氮杂-吡啶并嘧啶酮衍生物的制作方法

专利名称：氮杂-吡啶并嘧啶酮衍生物的制作方法
专利说明氮杂-吡啶并嘧啶酮衍生物 本发明涉及式(I)的氮杂-吡啶并嘧啶酮衍生物，
其中 X1是N或C(R6)； X2是N或C(R7)； X3是N或C(R8)；其中X1，X2和X3中的至少一个是N； Y是单键，O，N(R9)C(O)，C(O)NR9，N(R9)C(O)O，OC(O)NR9，N(R9)C(O)NR10，N(R9)SO2或SO2N(R9)； Z是单键，或者，如果n是1，2，3，4，5或6，Y也可以是O； R1，R2，R3和R4相互独立地是氢，氟，低级-烷基或氟-低级-烷基，或R1和R2结合在一起以与它们连接的碳原子一起形成环，并且-R1-R2-是-(CH2)2-6-，或R3和R4结合在一起以与它们连接的碳原子一起形成环，并且-R3-R4-是-(CH2)2-6-； R5是芳基或杂芳基，所述的芳基或杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，低级-烷基，低级-烷氧基，氟-低级-烷基，氟-低级-烷氧基，环烷基，氟-环烷基，环烷基-氧基，C(O)OH，低级-烷氧基-C(O)，NH2C(O)，N(H，低级-烷基)C(O)，N(低级-烷基)2C(O)，OH，低级-烷基-C(O)O，NH2，N(H，低级-烷基)，N(低级-烷基)2，低级-烷基-C(O)NH，低级-烷基-C(O)N(低级-烷基)，NH2SO2，N(H，低级-烷基)SO2，N(低级-烷基)2SO2，低级-烷基-SO2-NH，低级-烷基-SO2-N(低级-烷基)，氰基和任选被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自卤素，低级-烷基，低级-烷氧基和氟-低级-烷基； R6是氢，卤素，低级-烷基，氟-低级-烷基，低级-烷氧基，氟-低级-烷氧基或环烷基； R7是氢，卤素，低级-烷基，氟-低级-烷基，低级-烷氧基，氟-低级-烷氧基或环烷基； R8是氢，卤素，低级-烷基，氟-低级-烷基，低级-烷氧基，氟-低级-烷氧基或环烷基； R9和R10相互独立地是氢，低级-烷基或氟-低级-烷基； m是0，1，2或3； n是0，1，2，3，4，5或6； 其中m+n是≥1；条件是如果X1是CH，X2是CH并且X3是N，则m+n不是1； 及其药用盐和酯。
此外，本发明涉及用于制备上述化合物的方法，含有这些化合物的药物制剂以及这些化合物用于制备药物制剂的应用。
冠心病(CHD)仍然是西方国家中死亡的主要原因。在美国，1320万人或4.85％人口受影响，每年120万人初次或再次发病并且约50万人死亡(美国心脏协会，对2001年的统计)。该疾病受几个非常确实的危险因子的影响，所述危险因子如年龄、性别、血脂、血压、吸烟、糖尿病和作为超重和肥胖指标的体重指数(BMI)。国家胆甾醇教育计划(NCEP)成人治疗小组报告III将升高的低密度脂蛋白(LDL)胆甾醇血浆水平(LDL-C≥160mg/dL)和低水平的高密度脂蛋白(HDL)胆甾醇(HDL-C≤40mg/dL)作为CHD的独立危险因子。许多前瞻性流行病学研究已经表明降低的HDL-C水平是心脏病的重要的独立危险因子，而升高的HDL-C水平≥60mg/dL(≥1.55mmol)具有防止CHD的保护作用。
烟酸(尼克酸)，一种维生素B属复合物，作为降脂药使用近40年，对于所有脂蛋白类别具有有利的曲线(profile)。许多临床研究已经显示了尼克酸的有益效果，证明了冠心病和总死亡率的减少。尼克酸是当前可用于升高HDL的最有效试剂。已经提出尼克酸的主要作用方式是通过抑制脂肪组织中的脂解，结果减少了血浆和肝脏中的游离脂肪酸(FFA)和因此降低了极低密度脂蛋白(VLDL)的生产，这解释了总胆甾醇(TC)、甘油三酯(TGs)和LDL-C的减少。由于富含TG的脂蛋白水平的降低，在胆固醇酯转移蛋白(CETP)的作用时发生更少的HDL颗粒的修饰，导致HDL分解代谢减少。也已经提出直接抑制脂蛋白AI-HDL(LPAI-HDL)颗粒被肝脏的摄取，这解释了尼克酸升高总HDL的性质(Jin等，动脉粥样硬化、血栓形成、血管生物学(Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.)1997，17，2020-2028)。
尼克酸也具有抗糖尿病、抗血栓形成和抗炎性质，它们有助于整体心脏保护作用。通过各种各样的机制，尼克酸减少血栓形成，如降低脂蛋白(a)(Lp(a))(它是纤溶剂活性的有效抑制剂)，并且它是当前唯一批准的有效降低Lp(a)血清水平的药物(Carlson等，内科医学杂志(J.Intern.Med.)1989，17，2020-8)。炎症是动脉粥样硬化的关键成分，导致巨噬细胞的募集，巨噬细胞促进斑块形成和降低斑块稳定性，由此增加心血管风险。尼克酸已经提示具有抗炎性质，如降低C-反应性蛋白(CRP)水平(Grundy等，内科医学文献(Arch.Intern.Med.)2002，162，1568-76)。数个前瞻性研究已经在心血管危险和CRP水平之间确定了有力而直接的关联，CRP水平是血管炎症的一种量度。由于副作用，主要是强烈的皮肤发红，尼克酸的广泛应用已经被阻碍了。
HM74A/HM74，一种G-蛋白偶联受体(GPCR)，被鉴定为尼克酸的受体并且提议是尼克酸作用的介体(Wise等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)2003，278(11)9869-9874和Soga等，生物化学生物物理研究通讯(BiochemBiophys Res Commun)2003 303(1)364-369)。在支持方面，在小鼠中PUMA-G(HM74A直向同源物(orthologue))的缺失消除了尼克酸在减少血浆游离脂肪酸和甘油三酯方面的作用(Tunaru等，自然医学(NatureMedicine)2003，(3)352-255)。
本发明的新化合物超越了本领域已知的化合物，因为它们结合并激活HM74A。本发明的化合物对于HM74A具有选择性，这意味着它们对于HM74A显示的亲和力比对于HM74更大。预计本发明的化合物与尼克酸相比具有增强的治疗潜力和显示减少的副作用。本发明的化合物可以用作用于治疗和/或预防通过HM74A激动剂调节的疾病的药物。这些疾病的实例有升高的脂质和胆甾醇水平，特别是异常脂肪血症，低HDL-胆甾醇，动脉粥样硬化病，高甘油三酯血症，血栓形成，心绞痛，外周血管疾病，卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，阿尔茨海默病，帕金森病，精神分裂症，脓毒病，炎性疾病(如例如哮喘、关节炎、结肠炎、胰炎、胆汁郁积/肝脏纤维变性，和具有炎性成分的疾病，如例如阿尔茨海默病或受损的/可改善的认知功能)。
除非另外指出，阐述下列定义以举例说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用于表示由1-7个、优选1-4个碳原子组成的基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
术语″烷基″，单独或者与其它基团组合，表示1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。以下描述的低级烷基是优选的烷基。
术语″低级烷基″，单独或与其它基团组合，表示1-7个碳原子、优选1-4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步例举为诸如以下的基团甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等。
术语“氟代-低级烷基”是指被氟单-或多取代的低级烷基。氟代-低级烷基的实例有例如CFH2，CF2H，CF3，CF3CH2，CF3(CH2)2，(CF3)2CH和CF2H-CF2。
术语“链烯基”，单独或与其它基团组合，表示含有烯属键和至多20个、优选至多16个碳原子的直链或支链烃残基。术语“低级-链烯基”是指含有烯属键和至多7个、优选至多4个碳原子的直链或支链烃残基，如例如2-丙烯基。
术语“炔基”，单独或与其它基团组合，表示直链或支链烃基，其包含三键和至多20个、优选至多16个碳原子。术语“低级炔基”是指含有三键和至多7个、优选至多4个碳原子的直链或支链烃基，如例如2-丙炔基。
术语“氨基”，单独或与其它基团组合，表示经由氮原子键合的伯、仲或叔氨基，所述仲氨基携带烷基或环烷基取代基并且所述叔氨基携带两个类似的或不同的烷基或环烷基取代基，或所述两个氮取代基一起成环，如例如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，优选伯氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特别是二甲基氨基。
术语“环烷基”是指3-10个碳原子、优选3-7个碳原子、更优选3-6个碳原子的一价碳环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，或环己基。
术语“氟代-环烷基”是指如上定义的环烷基，其被氟、优选被1-4个氟单-或多取代。氟代-环烷基的实例有例如2-氟环丙基，2，2-二氟环丙基，2，2，3，3-四氟环丙基，3-氟环丁基，3，3-二氟环丁基，或3，3-二氟环戊基。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。
术语“氟代-低级烷氧基”是指基团R”-O-，其中R”是氟代-低级烷基。氟代-低级烷氧基的实例有例如CFH2-O，CF2H-O，CF3-O，CF3CH2-O，CF3(CH2)2-O，(CF3)2CH-O，和CF2H-CF2-O。
术语“芳基”，单独或与其它基团组合，涉及苯基或萘基，优选苯基，除非另外具体指出，其可以任选地被1-5个、优选1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组卤素，低级-烷基，氟-低级-烷基，羟基-低级-烷基，低级-烷氧基，氟-低级-烷氧基，环烷基，羧基，羟基，氨基，NO2，羧基-低级-烷基，低级-烷基-羰基，低级-烷氧基-羰基，低级-烷氧基-羰基-低级-烷基，H2NC(O)，(H，低级-烷基)NC(O)，(低级-烷基)2NC(O)，H2NC(O)-低级-烷基，(H，低级-烷基)NC(O)-低级-烷基，(低级-烷基)2NC(O)-低级-烷基，H2N-低级-烷基，(H，低级-烷基)N-低级-烷基，(低级-烷基)2N-低级-烷基，低级-烷基-SO2，低级-烷基-SO2O，低级-烷基-SO2-NH，低级-烷基-SO2-N(低级-烷基)，H2NSO2，(H，低级-烷基)NSO2，(低级-烷基)2NSO2，氰基，环烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，低级-链烯基，低级-炔基，苯基，苯氧基和二氧代-低级-亚烷基(形成苯并二氧基)。优选的取代基可以例如是卤素，羟基，低级-烷基，低级-烷氧基和氟-低级-烷基。另外，芳基可以优选如以下说明书和权利要求书中所述被取代。
术语“杂芳基”是指芳族5至6元单环或9至10元二环，其可以含有1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子，如呋喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并咪唑基，吲哚基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基和喹啉基。优选的杂芳基有吡啶基，噁唑基和三唑基，特别是吡啶基。杂芳基可以任选地具有以上关于术语“芳基”所述的取代模式。另外，杂芳基可以优选如以下说明书和权利要求书中所述被取代。
术语“药用酯”包括式(I)化合物的衍生物，其中羧基已经被转化为酯。低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，氨基-低级烷基，单-或二-低级烷基-氨基-低级烷基，吗啉代-低级烷基，吡咯烷子基-低级烷基，哌啶子基-低级烷基，哌嗪子基-低级烷基，低级烷基-哌嗪子基-低级烷基和芳烷基酯是适当的酯的实例。甲基，乙基，丙基，丁基和苄基酯是优选的酯。甲基和乙基酯是特别优选的。术语“药用盐”另外包括式(I)的化合物，其中羟基已经用无机或有机酸转化为相应的酯，所述有机或无机酸如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，它们对于活生物体是非毒性的。
式(I)化合物可以形成药用酸加成盐。这些药用盐的实例有式(I)化合物与生理上相容的无机酸或有机酸的盐，所述无机酸如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸，所述有机酸如甲磺酸，对甲苯磺酸，乙酸，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸或水杨酸。术语“药用盐”是指这些盐。式(I)化合物可以另外与碱形成盐。这些盐的实例有碱金属盐、碱土金属盐和铵盐，如例如Na-，K-，Ca-和三甲铵盐。术语“药用盐”还指这些盐。优选通过酸的加成获得的盐。
具体地，本发明涉及式(I)化合物
其中 X1是N或C(R6)； X2是N或C(R7)； X3是N或C(R8)；其中X1，X2和X3中的至少一个是N； Y是单键，O，N(R9)C(O)，C(O)NR9，N(R9)C(O)O，OC(O)NR9，N(R9)C(O)NR10，N(R9)SO2或SO2N(R9)； Z是单键，或者，如果n是1，2，3，4，5或6，Y也可以是O； R1，R2，R3和R4相互独立地是氢，氟，低级-烷基或氟-低级-烷基，或R1和R2结合在一起以与它们连接的碳原子一起形成环，并-R1-R2-是-(CH2)2-6-，或R3和R4结合在一起以与它们连接的碳原子一起形成环，并且-R3-R4-是-(CH2)2-6-； R5是芳基或杂芳基，所述的芳基或杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，低级-烷基，低级-烷氧基，氟-低级-烷基，氟-低级-烷氧基，环烷基，氟-环烷基，环烷基-氧基，C(O)OH，低级-烷氧基-C(O)，NH2C(O)，N(H，低级-烷基)C(O)，N(低级-烷基)2C(O)，OH，低级-烷基-C(O)O，NH2，N(H，低级-烷基)，N(低级-烷基)2，低级-烷基-C(O)NH，低级-烷基-C(O)N(低级-烷基)，NH2SO2，N(H，低级-烷基)SO2，N(低级-烷基)2SO2，低级-烷基-SO2-NH，低级-烷基-SO2-N(低级-烷基)，氰基和任选被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自卤素，低级-烷基，低级-烷氧基和氟-低级-烷基； R6是氢，卤素，低级-烷基，氟-低级-烷基，低级-烷氧基，氟-低级-烷氧基或环烷基； R7是氢，卤素，低级-烷基，氟-低级-烷基，低级-烷氧基，氟-低级-烷氧基或环烷基； R8是氢，卤素，低级-烷基，氟-低级-烷基，低级-烷氧基，氟-低级-烷氧基或环烷基； R9和R10相互独立地是氢，低级-烷基或氟-低级-烷基； m是0，1，2或3； n是0，1，2，3，4，5或6； 其中m+n是≥1；条件是如果X1是CH，X2是CH并且X3是N，则m+n不是1； 及其药用盐和酯。
式(I)的化合物是单独地优选的，它们的生理学上可接受的盐是单独地优选的，它们的药用酯是单独地优选的，特别优选式(I)的化合物。
式(I)的化合物可以具有一个或多个不对称C原子并且可以因此作为对映体混合物、非对映体混合物或作为旋光纯的化合物存在。
根据本发明优选的式(I)化合物是其中X1，X2和X3中只有一个是N的那些化合物。优选X1是N。此外，优选的是X3是N。此外，优选的是X2是C(R7)并且R7如上所定义。
如上所述优选的式(I)化合物是其中Y是单键，O，N(R9)C(O)，N(R9)C(O)O或N(R9)SO2并且R9如上所定义的那些化合物。优选Y是O或N(R9)C(O)O，并且R9如上所定义。此外，优选的是Z是单键。以上分别对于X和Y单独地提供的基团的每一个构成一个优选实施方案。基团Y在它们的左侧结合于(CR1R2)m部分，在它们右侧结合于(CR3R4)n部分。
本发明另一优选的实施方案涉及其中R1，R2，R3和R4是氢的式(I)化合物。
在本发明另一优选的实施方案中，R5是苯基或萘基，所述的苯基或萘基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，低级-烷基和低级-烷氧基。优选R5是任选被1至2个卤素取代的苯基。更优选R5是苯基，3-氯-苯基，2，5-二氟-苯基或3-氯-4-氟-苯基。
如上定义的其它优选化合物是其中R6是氢的那些化合物。优选R7是氢，卤素或低级-烷基。还优选的是R7是氢或卤素。更优选R7是氢或氯。此外，优选的是其中R8是氢。也优选其中R9和R10是氢的化合物。
优选的是m是1，2或3。更优选m是1。此外，优选的是n是0，1，2或3。更优选n是1或2。以上对于m和n分别给出的单独值的每一个单独地、也与任一其它优选实施方案组合构成本发明的一个优选实施方案。
具体地，优选的化合物是在实施例中作为单独化合物描述的式(I)的化合物及其药用盐和药用酯。优选的取代基是以下给出的特定实例中的那些。
优选的式(I)化合物是选自以下组成的组的那些化合物 2-(4-苯基-丁基)-3H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-酮， 2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-蝶啶-4-酮， 2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-酮， 2-(2-间-甲苯基-乙氧基甲基)-3H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-酮， 2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-蝶啶-4-酮， 3-氯-7-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮， 7-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮， 7-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5-酮， 2-(2-萘-2-基-乙氧基甲基)-3H-蝶啶-4-酮， (4-氧代-3，4-二氢-蝶啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯， 7-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮， 7-(2-萘-2-基-乙氧基甲基)-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮， 7-(3-苯基-丙基)-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮， 7-(2-苄氧基-乙基)-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮， 7-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮， 7-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮， N-(5-氧代-5，6-二氢-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-7-基甲基)-3-苯基-丙酰胺， (5-氧代-5，6-二氢-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-7-基甲基)-氨基甲酸苄酯， 4-甲基-N-[2-(5-氧代-5，6-二氢-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-7-基)-乙基]-苯磺酰胺， N-(4-氧代-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺， [2-(4-氧代-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯， 2-苯基-乙磺酸(4-氧代-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)-酰胺， 2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-3H-蝶啶-4-酮， 2-(3-氟-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-蝶啶-2-基甲基)-乙酰胺， 4-甲基-N-[2-(4-氧代-3，4-二氢-蝶啶-2-基)-乙基]-苯磺酰胺， N-(4-氧代-3，4-二氢-蝶啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺，和 2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-蝶啶-4-酮， 及其药用盐和酯。
特别优选的式(I)化合物是选自以下组成的组的那些 2-(4-苯基-丁基)-3H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-酮， 2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-蝶啶-4-酮， 2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-酮， 2-(2-间-甲苯基-乙氧基甲基)-3H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-酮， 2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-蝶啶-4-酮， 3-氯-7-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮， 7-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮， 7-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5-酮， 2-(2-萘-2-基-乙氧基甲基)-3H-蝶啶-4-酮， (4-氧代-3，4-二氢-蝶啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯， 7-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮，和 7-(2-萘-2-基-乙氧基甲基)-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮， 及其药用盐和酯。
更特别优选的式(I)化合物是选自以下组成的组的那些 2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-蝶啶-4-酮， 3-氯-7-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮， 7-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮， (4-氧代-3，4-二氢-蝶啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯，和 7-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮， 及其药用盐和酯。
其它特别优选的式(I)化合物是选自以下组成的组的那些 7-(3-苯基-丙基)-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮， 7-(2-苄氧基-乙基)-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮， 7-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮， (5-氧代-5，6-二氢-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-7-基甲基)-氨基甲酸苄酯， N-(4-氧代-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺， 2-苯基-乙磺酸(4-氧代-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)-酰胺， 7-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-5-亚甲基-5，6-二氢-嘧啶并[4，5-c]哒嗪，和 2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-蝶啶-4-酮， 及其药用盐和酯。
其它更特别优选的式(I)化合物是选自以下组成的组的那些 (5-氧代-5，6-二氢-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-7-基甲基)-氨基甲酸苄酯， 7-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-5-亚甲基-5，6-二氢-嘧啶并[4，5-c]哒嗪，和 2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-蝶啶-4-酮， 及其药用盐和酯。
应当理解，在本发明中通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内反转化为母体化合物的衍生物。
本发明另外涉及用于制备如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括将式(II)的化合物
通过分子内缩合转化为式(I)的化合物，其中R是F或Cl，R1，R2，R3，R4，R5，X1，X2，X3，Y，Z，m和n如上所定义。
式(II)化合物经由分子内缩合向式(I)化合物的转化可以便利地通过本领域技术人员已知的方法来进行，例如，在溶剂如DMSO或DMF中，在可达回流的升高的温度下，用碱如叔丁醇钾或碳酸钾处理，获得式(I)的化合物。备选地，对于R＝F，从氮杂2-氟-3-吡啶羧酸和脒H2NC(NH)(CR1R2)mY(CR3R4)nZR5开始至最终产物(I)的环化可以在不分离酰基脒(II)的情况下，通过在溶剂如乙腈中，在环境温度和溶剂的回流温度之间的温度，用碱如N，N-二异丙基乙胺处理两种原料而实现。
本发明还涉及通过上述方法制备的如上定义的式(I)的化合物。
如方案A-C所概括，通过实施例提供的方法或通过类似方法，可以制备作为本发明主题的式(I)化合物。除非另外指出，R1，R2，R3，R4，R5，X1，X2，X3，Y，Z，m和n如上所述。原材料或者可商购，在文献中描述或者可以通过本领域公知的方法制备。在一些情况下，合成要求羧酸作为原材料，其可以如方案D-G所概述进行制备。
方案A
具有烷基侧链的氮杂3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(Ia)(对于m＝1-3或对于m＝0并且Y＝单键；X1，X2，X3如上所述)可以通过几种方法制备。
一种方法如方案A所概述。通用结构(II)或(III)的原料或者可商购，在文献中描述或者可以通过本领域技术人员公知的方法制备。氨基-羧酸酰胺(IV)可以通过水解步骤由化合物(II)制备，例如在升高的温度下，在适当溶剂如水、甲醇或乙醇中，使用氢氧离子源如氢氧化钠或氢氧化钾和催化剂如H2O2(步骤a)。备选地，氨基-羧酸酰胺(IV)可以由相应的氨基-羧酸(III)如下制备在溶剂如甲苯或CH2Cl2中、优选地在回流条件下使用亚硫酰二氯或草酰氯将所述的氨基-羧酸(III)转化为相应的酰氯，和随后在溶剂如THF中用NH4OH处理所述酰氯(步骤b)。氨基-羧酸酰胺(IV)然后可以与适当活化的羧酸在适当的溶剂中在碱的存在下反应，例如与羧酰氯、羧酰溴或羧酸酐反应，以获得具有通用结构(V)的化合物，其可以在常规后处理(包括纯化步骤，如柱色谱法)之后分离(步骤c)，所述适当的溶剂如THF，DMF或CH2Cl2，所述碱如吡啶，DMAP，Huenig’s碱，三乙胺，Na2CO3或氢氧化铵。活化的羧酸或者可商购，在文献中描述或者可以通过本领域技术人员公知的方法制备。(例如RCOCl1.RCO2H，CH2Cl2，(ClCO)2，DMF，室温；或2.RCO2H，亚硫酰二氯，回流，R＝(CR1R2)mY(CR3R4)nZR5)。在最后一步d中，使用化合物(V)可以在以下条件下进行分子内缩合以获得氮杂3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(Ia)(步骤d)例如在碱性条件下使用碱如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯或氢氧化钠或氢氧化钾，在溶剂如乙醇、甲醇、水或其混合物中在可达回流的升高的温度下。备选地，可以在对甲苯磺酸存在下、在溶剂如甲苯中、在可达回流的升高的温度下采用酸性环化(步骤e)。
具有醚侧链的氮杂3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(Ib)(m≠0并且Y＝O；X1，X2，X3如上所述)可以通过将氨基-羧酸酰胺(IV)与羧酸酯(VI)(R是例如Me，Et，Bn或另一个如例如“有机化学中的保护基(Protective Groups inOrganic Chemistry)”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.所述的适当的保护基)在碱存在下的反应来制备，例如通过在THF中在环境温度下用LiHMDS(六甲基二硅氨基化锂)处理甲酯(VI)(R＝Me)(步骤f)。酯(VI)可商购，在文献中描述，可以通过方案D)-G)中所述的方法(例如经由方案D中的羧酸(III)或方案E)中的羧酸(V)通过本领域已知的方法酯化，方案F)中的化合物(IV)或方案G)中的化合物(III))或通过本领域技术人员公知的方法进行制备。具有胺侧链的氮杂3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(Ib)(m≠0并且Y＝NH；X1，X2，X3如上所述)可以类似于具有醚侧链的氮杂3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(Ib)(m≠0并且Y＝O；X1，X2，X3如上所述)(步骤f)制备。为了合成Y等于NH的化合物(Ib)，在环化步骤f中，必须使用羧酸酯(VI)，其中Y等于NPG(PG＝保护基)。可以在氮杂吡啶并嘧啶酮形成后除去保护基，以形成最终产物(Ib)(用于胺的保护和去保护的方法对于本领域技术人员是公知的并且在文献中描述，例如在“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.中描述)。
受保护的胺(VIII)(m≠0，R9是除了H以外的如上所述的残基或是保护基)可以由氨基-羧酸酰胺(IV)和羧酸酯(VII)制备(步骤g)，类似于化合物(Ib)。备选地，类似的酰氯ClC(O)(CR1R2mN(R9)PG可以与氨基-羧酸酰胺(IV)反应，如步骤c)-e)所述，形成化合物(VIII)。胺保护基的去除产生胺(IX)(R9如上所述)(步骤h)。用于胺的保护和去保护的方法对于本领域技术人员是公知的并且在文献中描述，例如在“有机化学中的保护基(Protective Groupsin Organic Chemistry)”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，WileyN.Y.中描述。例如，邻苯二甲酰甘氨酰基氯可以与氨基-羧酸酰胺(IV)在诸如吡啶的碱的存在下、在诸如二氯甲烷的溶剂中、在0℃和环境温度之间的温度下反应，随后在升高的温度下在溶剂如DMF中、在诸如乙基-二异丙基-胺的碱的存在下处理，形成环化产物(VIII)，R9和PG一起形成苯邻二甲酰亚胺。例如通过在溶剂如乙醇中，优选地在升高的温度下用肼处理，可以实现邻苯二甲酰基保护基的去除，形成伯胺(IX)(R9＝H)。酯(VII)和相应的酰基氯ClC(O)(CR1R2)mN(R9)PG或者可商购，在文献中描述或者可以通过本领域技术人员公知的方法制备。胺(IX)可以与适当活化的羧酸(X)缩合，形成终产物(Ic)(m≠0)(步骤i)。活化的羧酸或者可商购，在文献中描述或者可以通过本领域技术人员公知的方法制备。(例如羧酰氯1.羧酸，CH2Cl2，(ClCO)2，DMF，rt；或2.羧酸，亚硫酰二氯，回流)。备选地，使用例如N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐，TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)或BOP(苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)，在碱如乙基-二异丙基-胺，三乙胺，N-甲基吗啉的存在下，任选地在4-二甲基氨基-吡啶或HOBt(1-羟基苯并-三唑)的存在下，在溶剂如二氯甲烷，DMF，DMA或二噁烷中，在0℃和环境温度之间的温度下，羧酸(X)可以原位活化和转化为终产物(Ic)。胺(IX)与磺酰氯(XI)的缩合产生终产物(Id)(m≠0)(步骤j)。磺酰胺形成可以依照文献中描述的方法进行，例如在碱如乙基-二异丙基-胺的存在下、在溶剂如二氯甲烷中，优选地在0℃和环境温度之间的温度下，将胺(IX)与磺酰氯(XI)反应。磺酰氯或者可商购，在文献中描述或者可以通过本领域技术人员公知的方法制备。备选地，胺(IX)可以与异氰化物反应，形成X＝NHC(O)NH的终产物(I)，如方案B的步骤g所述，或者与氯甲酸酯反应，形成X＝NHC(O)O的终产物(I)，如方案B的步骤h所述。
如果原材料之一，式(IV)的化合物，用于形成化合物(V)的活化羧酸，酯(VI)，酯(VII)，羧酸(X)或磺酰氯(XI)含有在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或反应性的一个或多个官能团，可以应用本领域公知的方法，在关键步骤之前将适当的保护基(PG)(如例如“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.所述)引入。这些保护基可以在合成的稍后阶段使用文献描述的标准方法去除。
如果化合物(IV)，酯(VI)，酯(VII)，羧酸(X)，磺酰氯(XI)和/或用于形成化合物(V)的活化羧酸含有手性中心，氮杂吡啶并嘧啶酮(Ia)，(Ib)，(Ic)或(Id)可以作为非对映体或对映体的混合物而获得，该混合物可以通过本领域公知的方法分离，例如(手性)HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如经由非对映体盐通过用旋光纯酸结晶或通过特异性色谱法而分离成它们的对映体，所述色谱法使用手性吸附剂或手性洗脱剂。
方案B
另一种使用氨基-腈(II)作为原材料来获得氮杂2-烷基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(I)(对于m＝1-3或对于m＝0和Y＝单键；X1，X2，X3如上所述)的方法在方案B中概述化合物(II)与适当活化的羧酸，例如与羧酰氯、羧酰溴或羧酸酐在适当溶剂中，任选地在碱的存在下反应，在通常的后处理和纯化后获得N-酰化氨基-腈(III)(步骤a)，所述溶剂如THF，DMF或CH2Cl2，所述碱如吡啶，DMAP，Huenig’s碱，三乙胺，Na2CO3或氢氧化铵。在以下情况下，也可以分离相应的N，N-二酰化的化合物(IV)。通过腈官能团的水解和随后分子内缩合，从III可以获得氮杂2-烷基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(I)(步骤b)。该反应可以如下进行用氢氧离子源和催化剂如H2O2在适当溶剂中、在升高的温度下处理III，所述氢氧离子源如氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钾，所述溶剂如水、甲醇或乙醇。例如如文献所述(参见例如B.Abarca等，四面体(Tetrahedron)1989，45，7041-7048)，通过使用碳酸钙水溶液可以将化合物(IV)转化为单酰化的氨基-腈(III)(步骤c)。备选地，氮杂2-烷基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(I)可以从化合物(IV)以一罐反应如下制备通过选择性单水解，接着腈官能团水解，随后使用氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钾和催化剂如H2O2、在适当溶剂如水、甲醇或乙醇中，在升高的温度下分子内缩合(步骤d)。
在其中在环化后分离通用结构(V)或(VI)的化合物的情况下，这些化合物可以进一步任选使用一种或多种保护基修饰，所述保护基可以在合成的适当时间点去除(步骤e-k)。衍生物(V)的进一步修饰涉及胺部分的去保护，以获得氨基衍生物(VII)。该保护基在依赖于保护基性质的反应条件下去除(步骤e)。例如，氨基甲酸苄酯可以在酸性条件下去除，例如通过用HBr/AcOH处理以提供作为盐的胺(VII)，其可以用作进一步修饰的结构单元。在BOC保护基的情况下，通过在CH2Cl2中用TFA处理可以完成裂解。VII可以用适当活化的羧酸、例如通过活化剂如EDCI原位活化的羧酸转化，任选地在HOBt和碱的存在下，获得氮杂3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(Ia)，其可以通过常规后处理获自反应混合物(步骤f)，所述碱如Huenig’s碱，NEt3，在CH2Cl2中的NMM，DMF，DMA或二噁烷。类似地，通过VII与异氰化物在溶剂如吡啶、二氯甲烷中，在环境温度至回流条件下反应(步骤g)，接着常规后处理和纯化，可以获得氮杂3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(Ib)。通过用氯甲酸酯和碱如三乙胺、NMM或Huenig’s碱在溶剂如二氯甲烷中处理，接着常规后处理和纯化，可以从VII(步骤h)获得氮杂3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(Ic)。备选地，胺(VII)可以与磺酰氯ClSO2(CR3R4)nZR5缩合，以获得氮杂3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(I)，其中Y＝N(R9)SO2，如方案A的步骤j所述。磺酰氯ClSO2(CR3R4)nZR5或者可商购，在文献中描述或者可以通过本领域技术人员公知的方法制备。砜酰胺形成可以按照文献中描述的方法进行，例如将胺(VII)与磺酰氯ClSO2(CR6R7)nZR5在碱如乙基-二异丙基-胺的存在下，在溶剂如二氯甲烷中，优选地在0℃和环境温度之间的温度下进行。如果2-取代基用末端乙炔部分(motif)适当官能化，如在衍生物(VI)中，按照文献描述的步骤，与卤化芳族反应剂如碘芳烃、溴芳烃或氯芳烃或与芳族三氟甲磺酸酯可以进行Sonogashira反应(步骤i)。Sonogashira反应的条件可以包括钯催化剂和铜催化剂，如Pd(PPh3)4/CuI或Pd(OAc)2/CuI或PdCl2(PPh3)2/CuI，和碱，例如胺如三乙胺或哌啶，其也可以用作溶剂，备选地可以使用溶剂如THF。在常规后处理和纯化后，获得炔属化合物(VIII)。这可以通过用催化剂如披钯木炭、在溶剂如乙醇中、在氢气氛下还原炔键而被进一步转化(步骤k)，以获得氮杂3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(Id)。
如果原材料之一，式(II)的化合物或在步骤g，h，f或i中引入的取代基含有一个或多个在反应条件下是不稳定或反应性的宫能团，那么可以应用本领域公知的方法在关键步骤之前引入适当的保护基(PG)(如例如“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.所述)。这些保护基可以在合成的稍后阶段使用文献描述的标准方法去除。
如果化合物(III)或(IV)和/或在步骤g，h，f或i中引入的取代基含有手性中心，氮杂吡啶并嘧啶酮(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)或(Id)可以作为非对映体或对映体的混合物而获得，该混合物可以通过本领域公知的方法分离，例如(手性)HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如经由非对映体盐通过用旋光纯酸结晶而分离成它们的对映体，或者通过特异性色谱法分离对映体，所述色谱法使用手性吸附剂或手性洗脱剂。
方案C
如方案C所概述，可以从氟-羧酸(II)(R’＝H，R＝F)或氯-羧酸(II)(R’＝H，R＝Cl)开始合成氮杂3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(I)(对于m＝1-3或对于m＝0并且Y＝单键；X1，X2，X3如上所述)在适当活化后，羧酸(II)可以与脒(III)或相应的脒盐在本领域技术人员公知的反应条件下缩合，获得酰基脒(IV)(步骤a)。如果活化羧酸是例如羧酰氯、羧酰溴或羧酸酐，该反应可以在溶剂如二氯甲烷中，任选地在碱的存在下，在0℃和环境温度之间的温度下进行，所述碱如三乙胺，乙基-二异丙基-胺或N-乙基吗啉。活化的羧酸或者可商购，在文献中描述或者可以通过本领域技术人员公知的方法制备。(例如羧酰氯1.羧酸，CH2Cl2，(ClCO)2，DMF，室温；或2.羧酸，亚硫酰二氯，回流)。备选地，羧酸(II)可以使用例如N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐，TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)或BOP(苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)，在碱如乙基-二异丙基-胺，三乙胺，N-甲基吗啉的存在下，任选地在4-二甲基氨基-吡啶或HOBt(1-羟基苯并-三唑)的存在下，在溶剂如二氯甲烷，DMF，DMA或二噁烷中，优选地在0℃和环境温度之间的温度下原位活化和转化为酰基脒(IV)。脒(III)或它的相应的盐或者可商购，在文献中描述或者可以通过本领域技术人员公知的方法制备。例如，在溶剂如甲苯中，优选地在0℃和环境温度之间的温度下，用三甲铵和氯化铵处理相应的羧酸酯(例如方案F中的化合物(IV))或方案G)中的化合物(III))或可以经由方案D)中的羧酸(III)或方案E中的羧酸(V)通过本领域已知的方法酯化来合成的酯)可以合成化合物(III)。例如在溶剂如DMSO或DMF中，在0℃和溶剂回流温度之间的温度下，通过用碱如叔丁醇钾或碳酸钾处理，可以实现酰基脒(IV)至氮杂3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(I)的环化(步骤b)。在将氟-羧酸(II)(R’＝H，R＝F)用作原材料的情况下，活化的羧酸和脒(III)直接提供终产物(I)而无需事先分离酰基脒(IV)(步骤c)。优选地，通过在碱如N，N-二异丙基乙胺的存在下，在溶剂如乙腈中，在环境温度和溶剂回流温度之间的温度下，处理2-氟取代的羧酰氯和脒(III)，进行这些反应。氮杂3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(I)(对于m＝1-3或对于m＝0并且Y＝单键；X1，X2，X3如上所述)可以进一步通过缩合氟-羧酸酯(II)(R’＝烷基，R＝F)或氯-羧酸酯(II)(R’＝烷基，R＝Cl)与脒(III)来合成。优选地，在碱如碳酸钾的存在下，在溶剂如DMF中，在80℃和溶剂回流温度之间的温度下，进行这些反应(步骤c)。
如果原材料之一，式(II)或(III)的化合物含有一个或多个在反应条件下是不稳定的或反应性的官能团，那么可以应用本领域公知的方法在关键步骤之前引入适当的保护基(PG)(如例如“有机化学中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.所述)。这些保护基可以在合成的稍后阶段使用文献描述的标准方法去除。任选地，携带保护基的氮杂3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮可以在环化(步骤b或c)后进一步加工成终产物，如反应方案A和B所述。
如果化合物(II)或(III)含有手性中心，氮杂吡啶并嘧啶酮(I)可以作为非对映体或对映体的混合物而获得，该混合物可以通过本领域公知的方法分离，例如(手性)HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如经由非对映体盐通过用旋光纯酸结晶而分离成它们的对映体，或者通过特异性色谱法分离对映体，所述色谱法使用手性吸附剂或手性洗脱剂。
方案D方案A和B中使用的羧酸的制备(1)
烷氧基链烷酸(III)(其中m≠0)可以如方案D中所概述地制备氯链烷酸(II)与醇化物在适宜的溶剂如DMF，THF或它们的混合物中，典型地在升高的温度反应。醇化物可以通过将相应的醇用适宜的碱如NaH或KOtBu处理来制备。在适宜于弱酸性有机物质的后处理后，烷氧基链烷酸(III)通常在没有进一步纯化的情况下以对于下一步骤中使用而言足够纯的形式得到。
化合物(III)可以作为非对映体或对映体的混合物而获得，该混合物可以通过本领域公知的方法分离，例如(手性)HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如经由非对映体盐通过用旋光纯胺结晶而分离成它们的对映体，或者通过特异性色谱法分离对映体，所述色谱法使用手性吸附剂或手性洗脱剂，所述旋光纯胺诸如例如(R)或(S)-1-苯基-乙基胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙基胺，番木鳖碱，奎宁或奎尼定。任选地，可以应用本领域技术人员公知的方法，以立体选择性方式合成化合物(III)。
方案E方案A和B中使用的羧酸的制备(2)
5-芳基-戊酸(V)，其在2-位被氢、烷基链或氟化烷基链取代，可以通过方案E概述的方法进行制备在第一个步骤a中，将脱质子化、适当取代的丙二酸酯(II)(R是例如Me，Et，Bn或另一个适当的保护基，所述保护基如例如“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.所述)与三苯基鏻溴化物和(取代的)芳基醛在适当溶剂如DMF或DMSO中、典型地在升高的温度下反应。取代的丙二酸酯(II)容易通过商购或通过公知方法获得，并且容易通过适当碱在适当溶剂中脱质子化，所述碱如NaH，KOtBu，NaOMe或NaOEt，所述溶剂如二乙醚或THF。产物(III)可以通过常规后处理获自反应混合物，所述后处理包括纯化步骤，例如柱色谱法。在适当溶剂如甲醇、乙醇或EtOAc中，在氢气氛下和用适当催化剂，如披钯木炭，可以将2-取代的2-(3-芳基-烯丙基)-丙二酸酯(III)还原成相应的2-(3-芳基-丙基)-丙二酸酯(IV)(步骤b)。在反应完成后，过滤和蒸发溶剂可以足以获得纯形式的产物(IV)。2-取代的5-芳基-戊酸(V)可以从(IV)通过公知为“皂化/脱羧化”的步骤获得(步骤c)IV与碱金属氢氧化物如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂一起在适当溶剂如乙醇中加热。取决于R的性质，两步方法可以是适当的i)去除酯保护基(如例如“有机化学中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.所述)，和ii)脱羧化以获得化合物(V)。在蒸发溶剂，适于弱酸性有机物质的后处理，和纯化步骤之后，从反应混合物中获得2-取代的5-芳基-戊酸(V)。
化合物(V)可以作为非对映体或对映体的混合物而获得，该混合物可以通过本领域公知的方法分离，例如(手性)HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如经由非对映体盐通过用旋光纯胺结晶而分离成它们的对映体，或者通过特异性色谱法分离对映体，所述色谱法使用手性吸附剂或手性洗脱剂，所述旋光纯胺诸如例如(R)或(S)-1-苯基-乙基胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙基胺，番木鳖碱，奎宁或奎尼定。任选地，可以应用本领域技术人员公知的方法，以立体选择性方式合成化合物(V)。
方案F制备用于方案A和B的羧酸(3)
4-烷基或4-氟烷基-5-芳基-戊酸(V)可以如方案F所概述进行制备在第一步骤a中，该步骤公知为Wittig反应，在适当溶剂中将适当的碱如KOtBu或乙醇钠加入芳基三苯基鏻盐(Wittig盐)，所述溶剂如乙醇或THF。在适当温度搅拌混合物一些时间，以使得形成公知的“内鎓盐”-Wittig反应中间体，之后将乙酰丙酸乙酯或类似的适当取代的γ-酮酸(II)加入所述混合物(R是例如Me，Et，Bn或另一个适当的保护基，如例如“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)’’，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.所述)，将混合物保持在一定温度下，所述温度取决于所采用的Wittig试剂的性质。在常规后处理和纯化步骤后，从反应混合物中获得III，所述纯化步骤例如柱色谱法。在下一步骤b中，可以在氢气氛下，用催化剂如披钯木炭，在溶剂如乙醇或EtOAc中，将获得的链烯酸酯(III)还原。过滤和蒸发溶剂可能足以获得纯形式的产物(IV)。在皂化步骤c中，获得的IV可以用碱金属氢氧化物在适当溶剂中，诸如用氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂在溶剂如乙醇、甲醇或THF或它们的混合物中皂化，在适于弱酸性有机物质的后处理后获得4-烷基或4-氟烷基-5-芳基-戊酸(V)。取决于R的性质，备选的裂解酯(IV)的方法可以是适合的(比较例如“有机化学中的保护基(Protective Groups in OrganicChemistry)”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.)。
化合物(V)可以作为非对映体或对映体的混合物而获得，该混合物可以通过本领域公知的方法分离，例如(手性)HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如经由非对映体盐通过用旋光纯胺结晶而分离成它们的对映体，或者通过特异性色谱法分离对映体，所述色谱法使用手性吸附剂或手性洗脱剂，所述旋光纯胺诸如例如(R)或(S)-1-苯基-乙基胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙基胺，番木鳖碱，奎宁或奎尼定。任选地，可以应用本领域技术人员公知的方法，以立体选择性方式合成化合物(V)。
方案G制备用于方案A和B的羧酸(4)
可以如方案G所概述制备芳氧基-链烷酸(IV)(m≠0)在第一个步骤a中，将适当的碱如乙醇钠，甲醇钠或或KOtBu加入在溶剂如乙醇中的适当取代的酚和氯链烷酸乙酯(II)中(R是例如Me，Et，Bn或另一适合保护基，如例如“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.所述)。在反应完成后，该反应可以在升高的温度下发生，将混合物以常规方法后处理。在蒸发溶剂后，获得残余物，从中例如通过柱色谱法可以分离产物(III)。在下一步骤b中，例如通过用碱金属氢氧化物如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂，在适当溶剂如乙醇、甲醇或THF或它们的混合物中处理，将获得的芳氧基-链烷酸酯皂化。然后，适于弱酸性有机物质的后处理产生芳氧基-链烷酸(IV)。取决于R的性质，备选的裂解酯(III)的方法可以是适合的(比较例如“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y)。
化合物(IV)可以作为非对映体或对映体的混合物而获得，该混合物可以通过本领域公知的方法分离，例如(手性)HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如经由非对映体盐通过用旋光纯胺结晶而分离成它们的对映体，或者通过特异性色谱法分离对映体，所述色谱法使用手性吸附剂或手性洗脱剂，所述旋光纯胺诸如例如(R)或(S)-1-苯基-乙基胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙基胺，番木鳖碱，奎宁或奎尼定。任选地，可以应用本领域技术人员公知的方法，以立体选择性方式合成化合物(IV)。
通过本领域技术人员已知的标准方法，例如通过将式(I)化合物溶解在适当溶剂如例如二噁烷或THF中并且加入适量的相应酸，可以获得与酸形成的相应盐。产物可以通常通过过滤或通过色谱法分离。式(I)化合物和碱向药用盐的转化可以通过用该碱处理该化合物来进行。一种可能的形成该盐的方法是例如将1/n当量的碱性盐如例如M(OH)n(其中M＝金属或铵阳离子且n＝氢氧离子的数目)加入化合物在适当溶剂(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氢呋喃-水混合物)中的溶液，并且通过蒸发或冻干去除溶剂。
式(I)化合物向药用酯的转化可以如下进行例如使用例如缩合试剂，用适当醇处理存在于分子内的适当羧基，所述缩合试剂如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)，N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四-甲基脲鎓-四氟硼酸盐(TBTU)。药用酯可以进一步如下制备任选地或如果需要，在上述缩合剂的存在下，用适当的酸处理分子内存在的适当羟基。
如果它们的制备在实施例中未描述，式(I)化合物以及所有中间体产物可以按照类似方法或按照以上阐述的方法进行制备。原材料可商购或者在本领域已知。
如上所述，本发明的式(I)化合物可以用作用于治疗和/或预防由HM74A激动剂调节的疾病的中间体。这些疾病的实例有升高的脂质和胆甾醇水平，特别是异常脂肪血症，低HDL-胆甾醇，动脉粥样硬化病，高甘油三酯血症，血栓形成，心绞痛，外周血管疾病，卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，阿尔茨海默病，帕金森病，精神分裂症，脓毒病，炎性疾病(如例如哮喘、关节炎、结肠炎、胰炎、胆汁郁积/肝脏纤维变性，和具有炎性成分的疾病，如例如阿尔茨海默病或受损的/可改善的认知功能)。优选作为药物的应用，所述药物用于治疗动脉粥样硬化，低HDL胆甾醇水平，非胰岛素依赖型糖尿病，和代谢综合征。
本发明因此还涉及药物组合物，该药物组合物含有上述化合物和药用载体和/或辅剂。
另外，本发明涉及用作治疗活性物质的上述化合物，特别是作为用于治疗和/或预防由HM74A激动剂调节的疾病的治疗活性物质，特别是作为用于治疗和/或预防以下疾病的治疗活性物质升高的脂质水平、升高的胆甾醇水平、动脉粥样硬化病、异常脂肪血症、低HDL-胆甾醇、高甘油三酯血症、血栓形成、心绞痛、外周血管疾病、卒中、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、受损的或可改善的认知功能、脓毒病、炎性疾病、哮喘、关节炎、结肠炎、胰炎和胆汁郁积/肝脏纤维变性。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防由HM74A激动剂调节的疾病的方法，特别是用于治疗和/或预防以下疾病的方法升高的脂质水平、升高的胆甾醇水平、动脉粥样硬化病、异常脂肪血症、低HDL-胆甾醇、高甘油三酯血症、血栓形成、心绞痛、外周血管疾病、卒中、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、受损的或可改善的认知功能、脓毒病、炎性疾病、哮喘、关节炎、结肠炎、胰炎和胆汁郁积/肝脏纤维变性，该方法包括向人或动物施用上述化合物。
本发明进一步涉及以上定义的化合物在治疗和/或预防由HM74A激动剂调节的疾病的应用，特别是用于治疗和/或预防以下疾病的应用升高的脂质水平、升高的胆甾醇水平、动脉粥样硬化病、异常脂肪血症、低HDL-胆甾醇、高甘油三酯血症、血栓形成、心绞痛、外周血管疾病、卒中、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、受损的或可改善的认知功能、脓毒病、炎性疾病、哮喘、关节炎、结肠炎、胰炎和胆汁郁积/肝脏纤维变性。
另外，本发明涉及上述化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗和/或预防由HM74A激动剂调节的疾病，特别是用于治疗和/或预防以下疾病升高的脂质水平、升高的胆甾醇水平、动脉粥样硬化病、异常脂肪血症、低HDL-胆甾醇、高甘油三酯血症、血栓形成、心绞痛、外周血管疾病、卒中、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、受损的或可改善的认知功能、脓毒病、炎性疾病、哮喘、关节炎、结肠炎、胰炎和胆汁郁积/肝脏纤维变性。这些药物包含上述化合物。
优选预防和/或治疗动脉粥样硬化，低HDL胆甾醇水平，非胰岛素依赖型糖尿病，和代谢综合征。
可以进行下列测试以便测定式(I)化合物的生物学活性。
初级放射性标记配体竞争结合测定 用膜制备物进行烟酸结合测定。将含有1×108个HEK-293细胞(用HM74A受体稳定转染)的细胞沉淀重悬浮在3ml冰冷的补充有Roche蛋白酶抑制剂混合物的Dounce缓冲液(10mM Tris-Cl pH 7.6，0.5mM MgCl2)中，并在冰上在Polytron均化器上高速均化2次20秒。在加入1ml张力恢复缓冲液(10mM Tris pH 7.6，0.5mM MgCl2，600mM NaCl)后，通过在1,000xg离心5分钟来去除核和未破裂的细胞。将匀浆在60,000xg离心30分钟，将沉淀重悬浮于Tris缓冲液(50mM Tris pH 7.4，含有蛋白酶抑制剂)。结合反应在250μl结合缓冲液(50mM Tris pH 7.4，2mM MgCl2，0.02％CHAPS)中含有20μg膜(如通过BCA蛋白测定(Pierce)所确定)，50nM[3H]-烟酸(Amersham)并且加入或不加入化合物。在室温下进行温育2小时并且通过使用Filtermate收集器(PerkinElmer)过滤到GF/C滤板(Millipore)上而终止。使用顶端计数(Top Count)NXT(PerkinElmer)，通过闪烁计数来测定结合的[3H]-烟酸。将化合物以10-2或10-3M的浓度溶解在DMSO中，在结合缓冲液中进行进一步的稀释。将化合物的作用表示为[3H]-烟酸结合的％抑制。使用XLfit3程序(ID商业解决方案有限公司(Business SolutionsLtd.)UK)拟合S形曲线，测定IC50值。
本发明的化合物在该结合测定中显示的IC 50值在约0.001μM至约100μM范围内。优选地，本发明化合物具有的IC 50值在约0.001μM至约10.0μM、更优选地在约0.001μM至约1μM范围内。
次级荧光钙指示测定(FLIPR) 在37℃在5％CO2气氛中将HEK-293细胞培养在组织培养基(DMEM/Nut混合F12培养基，具有Glutamax I(Invitrogen)，含有10％FBS)中。将这些细胞以3×105细胞/孔培养在6-孔平皿中，并用表达HM74A或HM74和嵌合G蛋白Gqi9的DNA载体(pcDNA3.1，Invitrogen)双转染。在转染后两天，在50μg/ml潮霉素(Invitrogen)和500μg/ml遗传霉素(Gibco)的存在下，将孔合并并平铺于150cm2烧瓶中。在平铺后14天，挑取集落，扩增并使用功能测定(FLIPR)分析表达。将稳定转染的表达HM74A或HM74和嵌合G蛋白Gqi9的HEK-293细胞以50,000细胞/孔铺平板于具有透明底部的黑色96-孔平板(Costar)中，在37℃在含有5％CO2的湿润的细胞培养箱中，在培养基(DMEM/Nut混合物F12培养基，具有Glutamax I(Invitrogen)，含有10％FBS)中过夜培养至汇合。将培养基抽出并用100μl的在Hank’s平衡盐溶液(HBSS)中的1X FLIPR钙测定染料(分子装置(Molecular Devices))替换，37℃1小时，所述Hank’s平衡盐溶液含有10mM HEPES，和250mM丙磺舒(Sigma)。将细胞平板转移至FLIPR装置(分子装置(Molecular Devices))，加入50μl 3x化合物稀释液。测量荧光发射，将化合物的作用表示为最大烟酸响应(100μM)的％刺激。使用XLfit3程序(ID商业解决方案有限公司(Business Solutions Ltd.)UK)拟合S形曲线，测定IC50值。
在FLIPR测定中，本发明的化合物显示在约0.001μM至约100μM范围内的EC 50值。优选地，本发明的化合物具有约0.001μM至约10.0μM；更优选地约0.001μM至约1μM范围内的EC 50值。
在下表中，显示本发明一些化合物的IC 50值。
式I的化合物和/或它们的药用盐可用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或混悬剂或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。优选口服给药。
药物制剂的制备可以是以本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式I化合物和/或它们的药用盐，任选地联合其它在治疗上有价值的物质，以及合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体物质以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可以不需要载体)。制备溶液和糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的日剂量为约1至5000mg，优选约1至1000mg，特别是约1至300mg。取决于疾病严重性和精确的药代动力学曲线，化合物可以以一个或数个日剂量单位施用，例如以1至3个剂量单位施用。
药物制剂便利地含有约1-1000mg，优选地1-300mg，更优选地1-100mg的式I化合物。
如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不意欲以任何方式限制本发明的范围。
实施例 缩略语 AcOH＝乙酸，CH2Cl2＝二氯甲烷，CH3CN＝乙腈，DIPEA＝N，N-二异丙基乙基胺，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亚砜，DMAP＝N，N-二甲基氨基吡啶，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc＝乙酸乙酯，Et2O＝二乙醚，h＝小时，HCl＝盐酸，HOBt＝1-羟基苯并-三唑，KOtBu＝叔丁醇钾，MeOH＝甲醇，min＝分钟，NaH＝氢化钠，Na2SO4＝硫酸钠，NMM＝N-甲基吗啉，iPrOH＝异丙醇，quant.＝定量，TBME＝叔-丁基甲基醚，TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，THF＝四氢呋喃，TFA＝三氟乙酸。
实施例1 2-(4-苯基-丁基)-3H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-酮 1.1 5-苯基-戊酸(5-氰基-嘧啶-4-基)-酰胺 在氮气气氛下，将草酰氯(961mg)滴加到5-苯基戊酸(Fluka，1.00g)在CH2Cl2(8ml)和DMF(0.4ml)中的溶液中。于环境温度搅拌过夜后，于0℃，将混合物慢慢地加入到4-氨基嘧啶-5-腈(Aldrich，505mg)在吡啶(8ml)中的溶液中。将混合物于r.t.搅拌过夜，放入CH2Cl2中，用水洗涤，并且干燥(Na2SO4)。过滤后，蒸发溶剂，并且通过柱色谱(硅胶，洗脱剂梯度正庚烷/乙酸乙酯＝100∶0-60∶40)由剩余物得到标题化合物(1.00g，64％)。MSm/e＝281.3[M+H+]。1H NMR(d6-DMSO)δ1.60-1.80(m，4H)，2.55-2.60(m，2H)，3.14(t，2H)，7.14-7.29(m，5H)，9.17(d，2H)，11.34(bs，1H)。
1.2 2-(4-苯基-丁基)-3H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-酮 在氮气气氛下，将K2CO3(3.057g)加入到5-苯基-戊酸(5-氰基-嘧啶-4-基)-酰胺(1.00g)在MeOH(5ml)和DMSO(1.2ml)中的溶液中。将混合物冷却(冰浴)，并且滴加过氧化氢(35％，在H2O中，1.5ml)。将混合物放入乙酸乙酯中，并且用水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发溶剂。相继通过柱色谱(硅胶，洗脱剂梯度正庚烷/乙酸乙酯＝100∶0-60∶40)和制备型反相HPLC(Agilent Zorbax XdB C18柱，溶剂梯度在0.1％TFA(aq)中的5-95％CH3CN，在7min内，流量30ml/min)，由剩余物得到2-(4-苯基-丁基)-3H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-酮(18mg，1.8％)。MSm/e＝279.3[M-H-]。1H NMR(d6-DMSO)δ1.62-2.00(m，4H)，2.55-2.80(m，4H)，7.17-7.18(m，2H)，7.26-7.28(m，3H)，9.56(d，1H)，9.64(d，1H)，11.13(bs，1H)。
实施例2 2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-蝶啶-4-酮 2.1 [2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯 将碘代乙酸乙酯(340μl，2.9mmol)加入到2-(2，5-二氟-苯基)-乙醇(500mg，2.4mmol)，三氟甲磺酸银(685mg，2.7mmol)和2，6-二-叔-丁基吡啶(829μl，3.6mmol)在二氯甲烷(5ml)中的冰冷溶液中。将反应混合物于环境温度搅拌14h，用二氯甲烷稀释，并且用speedex过滤。将冰水/0.1NHCl水溶液1/1加入到滤液中，并且将滤液用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取物用NaHCO3水溶液和盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，余下无色油状物，其由柱色谱(硅胶，乙酸异丙酯/庚烷)纯化，得到标题化合物(320mg，1.3mmol；54％)，为无色油状物。MSm/e＝245.0[M+H+]。
2.2 2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐 将三甲基铝在甲苯(3.28ml，6.56mmol)中的2M溶液在10min内加入到无水氯化铵(350mg，6.54mmol)在甲苯(tolulene)(4ml)中的冰冷悬浮液中。将混合物于环境温度搅拌1h。加入[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯(320mg，1.3mmol)在甲苯(2ml)中的溶液，并且将反应混合物温热至80℃14h。冷却至0℃，接着小心地加入甲醇(5ml)，并且于环境温度搅拌30min。将固体过滤出并且用甲醇洗涤。使滤液干燥，并且用iPrOH/丙酮4/1(12ml)处理2h。将固体过滤出，并且使滤液干燥，得到标题化合物(385mg，1.5mmol；quant.)，为黄色晶体。MSm/e＝215.4[M+H+]。
2.3 3-氯-吡嗪-2-羧酸{2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-酰胺 将2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(158mg，0.631mmol)溶解于DMF(3ml)中，并且加入3-氯-2-吡嗪-羧酸(100mg，0.631mmol)，TBTU(213mg，0.662mmol)和DIPEA(565μl，3.15mmol)。将反应混合物于环境温度搅拌4.5h。然后加入水，并且将混合物用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发。将粗制的标题化合物(195mg，褐色胶)在没有进一步纯化的情况下用于下一反应步骤。MSm/e＝355.2[M+H+]。
2.4 2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-蝶啶-4-酮 将粗制的3-氯-吡嗪-2-羧酸{2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-酰胺(190mg)溶解于DMSO(1ml)中。加入KOtBu(60mg，0.536mmol)，并且将混合物加热至45℃2.5h。然后加入水，通过加入0.1N HCl将pH调节至6，并且将得到的混合物用CH2Cl2萃取三次。将合并的萃取物用水(三次)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发。将得到的有机橙褐色固体与Et2O一起研磨。将余下的固体过滤出，用少量的Et2O洗涤并且干燥，得到标题化合物，为淡褐色固体(40mg，23％)。MSm/e＝319.1[M+H+]。
实施例3 2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-酮 3.1 [2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸 向2-(3-氟-苯基)-乙醇(4.0g，28.5mmol)在DMF(60ml)中的溶液中，加入氢化钠(在油中的60％悬浮液，2.40g，60mmol)。将悬浮液加热至60℃0.75小时，之后滴加氯乙酸(4.72g，50mmol)。于60℃36小时后，使褐色反应混合物在减压下干燥，溶解于EtOAc中，并且用1M HCl，水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，在减压下除去溶剂，并且剩余物由柱色谱(硅胶，EtOAc/庚烷3∶1)纯化，得到标题化合物(2.02g，18mmol；36％)，为无色液体。MSm/e＝197.4[M-H]-。
3.2 [2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸甲酯 将[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸(1.20g，6.05mmol)，EDCI(1.28g，6.66mmol)，HOBt(0.90g，6.66mmol)和DIPEA(1.56ml，9.08mmol)在甲醇(4ml)中的溶液于0℃搅拌2小时。将反应混合物干燥，剩余物溶解于CH2Cl2，并且用1M NaOH和盐水洗涤两次。将有机层用MgSO4干燥，过滤，在减压下除去溶剂，并且剩余物由柱色谱(硅胶，EtOAc/庚烷，1∶4)纯化，得到标题化合物(1.20g，5.6mmol；93％)，为无色液体。MSm/e＝213.2[M+H]+。
3.3 2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-酮 将商购的4-氨基-5-嘧啶甲酰胺[4786-51-0](150mg，1.09mmol)和[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸甲酯(254mg，1.19mmol)在THF(7ml)中的悬浮液用LiHMDS(THF中的1M溶液，2.17ml)处理，并且于环境温度搅拌过夜。将得到的黄色悬浮液过滤，并且将滤液蒸发至干燥，并且与EtOAc/MeOH 9∶1一起研磨。将黄色固体过滤出，将母液蒸发，并且将余下的剩余物由柱色谱(硅胶，EtOAc/MeOH，91)纯化，得到标题化合物，为白色固体(3mg，1％)，MSm/e＝301.1[M+H+]。
实施例4 2-(2-间-甲苯基-乙氧基甲基)-3H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-酮 类似于实施例3.3，4-氨基-5-嘧啶甲酰胺和(2-间-甲苯基-乙氧基)-乙酸甲酯(由2-间-甲苯基-乙醇[1875-89-4]类似于实施例3.1-3.2制备)在LiHMDS存在下，在THF中反应，得到标题化合物(在粗制产物用柱色谱(硅胶，EtOAc/MeOH)纯化并且从TBME中结晶后)，为白色固体。MSm/e＝295.5[M-H-]。
实施例5 2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-蝶啶-4-酮 5.1 [2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯 类似于实施例2.1中所述的程序，2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙醇与碘代乙酸乙酯在三氟甲磺酸银和2，6-二-叔-丁基吡啶存在下反应，得到标题化合物，为无色油状物。MSm/e＝261.2[M+H+]。
5.2 2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐 类似于实施例2.2中所述的程序，将[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯用三甲基铝和氯化铵处理，得到标题化合物，为黄色晶体。MSm/e＝231.2[M+H+]。
5.3 3-氯-吡嗪-2-羧酸{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-酰胺 类似于2.3中所述的程序，由2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐和3-氯-2-吡嗪-羧酸开始，得到粗制的标题化合物，为深褐色胶。MSm/e＝370.9[M+H+]。
5.4 2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-蝶啶-4-酮 将粗制的3-氯-吡嗪-2-羧酸{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-酰胺(300mg)和K2CO3(223mg，1.616mmol)在DMF(3ml)中的混合物加热至100℃2h。然后加入水，并且通过加入0.1N HCl将pH调节至5。将形成的褐色沉淀物过滤出，用水洗涤并且干燥。将得到的固体与Et2O一起研磨。将余下的固体过滤出，用少量的Et2O洗涤并且干燥，得到标题化合物，为淡褐色固体(122mg，45％)。MSm/e＝335.2[M+H+]。
实施例6 3-氯-7-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮 6.1 [2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-乙酸甲酯 向2-(3-氯-苯基)-乙醇(1.96g，12.51mmol)在THF(55ml)中的溶液中，于-78℃加入n-BuLi(8.8ml，己烷中的1.6M溶液，13.77mmol)。然后加入碘代乙酸钠(2.6g，12.51mmol)，并且将混合物温热至环境温度且搅拌过夜。然后除去THF，并且将1N HCl加入到余下的剩余物中，以调节pH至1。将此混合物用二氯甲烷萃取两次，并且将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并且蒸发。将余下的红色液体溶解于MeOH(60ml)，并且于-15℃滴加亚硫酰二氯(1.56ml，21.5mmol)。然后将反应混合物于环境温度搅拌1.5h。然后加入水，并且将混合物用乙醚萃取三次。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发。然后，将余下的剩余物由柱色谱(硅胶，庚烷/乙酸乙酯95∶5至88∶12)纯化，得到标题化合物(2.161g，9.45mmol；76％)，为黄色液体。MSm/e＝229.2[M+H+]。
6.2 2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐 类似于实施例2.2中所述的程序，将[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-乙酸甲酯用三甲基铝和氯化铵处理，得到标题化合物，为褐色油状物。MSm/e＝213.1[M+H+]。
6.3 3，6-二氯-哒嗪-4-羧酸{2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-酰胺 类似于2.3中所述的程序，由2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐和3，6-二氯-哒嗪-4-羧酸开始，得到粗制的标题化合物，为褐色胶。MSm/e＝387.1[M+H+]。
6.4 3-氯-7-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮 将粗制的3，6-二氯-哒嗪-4-羧酸{2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-酰胺(170mg)和K2CO3(121mg，0.877mmol)在DMF(2ml)中的混合物加热至100℃2h。然后加入水，并且通过加入0.1N HCl将pH调节至2。将得到的混合物用CH2Cl2萃取两次，并且将合并的萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发。将余下的剩余物由柱色谱(硅胶，CH2Cl2/MeOH 100∶0至98∶2)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(1mg，0.5％)。MSm/e＝351.1[M+H+]。
实施例7 7-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮 7.1 3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-腈 向乙二醛双(亚硫酸氢钠)一水合物(25.24g，88.8mmol)在水(80ml)中的混合物中，慢慢地加入氰基乙酰酰肼(8g，80.7mmol)在乙醇/水2∶1(120ml)中的溶液。然后将混合物加热至40℃30min。通过加入10NNaOH，将pH调节至12-13，并且继续于40℃搅拌3h，并且于60℃搅拌1h。然后将反应混合物冷却至环境温度过夜。然后，通过加入浓HCl，将pH调节至1-2，并且将得到的混合物蒸发。将余下的固体用CHCl3在soxhlet萃取机萃取两天，得到标题化合物，为淡褐色固体(2.019g，16.67mmol，21％)。1H NMR(d6-DMSO)8.07(d，J＝4Hz，1H)，8.12(d，J＝4Hz，1H)，13.91(s br，1H)。
7.2 3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-羧酸乙酯 将3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-腈(1g，8.26mmol)在乙醇(2ml)和浓H2SO4(1.1ml)中的混合物中加热至100℃(油浴温度)过夜。然后将反应混合物冷却至环境温度，倾倒在冰上，并且小心地用固体Na2CO3中和。将混合物用CHCl3萃取三次，并且将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并且蒸发。然后将余下的剩余物由柱色谱(硅胶，庚烷/乙酸乙酯70∶30至35∶65)纯化，得到标题化合物(433mg，2.58mmol；31％)，为白色固体。MSm/e＝169.1[M+H+]。
7.3 3-氯-哒嗪-4-羧酸乙酯 将3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-羧酸乙酯(355mg，2.11mmol)和POCl3(6ml)的混合物加热至100℃1h。然后除去挥发物，并且将余下的剩余物用饱和NaHCO3-溶液中和。将此混合物用Et2O萃取三次，并且将合并的萃取物干燥(Na2SO4)且蒸发，得到粗制的标题化合物。将余下的褐色固体(364mg，1.95mmol，92％)在没有进一步纯化的情况下用于下一反应步骤。MSm/e＝187.1[M+H+]。
7.4 7-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮 将2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(240mg，0.964mmol；在实施例6.2中所述)溶解于MeOH(2ml)中，并且于0℃滴加NaOMe(在MeOH中的30％溶液，179μl，0.964mmol)。将悬浮液于环境温度搅拌15min，然后蒸发。向余下的剩余物中，加入粗制的3-氯-哒嗪-4-羧酸乙酯(180mg)在DMF(3ml)中的溶液，随后加入K2CO3(267mg，1.929mmol)，并且将混合物加热至100℃18h.然后加入水，通过加入0.1N HCl，将pH调节至3，并且将混合物用CH2Cl2萃取三次，并且用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机萃取物用稀HCl(pH 3)洗涤三次，干燥(Na2SO4)并且蒸发。将余下的剩余物与Et2O一起研磨，并且将褐色固体过滤出，且进一步由柱色谱(硅胶，CH2Cl2/MeOH 95∶5)纯化，得到标题化合物(11mg，0.035mmol；3.6％)，为褐色固体。MSm/e＝317.1[M+H+]。
实施例8 7-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5-酮 8.1 2-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-丙二酸二乙酯 通过于0℃将钠(532mg，23.2mmol)加入至乙醇(29ml)制备NaOEt在乙醇中的溶液。然后将氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(5g，23.2mmol)以一份加入，并且将混合物于环境温度搅拌15min。除去全部挥发物，并且将苯(24ml)加入到余下的剩余物中。加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(4ml，29.9mmol)，将反应混合物加热至回流15min，然后于环境温度搅拌过夜。然后将混合物通过硅藻土过滤，并且蒸发滤液。将己烷/乙酸乙酯1∶1(10ml)加入到余下的剩余物，并且通过蒸发再次除去。将粗制的标题化合物在冷冻机中固体，得到黄色固体(4.767g，20.7mmol，89％)。MSm/e＝231.1[M+H+]。
8.2 6-氧代-1，4，5，6-四氢-[1，2，4]三嗪-5-羧酸乙酯 将2-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-丙二酸二乙酯(1g，4.34mmol)溶解于乙醇(6.5ml)中，并且将混合物加热至60℃。在30min的时间内，滴加肼(THF中的1M溶液，5.5ml，5.52mmol)，并且将混合物加热至回流另外30min。然后将反应混合物冷却至0℃1h，并且将形成的沉淀物过滤出。蒸发滤液，并且将乙酸乙酯/甲醇4∶1(16ml)加入到油状剩余物中。将形成的悬浮液再次过滤，并且蒸发滤液。将余下的剩余物与乙酸乙酯(9ml)一起研磨，并且将淡褐色固体过滤出。再次蒸发滤液，将余下的固体与少量的乙酸乙酯一起研磨，并且将得到的淡褐色固体过滤出，并且与第一批合并，得到标题化合物(333mg，1.95mmol，45％)。MSm/e＝172.1[M+H+]。
8.3 6-氧代-1，6-二氢-[1，2，4]三嗪-5-羧酸乙酯 6-氧代-1，4，5，6-四氢-[1，2，4]三嗪-5-羧酸乙酯(329mg，1.92mmol)溶解于乙醇(9ml)中，并且将二乙酰氧基亚碘酰苯(644mg，1.99mmol)以一份加入。于环境温度2h后，除去全部挥发物，并且将余下的剩余物由柱色谱(硅胶，庚烷/乙酸乙酯70∶30至50∶50)纯化，得到标题化合物(209mg，1.24mmol；64％)，为黄色固体。MSm/e＝170.1[M+H+]。
8.4 6-氯-[1，2，4]三嗪-5-羧酸乙酯 将在POCl3(1.5ml)中的6-氧代-1，6-二氢-[1，2，4]三嗪-5-羧酸乙酯(115mg，0.68mmol)加热至100℃2h。然后除去全部挥发物，并且将余下的剩余物用冷CHCl3稀释，并且小心地用饱和NaHCO3-溶液中和。将此混合物用冷CHCl3萃取。然后将有机相用冷盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发，得到粗制的标题化合物(115mg，90％)，为褐色胶，其在没有进一步纯化的情况下用于下一反应步骤。MSm/e＝188.2[M+H+]。
8.5 7-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5-酮 类似于7.4中所述的程序，由2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐和6-氯-[1，2，4]三嗪-5-羧酸乙酯开始，得到标题化合物，为黄色固体。MSm/e＝318.1[M+H+]。
实施例9 2-(2-萘-2-基-乙氧基甲基)-3H-蝶啶-4-酮 9.1 (2-萘-2-基-乙氧基)-乙酸乙酯 类似于实施例2.1中所述的程序，将2-萘-2-基-乙醇与乙基碘代乙酸乙酯在三氟甲磺酸银和2，6-二-叔-丁基吡啶存在下反应，得到标题化合物，为无色油状物。MSm/e＝259.3[M+H+]。
9.2 2-(2-萘-2-基-乙氧基)-乙脒盐酸盐 类似于实施例2.2中所述的程序，(2-萘-2-基-乙氧基)-乙酸乙酯用三甲基铝和氯化铵处理，得到标题化合物，为灰白色固体。MSm/e＝229.3[M+H+]。
9.3 3-氯-吡嗪-2-羧酸[1-亚氨基-2-(2-萘-2-基-乙氧基)-乙基]-酰胺 在氮气气氛下，将3-氯-2-吡嗪羧酸(Tyger，250mg)，TBTU(532mg)，和二异丙基乙胺(1.34ml)加入到2-(2-萘-2-基-乙氧基)-乙脒盐酸盐(417mg)在DMF(5ml)中的溶液中。将反应混合物于r.t.搅拌2h，用二氯甲烷稀释，并且用水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发溶剂。将得到的粗制标题化合物(567mg)在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
9.4 2-(2-萘-2-基-乙氧基甲基)-3H-蝶啶-4-酮 将K2CO3(442mg)加入到3-氯-吡嗪-2-羧酸[1-亚氨基-2-(2-萘-2-基-乙氧基)-乙基]-酰胺(590mg)在DMF(5ml)中的溶液中，并且加热至100℃3h。将反应混合物酸化至pH＝5(HCl水溶液，1N)，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发溶剂。由剩余物通过柱色谱(硅胶，洗脱剂梯度正庚烷/乙酸乙酯＝80/20-50/50)得到2-(2-萘-2-基-乙氧基甲基)-3H-蝶啶-4-酮(170mg，32％)。MSm/e＝331.0[M-H-]。
1H NMR(d6-DMSO)δ3.09(t，2H)，3.91(t，2H)，4.51(s，2H)，7.45-7.50(m，3H)，7.79-7.88(m，4H)，8.82(d，1H)，8.99(d，2H)，12.72(bs，1H)。
实施例10 (4-氧代-3，4-二氢-蝶啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯 10.1 {2-[(3-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-2-亚氨基-乙基}-氨基甲酸苄酯 在氮气气氛下，将3-氯-2-吡嗪羧酸(76mg)，TBTU(168mg)和二异丙基乙胺(310mg)加入到脒基甲基-氨基甲酸苄酯[77390-81-9](99mg)在DMF(6ml)中的溶液中。将反应混合物于环境温度搅拌2h，用二氯甲烷稀释，并且用水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发溶剂。将得到的粗制标题化合物(220mg)在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
10.2 (4-氧代-3，4-二氢-蝶啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯 将K2CO3(133mg)加入到{2-[(3-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-2-亚氨基-乙基}-氨基甲酸苄酯(167mg)在DMF(3ml)中的溶液中，并且加热至100℃1.5h。通过制备型反相HPLC(Agilent Zorbax XdB C18柱，溶剂梯度在0.1％TFA(aq)中的5-95％CH3CN，在7min内，流量30ml/min)，由反应混合物得到(4-氧代-3，4-二氢-蝶啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯(16mg，11％)。MSm/e＝310.0[M-H-] 实施例11 7-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮 11.1 3-氯-哒嗪-4-羧酸 向粗制的3-氯-哒嗪-4-羧酸乙酯(565mg)在THF(5ml)中的溶液中，加入2N LiOH(3.03ml，6.06mmol)，并且将混合物于环境温度搅拌15min。然后，通过加入0.1N HCl，将反应混合物的pH调节至2，并且将混合物用乙酸乙酯萃取五次。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，蒸发，得到粗制的标题化合物，为褐色固体(452mg，94％)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一反应步骤。1H NMR(d6-DMSO)8.07(d，J＝5Hz，1H)，9.41(d，J＝5Hz，1H)，14.52(s br，1H)。
11.2 3-氯-哒嗪-4-羧酸{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-酰胺 类似于2.3中所述的程序，由2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐和3-氯-哒嗪-4-羧酸开始，得到粗制的标题化合物，为褐色油状物。MSm/e＝371.0[M+H+]。
11.3 7-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮 类似于5.4中所述的程序，由3-氯-哒嗪-4-羧酸{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-酰胺开始，得到标题化合物，为灰白色固体。Sm/e＝335.2[M+H+]。
实施例12 7-(2-萘-2-基-乙氧基甲基)-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮 12.1 3-氯-哒嗪-4-羧酸[1-亚氨基-2-(2-萘-2-基-乙氧基)-乙基]-酰胺 类似于2.3中所述的程序，由2-(2-萘-2-基-乙氧基)-乙脒盐酸盐和3-氯-哒嗪-4-羧酸开始，得到粗制的标题化合物，为褐色油状物。Sm/e＝369.2[M+H+]。
12.2 7-(2-萘-2-基-乙氧基甲基)-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮 类似于5.4中所述的程序，由3-氯-哒嗪-4-羧酸[1-亚氨基-2-(2-萘-2-基-乙氧基)-乙基]-酰胺开始，得到标题化合物，为白色固体。MSm/e＝333.2[M+H+]。
实施例13 7-(3-苯基-丙基)-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮 13.1 3-氯-哒嗪-4-羧酸(1-亚氨基-4-苯基-丁基)-酰胺 类似于2.3中所述的程序，由4-苯基-丁脒(butyramidine)盐酸盐(A.Zumbrunn，C.Lamberth，F.Schaub，Syn.Commun.(1998)，28(3)，475-483)和3-氯-哒嗪-4-羧酸(实施例11.1)开始，得到粗制的标题化合物，为褐色晶体。
13.2 7-(3-苯基-丙基)-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮 类似于5.4中所述的程序，由3-氯-哒嗪-4-羧酸(1-亚氨基-4-苯基-丁基)-酰胺开始，得到标题化合物，为褐色固体。MSm/e＝267.3[M+H+]。
实施例14 7-(2-苄氧基-乙基)-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮 14.1 3-氯-哒嗪-4-羧酸(3-苄氧基-1-亚氨基-丙基)-酰胺 类似于2.3中所述的程序，由3-苄氧基-丙脒盐酸盐[878774-08-4]和3-氯-哒嗪-4-羧酸(实施例11.1)开始，得到粗制的标题化合物，为红色油状物。MSm/e＝319.1[M+H+]。
14.2 7-(2-苄氧基-乙基)-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮 类似于5.4中所述的程序，由3-氯-哒嗪-4-羧酸(3-苄氧基-1-亚氨基-丙基)-酰胺开始，得到标题化合物，为绿色晶体。MSm/e＝283.4[M+H+]。
实施例15 7-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮 15.1 3-氯-哒嗪-4-羧酸{2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-酰胺 类似于2.3中所述的程序，由2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(其是类似于2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(实施例2.2)，由2-(2-氟-苯基)-乙醇[50919-06-7]制备的)和3-氯-哒嗪-4-羧酸(实施例11.1)开始，得到粗制的标题化合物，为橙色油状物。
15.2 7-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮 类似于5.4中所述的程序，由3-氯-哒嗪-4-羧酸{2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-酰胺开始，得到标题化合物，为黄色晶体。MSm/e＝301.1[M+H+]。
实施例16 7-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮 7-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮可以类似于7-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮(实施例7)，由3-氯-哒嗪-4-羧酸乙酯(实施例7.3)和2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙脒盐酸盐[114986-37-7]制备。
实施例17 N-(5-氧代-5，6-二氢-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-7-基甲基)-3-苯基-丙酰胺 N-(5-氧代-5，6-二氢-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-7-基甲基)-3-苯基-丙酰胺可以类似于7-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮(实施例7)，由3-氯-哒嗪-4-羧酸乙酯(实施例7.3)和N-脒基甲基-3-苯基-丙酰胺盐酸盐(N-脒基甲基-3-苯基-丙酰胺盐酸盐可以类似于2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(实施例2.2)，由(3-苯基-丙酰基氨基)-乙酸乙酯[126861-97-0]制备)制备。
实施例18 (5-氧代-5，6-二氢-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-7-基甲基)-氨基甲酸苄酯 18.1 {2-[(3-氯-哒嗪-4-羰基)-氨基]-2-亚氨基-乙基}-氨基甲酸苄酯 类似于2.3中所述的程序，由脒基甲基-氨基甲酸苄酯盐酸盐[50850-19-6]和3-氯-哒嗪-4-羧酸(实施例11.1)开始，得到粗制的标题化合物，为橙色晶体。MSm/e＝348.1[M+H+]。
18.2 (5-氧代-5，6-二氢-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-7-基甲基)-氨基甲酸苄酯 类似于5.4中所述的程序，由{2-[(3-氯-哒嗪-4-羰基)-氨基]-2-亚氨基-乙基}-氨基甲酸苄酯开始，得到标题化合物，为无色油状物。MSm/e＝310.0[M-H-]。
实施例19 4-甲基-N-[2-(5-氧代-5，6-二氢-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-7-基)-乙基]-苯磺酰胺 4-甲基-N-[2-(5-氧代-5，6-二氢-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-7-基)-乙基]-苯磺酰胺可以类似于7-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮(实施例7)，由3-氯-哒嗪-4-羧酸乙酯(实施例7.3)和3-(甲苯-4-磺酰基氨基)-丙脒盐酸盐[4349-34-2]开始制备。
实施例20 N-(4-氧代-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺 20.1 4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰基氨基]-嘧啶-5-羧酸酰胺 向4-氨基-嘧啶-5-羧酸酰胺[4786-51-0](300mg，2.17mmol)在THF 10(mL)和DIPEA(0.56mL，3.26mmol)中的溶液中，于0℃加入邻苯二甲酰基-氨基乙酰基-氯(534mg，2.39mmol)。将反应混合物搅拌1小时，蒸发至干燥，并且与CH2Cl2/EtOAc(1/1)一起研磨。过滤得到4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰基氨基]-嘧啶-5-羧酸酰胺，为淡黄色固体(108mg，15％)。MS(m/e)326.1[M+H+]。
20.2 2-(4-氧代-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮 于90℃，将在DMF(2mL)中的4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰基氨基]-嘧啶-5-羧酸酰胺(100mg，0.31mmol)用DIPEA(0.39mL，2.29mmol)处理2小时。蒸发反应混合物，将剩余物与EtOAc一起研磨，并且过滤，得到2-(4-氧代-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮，为淡黄色固体(73mg，77％)。MS(m/e)308.4[M+H+]。
20.3 2-氨基甲基-3H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-酮 将2-(4-氧代-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(50mg，0.163mmol)和一水合肼(0.25mL，5.09mmol)在乙醇(3mL)中的悬浮液于环境温度搅拌4小时。将2-氨基-异吲哚-1.3-二酮淡黄色固体过滤出，将滤液蒸发并且由柱色谱(硅胶，EtOAc/MeOH，1/1)纯化，得到2-氨基甲基-3H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-酮(24mg，83％)，为灰白色固体。MS(m/e)176.2[M-H-]。
20.4 N-(4-氧代-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺 向2-氨基甲基-3H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-酮(12mg，0.068mmol)在THF(0.2mL)和DIPEA(0.050mL，0.29mmol)中的悬浮液中，于环境温度加入3-苯基-丙酰氯(14mg，0.08mmol)。将反应混合物搅拌1小时，蒸发并且由柱色谱(硅胶，EtOAc/MeOH，1/1)纯化，得到N-(4-氧代-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺，为白色固体(0.8mg，3.8％)。MS(m/e)310.3[M+H+]。
实施例21 [2-(4-氧代-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯 [2-(4-氧代-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯可以类似于2-(4-苯基-丁基)-3H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-酮(实施例1)，由4-氨基嘧啶-5-腈和3-苄氧基羰基氨基-丙酸[2304-94-1]制备。
实施例22 2-苯基-乙磺酸(4-氧代-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)-酰胺 类似于实施例20.4中所述的程序，将2-氨基甲基-3H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-酮(实施例20.3)用2-苯基-乙磺酰氯[4025-71-2]处理，得到2-苯基-乙磺酸(4-氧代-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)-酰胺，为淡褐色固体。MSm/e＝346.3[M+H+]。
实施例23 2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-3H-蝶啶-4-酮 2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-3H-蝶啶-4-酮可以类似于2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-蝶啶-4-酮(实施例2)，由3-氯-2-吡嗪-羧酸和3-(3-氯-苯基)-丙脒盐酸盐(3-(3-氯-苯基)-丙脒盐酸盐(其可以类似于2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(实施例2.2)，由3-(3-氯-苯基)-丙酸乙酯[7116-35-0]制备)制备)制备。
实施例24 2-(3-氟-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-蝶啶-2-基甲基)-乙酰胺 2-(3-氟-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-蝶啶-2-基甲基)-乙酰胺可以类似于2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-蝶啶-4-酮(实施例2)，由3-氯-2-吡嗪-羧酸和N-脒基甲基-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺盐酸盐(N-脒基甲基-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺盐酸盐可以类似于2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(实施例2.2)，由[2-(3-氟-苯基)-乙酰基氨基]-乙酸乙酯制备，[2-(3-氟-苯基)-乙酰基氨基]-乙酸乙酯可以由(3-氟-苯基)-乙酸[331-25-9]和氨基-乙酸乙酯[459-73-4]，使用例如在方案A的步骤i中所述的典型酰胺键生成条件制备)制备。
实施例25 4-甲基-N-[2-(4-氧代-3，4-二氢-蝶啶-2-基)-乙基]-苯磺酰胺 4-甲基-N-[2-(4-氧代-3，4-二氢-蝶啶-2-基)-乙基]-苯磺酰胺可以类似于2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-蝶啶-4-酮(实施例2)，由3-氯-2-吡嗪-羧酸和3-(甲苯-4-磺酰基氨基)-丙脒盐酸盐[4349-34-2]制备。
实施例26 N-(4-氧代-3，4-二氢-蝶啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺 N-(4-氧代-3，4-二氢-蝶啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺可以类似于2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-蝶啶-4-酮(实施例2)，由3-氯-2-吡嗪-羧酸和N-脒基甲基-3-苯基-丙酰胺盐酸盐(N-脒基甲基-3-苯基-丙酰胺盐酸盐可以类似于2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(实施例2.2)，由(3-苯基-丙酰基氨基)-乙酸乙酯[126861-97-0]制备)制备。
实施例27 2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-蝶啶-4-酮 2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-蝶啶-4-酮可以如方案A中步骤f中所述，由3-氯-6-乙基-吡嗪-2-羧酸(3-氯-6-乙基-吡嗪-2-羧酸可以例如由3-氨基-6-溴-吡嗪-2-羧酸甲酯[6966-01-4]，使用例如本领域技术人员已知的方法制备，例如通过用如下的顺序处理i)乙炔基-三甲基-硅烷；ii)氟化四-正丁基铵；iii)使用披钯木炭作为催化剂的氢；iv)使用例如NH3，酯向伯酰胺的转化)和[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基]-乙酸乙酯(实施例5.2)制备。
实施例28 7-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-5-亚甲基-5，6-二氢-嘧啶并[4，5-c]哒嗪 28.1 3-氯-哒嗪-4-羧酸{2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-酰胺 类似于2.3中所述的程序，由2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(实施例2.2)和3-氯-哒嗪-4-羧酸(实施例11.1)开始，得到粗制的标题化合物，为橙色油状物。
28.2 7-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-5-亚甲基-5，6-二氢-嘧啶并[4，5-c]哒嗪 类似于5.4中所述的程序，由3-氯-哒嗪-4-羧酸{2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-酰胺开始，得到标题化合物，为褐色晶体。MSm/e＝319.1[M+H+]。
实施例29 2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-蝶啶-4-酮 29.1 3-氯-吡嗪-2-羧酸{2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-酰胺 类似于2.3中所述的程序，由2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-乙脒盐酸盐(实施例6.2)和3-氯-2-吡嗪-羧酸开始，得到粗制的标题化合物，为橙褐色油状物。MSm/e＝353.1[M+H+]。
29.2 2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-蝶啶-4-酮 类似于2.4中所述的程序，由3-氯-吡嗪-2-羧酸{2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-1-亚氨基-乙基}-酰胺开始，得到标题化合物，为淡褐色固体。MSm/e＝317.1[M+H+]。
实施例A 可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂 成分每片 核 式(I)化合物 10.0mg 200.0mg 微晶纤维素 23.5mg 43.5mg 无水乳糖60.0mg 70.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg 淀粉羟乙酸钠12.5mg 17.0mg 硬脂酸镁1.5mg 4.5mg (核重) 120.0mg350.0mg 薄膜包衣 羟丙基甲基纤维素3.5mg 7.0mg 聚乙二醇60000.8mg 1.6mg 滑石1.3mg 2.6mg 氧化铁(Iron oxyde)(黄色)0.8mg 1.6mg 二氧化钛0.8mg 1.6mg 筛分活性成分，与微晶纤维素混合，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B 可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊 成分每胶囊 式(I)化合物 25.0mg 乳糖150.0mg 玉米淀粉20.0mg 滑石5.0mg 筛分各组分并混合和填充到2#胶囊中。
实施例C 注射液可以具有下列组成 式(I)化合物 3.0mg 聚乙二醇400 150.0mg 乙酸至获得最终pH为5.0 注射液用水 加至1.0ml 将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过乙酸将pH调节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中，并灭菌。
实施例D 可以以常规方式制备含有下列成分的软明胶胶囊 胶囊内容物 式(I)化合物 5.0mg 黄蜡8.0mg 氢化大豆油 8.0mg 部分氢化植物油 34.0mg 大豆油 110.0mg 胶囊内容物重量 165.0mg 明胶胶囊 明胶75.0mg 甘油85％32.0mg Karion 83 8.0mg(干物质) 二氧化钛0.4mg 氧化铁黄1.1mg 将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物填充到适当尺寸的软明胶胶囊中。按照常用方法处理填充的软明胶胶囊。
实施例E 可以以常规方式制备含有下列成分的小药囊 式(I)化合物 50.0mg 乳糖，细粉 1015.0mg 微晶纤维素(AVICEL PH 102)1400.0mg 羧甲基纤维素钠 14.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K3010.0mg 硬脂酸镁 10.0mg 调味添加剂 1.0mg 将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并装入小药囊。
权利要求
1.式(I)的化合物，
其中
X1是N或C(R6)；
X2是N或C(R7)；
X3是N或C(R8)；其中X1，X2和X3中的至少一个是N；
Y是单键，O，N(R9)C(O)，C(O)NR9，N(R9)C(O)O，OC(O)NR9，N(R9)C(O)NR10，N(R9)SO2或SO2N(R9)；
Z是单键，或者，如果n是1，2，3，4，5或6，Y也可以是O；
R1，R2，R3和R4相互独立地是氢，氟，低级-烷基或氟-低级-烷基，或R1和R2结合在一起以与它们连接的碳原子一起形成环，并且-R1-R2-是-(CH2)2-6-，或R3和R4结合在一起以与它们连接的碳原子一起形成环，并且-R3-R4-是-(CH2)2-6-；
R5是芳基或杂芳基，所述的芳基或杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，低级-烷基，低级-烷氧基，氟-低级-烷基，氟-低级-烷氧基，环烷基，氟-环烷基，环烷基-氧基，C(O)OH，低级-烷氧基-C(O)，NH2C(O)，N(H，低级-烷基)C(O)，N(低级-烷基)2C(O)，OH，低级-烷基-C(O)O，NH2，N(H，低级-烷基)，N(低级-烷基)2，低级-烷基-C(O)NH，低级-烷基-C(O)N(低级-烷基)，NH2SO2，N(H，低级-烷基)SO2，N(低级-烷基)2SO2，低级-烷基-SO2-NH，低级-烷基-SO2-N(低级-烷基)，氰基和任选被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自卤素，低级-烷基，低级-烷氧基和氟-低级-烷基；
R6是氢，卤素，低级-烷基，氟-低级-烷基，低级-烷氧基，氟-低级-烷氧基或环烷基；
R7是氢，卤素，低级-烷基，氟-低级-烷基，低级-烷氧基，氟-低级-烷氧基或环烷基；
R8是氢，卤素，低级-烷基，氟-低级-烷基，低级-烷氧基，氟-低级-烷氧基或环烷基；
R9和R10相互独立地是氢，低级-烷基或氟-低级-烷基；
m是0，1，2或3；
n是0，1，2，3，4，5或6；
其中m+n是≥1；条件是如果X1是CH，X2是CH并且X3是N，m+n不是1；
及其药用盐和酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中X1，X2和X3中只有一个是N。
3.根据权利要求1-2中任何一项的化合物，其中X1是N。
4.根据权利要求1-2中任何一项的化合物，其中X3是N。
5.根据权利要求1-4中任何一项的化合物，其中X2是C(R7)并且R7如权利要求1中定义。
6.根据权利要求1-5中任何一项的化合物，其中Y是单键，O，N(R9)C(O)，N(R9)C(O)O或N(R9)SO2，且R9如权利要求1中定义。
7.根据权利要求1-6中任何一项的化合物，其中Y是O或N(R9)C(O)O，且R9如权利要求1中定义。
8.根据权利要求1-7中任何一项的化合物，其中Z是单键。
9.根据权利要求1-8中任何一项的化合物，其中R1，R2，R3和R4是氢。
10.根据权利要求1-9中任何一项的化合物，其中R5是苯基或萘基，所述的苯基或萘基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，低级-烷基和低级-烷氧基。
11.根据权利要求1-10中任何一项的化合物，其中R5是任选被1至2个卤素取代的苯基。
12.根据权利要求1-11中任何一项的化合物，其中R5是苯基，3-氯-苯基，2，5-二氟-苯基或3-氯-4-氟-苯基。
13.根据权利要求1-12中任何一项的化合物，其中R6是氢。
14.根据权利要求1-13中任何一项的化合物，其中R7是氢或卤素。
15.根据权利要求1-14中任何一项的化合物，其中R8是氢。
16.根据权利要求1-15中任何一项的化合物，其中R9和R10是氢。
17.根据权利要求1-16中任何一项的化合物，其中m是1，2或3。
18.根据权利要求1-17中任何一项的化合物，其中m是1。
19.根据权利要求1-18中任何一项的化合物，其中n是0，1，2或3。
20.根据权利要求1-19中任何一项的化合物，其中n是1或2。
21.根据权利要求1-20中任何一项的化合物，所述的化合物选自
2-(4-苯基-丁基)-3H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-蝶啶-4-酮，
2-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-酮，
2-(2-间-甲苯基-乙氧基甲基)-3H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-酮，
2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-蝶啶-4-酮，
3-氯-7-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮，
7-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮，
7-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5-酮，
2-(2-萘-2-基-乙氧基甲基)-3H-蝶啶-4-酮，
(4-氧代-3，4-二氢-蝶啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯，
7-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮，
7-(2-萘-2-基-乙氧基甲基)-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮，
7-(3-苯基-丙基)-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮，
7-(2-苄氧基-乙基)-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮，
7-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮，
7-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮，
N-(5-氧代-5，6-二氢-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-7-基甲基)-3-苯基-丙酰胺，
(5-氧代-5，6-二氢-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-7-基甲基)-氨基甲酸苄酯，
4-甲基-N-[2-(5-氧代-5，6-二氢-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-7-基)-乙基]-苯磺酰胺，
N-(4-氧代-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺，
[2-(4-氧代-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯，
2-苯基-乙磺酸(4-氧代-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)-酰胺，
2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-3H-蝶啶-4-酮，
2-(3-氟-苯基)-N-(4-氧代-3，4-二氢-蝶啶-2-基甲基)-乙酰胺，
4-甲基-N-[2-(4-氧代-3，4-二氢-蝶啶-2-基)-乙基]-苯磺酰胺，
N-(4-氧代-3，4-二氢-蝶啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺，和
2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6-乙基-3H-蝶啶-4-酮，
及其药用盐和酯。
22.根据权利要求1-21中任何一项的化合物，所述的化合物选自
2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-3H-蝶啶-4-酮，
3-氯-7-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮，
7-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮，
(4-氧代-3，4-二氢-蝶啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄酯，和
7-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮，
及其药用盐和酯。
23.根据权利要求1-20中任何一项的化合物，所述的化合物选自
7-(3-苯基-丙基)-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮，
7-(2-苄氧基-乙基)-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮，
7-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基甲基]-6H-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5-酮，
(5-氧代-5，6-二氢-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-7-基甲基)-氨基甲酸苄酯，
N-(4-氧代-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺，
2-苯基-乙磺酸(4-氧代-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)-酰胺，
7-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-5-亚甲基-5，6-二氢-嘧啶并[4，5-c]哒嗪，
和
2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-蝶啶-4-酮，
及其药用盐和酯。
24.根据权利要求1-20中任何一项的化合物，所述的化合物选自
(5-氧代-5，6-二氢-嘧啶并[4，5-c]哒嗪-7-基甲基)-氨基甲酸苄酯，
7-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基甲基]-5-亚甲基-5，6-二氢-嘧啶并[4，5-c]哒嗪，
和
2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基甲基]-3H-蝶啶-4-酮，
及其药用盐和酯。
25.一种用于制备如权利要求1-24任一项所定义的式(I)的化合物的方法，该方法包括
将式(II)的化合物
通过分子内缩合转化为式(I)的化合物，其中R是F或Cl，R1，R2，R3，R4，R5，X1，X2，X3，Y，Z，m和n如权利要求1-24任一项中所定义。
26.通过权利要求25的方法制备的根据权利要求1-24任一项的化合物。
27.药物组合物，包含根据权利要求1-24任一项的化合物和药用载体和/或辅剂。
28.根据权利要求1-24任一项的化合物，用作治疗活性物质。
29.根据权利要求1-24任一项的化合物，用作治疗和/或预防由HM74A激动剂调节的疾病的治疗活性物质。
30.一种治疗和/或预防由HM74A激动剂调节的疾病的方法，特别是用于治疗和/或预防升高的脂质水平、升高的胆甾醇水平、动脉粥样硬化病、异常脂肪血症、低HDL-胆甾醇、高甘油三酯血症、血栓形成、心绞痛、外周血管疾病、卒中、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、受损的或可改善的认知功能、脓毒病、炎性疾病、哮喘、关节炎、结肠炎、胰炎和胆汁郁积/肝脏纤维变性的方法，该方法包括向人或动物施用根据权利要求1-24任一项的化合物。
31.根据权利要求1-24任一项的化合物在治疗和/或预防由HM74A激动剂调节的疾病中的应用。
32.根据权利要求1-24任一项的化合物在治疗和/或预防以下疾病中的应用升高的脂质水平、升高的胆甾醇水平、动脉粥样硬化病、异常脂肪血症、低HDL-胆甾醇、高甘油三酯血症、血栓形成、心绞痛、外周血管疾病、卒中、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、受损的或可改善的认知功能、脓毒病、炎性疾病、哮喘、关节炎、结肠炎、胰炎和胆汁郁积/肝脏纤维变性。
33.根据权利要求1-24任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防由HM74A激动剂调节的疾病。
34.根据权利要求1-24任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防升高的脂质水平、升高的胆甾醇水平、动脉粥样硬化病、异常脂肪血症、低HDL-胆甾醇、高甘油三酯血症、血栓形成、心绞痛、外周血管疾病、卒中、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、代谢综合征、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、受损的或可改善的认知功能、脓毒病、炎性疾病、哮喘、关节炎、结肠炎、胰炎和胆汁郁积/肝脏纤维变性。
35.以上定义的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新的氮杂-吡啶并嘧啶酮衍生物及其生理学上可接受的盐和酯，其中R1，R2，R3，R4，R5，X1，X2，X3，Y，Z，m和n如说明书和权利要求书中所定义。这些化合物是HM74A激动剂并且可以用作药物。
文档编号C07D475/02GK101641358SQ200880008341
公开日2010年2月3日 申请日期2008年3月11日 优先权日2007年3月23日
发明者奥理莉亚·康特, 亨丽埃塔·德姆洛, 乌伟·格雷瑟, 妮科尔·A·克拉托赫维尔, 豪格·屈内, 罗伯特·纳尔基齐昂, 康斯坦丁诺斯·G·帕努西斯, 延斯-乌韦·彼得斯, 法比耶纳·里克兰 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司