专利名称：7-苯氧基色满羧酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖化合物，包含该化合物的药物组合物，制造该化合物的方法，和该化合物在治疗上的用途。更具体地，其涉及某些7-苯氧基色满羧酸衍生物，其可用于治疗和预防免疫疾病和变应性疾病，诸如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎，和其它由前列腺素 D2(POT2)所介导的炎性疾病。式I化合物也可用于治疗经由产生IL-4、IL-5和/或IL-13 而涉及Th2T细胞的疾病或医学病症。
背景技术：
DP2为一种G蛋白偶联受体，其选择性表达于以下细胞类型上，所述细胞类型介导变应性炎症且包括肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞及Th2细胞且有越来越多的证据显示DP2在变态反应的病理生理学中发挥重要作用(Hirai et. al. , Journal of Experimental Medicine (2001) 193 :255-261)。DP2 的内源性配体(PGD2 及其活性代谢物) 由活化的肥大细胞及Th2细胞产生且在变应性疾病部位是可容易检测到的。对DP2的激动促进嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞及Th2细胞在体外及在体内的迁移和/或活化(Kostenis and Ulven, Trends in Molecular Medicine (2006) 12 :1471-148-158)，这提示该受体可在体内驱动疾病过程。在支持该观点的证据中，通过基因失活经由同源重组而缺乏DP2 的小鼠在哮喘及特应性皮炎的临床前模型中显示出变态反应减少的迹象。已使用DP2的选择性小分子抑制剂得出类似的结果(参见Pettipher，et. al.，Nature Reviews Drug Discovery(2007)6 :313-325)。对DP2作为变应性疾病靶标的临床验证也通过雷马曲班(Ramatroban) (BAY U34505)来提供。雷马曲班最初被开发为血栓烷A2 (TP)受体拮抗剂，但在变态反应中显示出预料不到的临床活性，这不能通过其对抗TP的活性来容易地解释。近来已显示雷马曲班也为DP2的抑制剂且其在变态反应临床前模型中的活性可使用DP2的选择性抑制剂而非使用TP的选择性抑制剂来概述(Sugimoto et. al.，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(2003) 305 :347-352 ；Takeshiti et.al. , International Immunology (2004) 16 :947-959)。这些发现支持了下列观点雷马曲班在变应性疾病中观察到的临床功效归因于其对抗DP2的活性。雷马曲班目前在日本被批准用于治疗季节性变应性鼻炎。基于对DP2在变态反应中作为药物靶标的验证，许多公司已试图开发DP2的抑制剂以治疗变应性疾病且这些抑制剂中的第一种现已进入临床阶段。国际专利申请公开号WO 2004/058164具体披露了某些2-取代的苯氧基苯基乙酸衍生物，其调节PGD2选择性受体GRTH2 (表达于Th2细胞上的化学引诱物受体同源分子) (现更通常称为DP2)。所述化合物据称可用于治疗免疫疾病如哮喘及变应性炎症。2008年2月观日公告的国际申请案公报案号WO 2008/024746披露了 4-取代的苯氧基苯基乙酸衍生物，其可用于治疗和预防变应性疾病，诸如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎，和其它由前列腺素D2 (PGD2)所介导的炎性疾病。
发明内容
目前已发现，具有与苯氧基部分的4-位连接的杂芳基取代基某些7-苯氧基色满羧酸衍生物为DP2受体拮抗剂。在一个实施方案中，本发明提供通式I化合物或其可药用盐
权利要求
1.一种通式(I)化合物或其可药用盐，
2.如权利要求1的化合物，其中A 为 H、CN、Cl、F、环丙基、(1-4C)烷基或 OMe ；A1 为 H、Cl、Br、F、环丙基、(1-4C)烷基或 OMe ；R1 为-W-L1-IieUr1 ；W 为-CONR3a-或-NR3bCO-；R3a和Ra各为H或甲基;L1 为-(CRaRb)n-；η为 或2 ；Ra和Rb独立为H、F、甲基或环丙基，或Ra和Rb和它们所连接的碳一起形成环丙基环；hetAr1为杂芳基环，选自以下结构
3.如权利要求 1 的化合物,其中-L1-W-为-CONH-、-Ol2CH2CONH-、-NHCO-、-Ol2Ol2NHCO-、 -亚环丙基CH2NHCO或-亚环丙基NHCO-。
4.如权利要求1至3的化合物，其中-L1-W-为-NHCO-或CH2CH2NHC0_。
5.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中hetAr1为杂芳基环，具有以下结构
6.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中hetAr1为杂芳基环，具有以下结构
7.如权利要求6的化合物，其中m为0。
8.如权利要求6的化合物，其中m为1。
9.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中hetAr1为杂芳基环，具有以下结构
10.如权利要求9的化合物，其中m为0。
11.如权利要求9的化合物，其中m为1。
12.如权利要求1的化合物，其中hetAr1为5-元杂芳基环，具有1_3个独立选自N、0 和S的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自(1-4C)烷基和苯基，所述苯基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、-0(1-6C烷基)、(1-6C)烷基和CF3。
13.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中hetAr1为C-连结的5-元杂芳基环，具有2-3个独立选自N、0和S的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立选自(1-4C)烷基和苯基，所述苯基任选被一个或多个独立选自卤素和OMe的取代基取代。
14.如权利要求1的化合物，其中hetAr1为5，6-二环杂芳基，具有两个独立选自N、0 和S的杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自-0(1-6C烷基)、(1-6C)烷基、卤素和CF3。
15.如权利要求1的化合物，其中hetAr1为任选被卤素取代的2-氧代吡啶-1(2H)-基。
16.如权利要求1至15中任一项的化合物，其中A为Cl。
17.如权利要求1至15中任一项的化合物，其中A为CN。
18.如权利要求1至15中任一项的化合物，其中A为CN、C1或环丙基，以及A1为H、环丙基、Br或Cl。
19.如权利要求1至18中任一项的化合物，其中A1为Cl。
20.如权利要求1至19中任一项的化合物，其中R7a和R7b各为氢。
21.如权利要求1至20中任一项的化合物，其中R8为氢。
22.如权利要求1至21中任一项的化合物，其中Rki为氢。
23.一种药物组合物，其包含如权利要求1至22中任一项的式I化合物，或其可药用盐，和可药用稀释剂或载体。
24.治疗哺乳动物中的免疫障碍的方法，其包括给予所述哺乳动物治疗有效量的如权利要求1至22中任一项的式I化合物或其可药用盐。
25.如权利要求1至22中任一项的式I化合物或其可药用盐，其用于治疗。
26.如权利要求1至22中任一项的式I化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗免疫障碍。
27.一种制备如权利要求1的化合物或其可药用盐的方法，其包括(a)对于式I化合物，其中A为CN，且A1为氢，使具有式(II)的相应化合物和具有式 (III)的相应化合物在碱存在下反应；式(II)
全文摘要
式I化合物，其中A、A1、R1、R7a、R7b、R8和R10均具有本发明说明书中给出的意义，为DP2受体抑制剂，可用于治疗和预防免疫疾病，变应性疾病，诸如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎，和其它由前列腺素D2(PGD2)所介导的炎性疾病。式I化合物也可用于治疗经由产生IL-4、IL-5和/或IL-13而涉及Th2T细胞的疾病或医学病症。
文档编号C07D405/12GK102325767SQ200980157228
公开日2012年1月18日 申请日期2009年12月18日 优先权日2008年12月22日
发明者A.库克, C.P.科雷特, C.T.克拉克, G.A.多尔蒂, G.金, K.W.亨特, L.E.伯吉斯, R.K.得利斯尔, T.罗莫夫 申请人:阵列生物制药公司