所示多功能生物活性化合物及其药物组合物，其可用于治疗免疫疾病和造血疾病，例如，免疫血细胞减少症、多发性骨髓瘤、慢性淋巴性白血性增生、淋巴细胞性淋巴瘤、淋巴肉瘤。文档编号C07D241/08GK101511823SQ200780033302公开日2009年8月19日申请日期2007年8月1日优先权日2006年8月4日发明者V·I·戴金申请人:麦那思制药(加拿大)有限公司