专利名称：一种钯催化不对称氢化合成手性二氢吲哚的方法
技术领域：
本发明涉及一种应用钯的均相体系高度对映选择性催化氢化简单吲哚合成手性二氢吲哚的方法。
背景技术：
许多含有二氢吲哚结构的化合物，具有一定的生理活性，它们广泛存在于天然生物碱以及合成化合物中[(a)Southon，I. W. ；Buckingham, J. in Dictionary of Alkaloids ； Chapman and Hall:New York,1989. (b)Neuss, N. ；Neuss, Μ.N. in The Alkaloids ； Brossi, A. , Suffness, Μ. , Eds. ；Academic Press :San Diego, 1990, p.229. (e)Gueritte, F. ；Fahy, J. in Anticancer Agents from Natural Products ；Cragg, G. Μ. , Kingstom, D. G. I. , Newman,D.J., Fds. ；CRC Press :Boca Raton,2005 ；p.123. (d)Modern Alkaloids ； Fattorusso, Ε. , TaglialateIa-Scafati, 0. , Eds. ；Wiley-VCH :ffeinheim,2008, and references therein.]，因此，在医药以及农药化学中得到广泛应用。二氢吲哚类化合物除了作为药物分子的结构单元吸引人们的注意外，它们还被作为手性辅助剂和手性催化剂在有机合成中使用[(a)Kunz，R. K. ；MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2005,127, 3240. (b) Andersson, F. ； HedenstroDl, Ε. Tetrahedron. Asymmetry2006,17,1952. (c)Hartikka, Α.； Arvidsson, P.I. J. Org. Chem. 2007,72, 5874, and references therein)]。由于手性二氢吲哚类化合物在药物和合成化学领域的重要性，一些合成这类杂环的方法被探索。主要是基于动力学拆分的方法[(a)Orsat，B. ；Alper, P. B. ；Moree, W. ；Mak, C. -P. ；Wong，C. -H. J. Am. Chem. Soc. 1996,118, 712. (b) Gotor-Fernarndez, V.； Fernandez-Torres, P. ；Gotor, V. Tetrahedron :Asymmetry2006,17,2558. (c)Arp, F. 0.； Fu，G.C.J· Am Chem. Soc. 2006，128，14264. (d)Hou，X._L· ；Zheng, B. -H. Org. Lett. 2009,11, 1789. (e)Anas, S. ；Kagan, H. B. Tetrahedron :Asymmetry2009,20,2193, and references therein.]，通过直接催化不对称氢化简单吲哚来合成此类化合物的方法目前还没有文献报道。自2000年以来，Kuwmo和Ito等发展了 Rh和Ru催化体系，用于N_Ac、Ts、Boc保护吲哚的氢化，高对映选择性的合成了一系列N-保护的二氢吲哚[(a)Kimmo，R. ；Sato, K. ；Kurokawa, T. ；Karube, D. ；Ito, Y. J. Am. Chem. Soc. 2000,122, 7614. (b) Kuwano, R.； Kaneda, K. ；Ito, T. ；Sato，K. ；Kurokawa, T. ；Ito, Y. Org. Lett. 2004,6, 2213. (c) Kuwano, R. ；Kashiwabara，Μ. Org. Lett. 2006,8, 2653. (d) Kuwano, R. ；Kashiwabara，Μ. ；Sato，K.； Ito，Τ. ；Kaneda，K. ；Ito，Y. Tetrahedron :Asymmetry 2006，17，521.]。最近 Feringa 等报道了 Rh/P，P催化的N-保护吲哚的不对称氢化，取得了中等的对映选择性(Κ4τ§ ，N.； Jerphagnon, T. ；Minnaard, A. J. ；Feringa, B. L. ；de Vries, J.G.Tetrahedron :Asymmetry 2010，21，7.)。Pfaltz小组成功地将Ir/N, P催化体系应用到N-保护吲哚的不对称氢化， 取得了高的对映选择性，但活性不高。他们尝试对简单吲哚进行氢化，只获得低的活性和对映选择性(Baeza, Α. ；Pfaltz, A. Chem. Eur. J. 2010，16，2036.)。通过简单吲哚的不对称氢化来获得手性二氢吲哚，具有原子经济性好、操作简单、便于转化等一系列优点。因此，发展一种高对映选择性的催化不对称氧化简单喷哚合成手性二氧喷哚的方法是很有实际意义 和理论价值的。
发明内容
本发明的目的是提供一种钯催化不对称氧化高对映选择性合成手性二氧喷哚的 方法，本发明操作简便实用，原料易得，对映选择性好，产率高，且反应具有绿色原子经济 性，环境友好等优点。为实现上述目的，本发明的技术方案如下以强布朗斯特酸为活化剂，催化体系为钯的手性双膦配合物，反应式和条件如 下
权利要求
1. 一种钯催化不对称氢化合成手性二氢吲哚的方法，其反应式和条件如下
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于采用的活化剂为PKa小于-0. 25的有机酸，用量为每0. 25毫摩尔吲哚底物用0. 25毫摩尔酸。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述有机酸为L-樟脑磺酸(L-CSA)、对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸中一种或多种。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于催化剂的制备方法为A保护下，将Pd(OCOCF3)2和手性双膦配体按摩尔比 1 1.0-1. 2在丙酮中室温搅拌0.5-1小时，然后真空浓缩除去丙酮。
5.如权利要求1或4所述的方法，其特征在于所述双膦配体为轴手性的双膦配体， BINAP, H8-BINAP、MeO-BiPh印、SegPhos 或 SynPhos。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述R1为C1-C4的烷基、F、Cl或Br，其可在吲哚化合物的4_7位任意原子上；R3为 Cl-ClO的烷基，或R3为苄基基团，其中苄基的苯环上可以是甲基、甲氧基、三氟甲基、F、Cl 或Br，，或R3为苯环上带有取代基甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素(F、C1或Br)中一种或多种的取代芳基；R2、R3所形成的并环中可有N、0或S杂原子。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述配合物摩尔量为吲哚底物的0. 5% _2%，溶剂用量每0. 25毫摩尔吲哚底物用2-5毫升。
全文摘要
一种钯催化不对称氢化合成手性二氢吲哚的方法，其特色在于使用布朗斯特酸作为活化剂，其用到的催化体系是钯的手性双膦配合物。反应能在下列条件内进行，反应温度20-50℃；反应采用溶剂二氯甲烷与2，2，2-三氟乙醇混合溶剂(DCM/TFE体积比为1∶1)；氢气压力13-45大气压；底物和催化剂的比例是50/l；用到的金属前体三氟醋酸钯(Pd(OCOCF3)2)；用到的手性配体手性双膦配体；用到的活化剂L-樟脑磺酸(L-CSA)；对未保护的简单2-取代吲哚以及2，3-二取代吲哚进行氢化能得到相应的手性二氢吲哚产物，其对映体过量可达到96％。本发明操作简便实用，原料易得，对映选择性好，产率高。
文档编号C07D209/86GK102336698SQ20101023871
公开日2012年2月1日 申请日期2010年7月28日 优先权日2010年7月28日
发明者周永贵, 王躲生 申请人:中国科学院大连化学物理研究所