专利名称：抗坏血酸酯的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗坏血酸酯的制备工艺，尤其涉及一种饱和脂肪酸和不饱和脂肪 酸的抗坏血酸酯的制备工艺。
背景技术：
合成抗坏血酸脂肪酸酯生产工艺的方法很多，如美国专利US 4，151，178记载依 次将硫酸、抗坏血酸、十二酸加入到反应瓶中，直到十二酸全部反应完全，反应液先用大量 乙醚萃取，分层，乙醚相用食盐水洗涤，再蒸发掉乙醚，用石油醚反复洗涤不溶固体，真空干 燥，得到产品。重结晶用乙醚和石油醚进行，此方法中需使用大量易挥发且易燃易爆的乙 醚，而且用有机物反复洗涤粗品，生产成本高，产品的晶型不好。美国专利US 4，705，869记载室温下，依次将硫酸、抗坏血酸、脂肪酸加入到反应 瓶中，反应完毕后，直接将料液放入冰水混合物中，搅拌后过滤，再用水洗滤饼除去硫酸，干 燥后重结晶，得最终产品。此方法弊端，首先是料液为粘稠状液体，不容易移出，损失大，用 水洗滤饼困难，抽滤困难，且易乳化，洗酸后干燥困难，水分不易除去。中国专利CN 1，478，775A记载将抗坏血酸加入到四氢呋喃与水的反应瓶中，滴 入异榈酰氯和氢氧化钠溶液，反应保持PH值6-8，反应后，加乙酸乙酯搅拌提取反应物，此 方法需保持反应液PH为6-8，当反应液的pH值低于6时，加入乙酸乙酯，有机相与水相不易 分层，导致产品损失较大，水相中的杂质也不易除去，导致产品纯度降低。中国专利CN 1，653，057A记载将抗坏血酸和棕榈酸加入到发烟硫酸中进行酯 化反应，结束后，加冷水稀释，利用二乙基酮萃取稀释后的粘稠混合物，通过在非极性质子 惰性有机溶剂中的酸催化将抗坏血酸基-5-脂肪酸酯副产物异构化成所需的抗坏血酸 基-6-脂肪酸酯。此方法较复杂，反复操作会使产品收率减少，使用大量的二乙基酮，生产 成本高，二乙基酮与水极易互溶，单纯用此溶剂进行萃取，易导致溶剂与粘稠混合物混溶， 不易分层，导致产率下降。且在异构化过程中人为加酸，增加后处理难度。又目标产物与棕 榈酸都是易溶于二乙基酮的，这样最后不容易分离。抗坏血酸酯，特别是抗坏血酸棕榈酸酯，做为重要的抗坏血酸衍生物，是一种脂溶 性抗氧化剂，它不仅保留了抗坏血酸即维生素C的抗氧化及防止血管硬化、治疗败血症的 药理作用，而且由于其在6位引入Tcn疏水长链，使产品具备了脂溶性，增加了产品的适用 范围，是一种高效、多功能的添加剂。在医药方面被用作医药的抗氧剂、稳定剂、增效剂；在 保健食品方面主要用作人体抗氧化剂和营养强化剂；在化妆品领域主要用于化妆品的添加 剂。本发明克服现有技术不足，提供一种抗坏血酸酯的制备工艺。
发明内容
本发明目的是提供一种从抗坏血酸、脂肪酸和硫酸的酯化反应后混合物中分离高 纯度的抗坏血酸基-6-脂肪酸酯的工艺包括用脂肪族一元醛或酮与卤代烃混合液从酯化反应后混合物中萃取该反应酯化产物；用水洗涤所得脂肪族一元醛或酮与卤代烃混合液 相，分离去除水相；尽可能蒸干脂肪族一元醛或酮与卤代烃混合液，得到粗品；粗品不出反 应釜，加入卤代烃重结晶，过滤，洗涤，干燥后得结晶产物；结晶产物为高纯度的抗坏血酸 基-6-脂肪酸酯。所述的“高纯度的抗坏血酸基-6-脂肪酸酯”，纯度能达到98% 100. 5%。本发明另一目的是提供一种抗坏血酸酯的制备工艺，该工艺包括以下步骤①使抗坏血酸或其碱金属盐，与脂肪酸或其低级烷基酯或其碱金属盐在浓硫酸中 反应；②将任选步骤①反应后的混合物降温，加水后，用脂肪族一元醛或酮与卤代烃混 合液从酯化反应后混合物中萃取该酯化反应产物；③用水洗涤步骤②所得脂肪族一元醛或酮与卤代烃混合液相；分离去除水相；④尽可能蒸干脂肪族一元醛或酮与卤代烃混合液，得到粗品；⑤粗品不出反应釜，加入卤代烃重结晶，过滤，洗涤，干燥后得结晶产物；结晶产物 为高纯度的抗坏血酸基-6-脂肪酸酯。所述抗坏血酸或其碱金属盐，与脂肪酸或其低级烷基酯或其碱金属盐在浓硫 酸中反应，可以采用现有技术记载的方式进行，如美国专利US4，151，178和美国专利 US4, 705，869。所述抗坏血酸的碱金属盐例如钠盐或钾盐或钙盐；本发明优选使用抗坏血酸 (即游离抗坏血酸)。所述脂肪酸可以是饱和的C4_2(l链烷酸，较好的是饱和的Cich2ci链烷酸， 例如棕榈酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、月桂酸，优选棕榈酸；所述脂肪酸也可以是含有1 3个烯 属双键的不饱和C4_2(l链脂肪酸，例如肉桂酸、富马酸、马来酸。也可以使用上述脂肪酸的酯， 其中较好地是低级烷基酯例如甲基酯、乙基酯；也可以使用上述脂肪酸的碱金属盐，其中较 好地是钠盐、钾盐或钙盐代替游离脂肪酸。所述步骤①中浓硫酸为> 95%的硫酸。所述脂肪酸或其低级烷基酯或其碱金属盐相对于所述抗坏血酸或其碱金属盐摩 尔量为1 3 1，优选为1.50 1，所述浓硫酸相对于所用抗坏血酸或其碱金属盐摩尔量 为10 25 1，优选为18 1，酯化反应温度为室温20°C 30°C，反应时间为16h 24h。所述将反应后混合物降温，较好地是降温至0°C 25 °C，优选为降温至5°C 15°C。所述加水为向降温后的所述反应后混合物中缓慢加水稀释，优选加入0°C 4°C水， 较好地总加水量为所述混合物重量的1 10倍，优选总加水量为所述混合物重量的1 2 倍；加水时首先缓慢加入总水量的1/3 1/2，这时粘稠混合物与水(或0°C 4°C水)达 到温度平衡，混合物温度不再上升，再将其余水量一次性加入(水温为室温即可)，这样既 可防止混合物温度局部升高，引起暴沸或碳化，又节省生产时间，减少能源浪费。之后用脂 肪族一元醛或酮与卤代烃混合液按常规方法萃取，分离去除水相，保留脂肪族一元醛或酮 与卤代烃混合液相。所述萃取所用的脂肪族一元醛或酮与卤代烃混合液为降温加水后的混合物重量 的0. 5 15倍，优选为1 3倍；萃取温度为25°C 70°C，优选为30°C 50°C ；萃取时可 以进行搅拌；所述脂肪族一元醛或酮与卤代烃混合液为饱和溶液，既不能与水互溶，又能很好 的萃取出混合物中的固体物(抗坏血酸基-6-脂肪酸酯以及未反应完全的脂肪酸)。可通
5过滴定方法及薄层色谱方法进行萃取监控。所述脂肪族一元醛或酮，其结构为g ‘ R为1 3个碳的烷基，R1SH或1 2 个碳的烷基，优选为丙酮、丁醛、丁酮；所述卤代烃，其结构为RXm，R为1 4个碳的烷基或烯基，R可以是直链或支链；m =1 4 ;X为Cl或Br，可单独或混合使用，优选为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、二溴甲 烷、三溴甲烷的一种或几种；所述脂肪族一元醛或酮与卤代烃混合液中脂肪族一元醛或酮与卤代烃的重量比 为1 20 1，优选为1. 5 4 1。所述用水洗涤所得脂肪族一元醛或酮与卤代烃混合液相，用水洗涤至pH值为5 7，较好地是用25°C 70°C水洗涤，优选为用25°C 35°C水洗涤；洗涤时可以进行搅拌；洗 涤后分离去除水相。洗涤可水解掉硫酸酯并去除硫酸及水溶性杂质。所述尽可能蒸干脂肪族一元醛或酮与卤代烃混合液，蒸干方法为常用的蒸干方 法，如减压蒸馏，所述蒸干温度为35°C 45°C。所述加入卤代烃重结晶为加入粗品重量0.5 20倍的卤代烃，优选为加入粗品重 量5 10倍的卤代烃；所述粗品以反应釜中的粗品计；所述卤代烃，其结构为RXm，R为1 4个碳的烷基或烯基，R可以是直链或支链；m = 1 4 ;X为Cl或Br，可单独或混合使用， 优选为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、二溴甲烷、三溴甲烷的一种或几种。根据溶解性原理，目标产物抗坏血酸基-6-脂肪酸酯在55°C 60°C时溶解于卤代 烃中，降温到室温时则析出；脂肪酸类(即脂肪酸或其低级烷基酯或其碱金属盐)在常温下 是溶解在卤代烃溶剂里的。本发明粗品在较高的温度(接近溶剂沸点)时溶于适量的卤代 烃剂中，趁热过滤以除去不溶性杂质，将滤液冷却到室温，使晶体从过饱和溶液中析出，而 可溶性杂质仍留在溶液里，主要为脂肪酸类(即脂肪酸或其低级烷基酯或其碱金属盐)，过 滤并洗涤析出的晶体，干燥即得高纯度的抗坏血酸基-6-脂肪酸酯。本发明方法可以有效 地提高目标产物的纯度，并降低杂质的含量。根据欧洲药典6. 0版第1222页中对Ascorbyl Palmitate性质的鉴定旋光度、分 光光度法以及利用化学试剂滴定方法，可确认结晶产物为抗坏血酸基-6-脂肪酸酯，经含 量测定，纯度能达到98% 100.5%。本发明有益效果是抗坏血酸酯的制备工艺是在同一反应釜中进行操作，不用反 复更换反应釜，而且萃取产品的过程为液液形式，避免了现有技术过滤干燥困难，水分不易 除去的缺点；萃取液为脂肪族一元醛或酮与卤代烃混合液，该萃取液既很好的溶解酯化反 应产物，又容易与水分离，副产物少，尤其是避免了现有技术洗酸时易发生乳化现象而使目 标产物纯度降低、品质变差的弊端；用卤代烃重结晶粗品，有效地去除了反应釜中未萃取完 全、尚剩余少量的脂肪酸，本发明工艺结晶产物晶型好，纯度高，避免了干燥时间过长，增加 能耗的弊端。本发明工艺条件温和，方法简便，生产成本低，大多过程以液体形式进行，过程易 于控制，对设备要求低。本发明工艺生产的抗坏血酸脂肪酸酯产品收率70%以上，纯度 98%以上。
具体实施例方式以下实施例有助于对分发明的理解，但不以任何方式限制本发明。实施例1①将648. Og棕榈酸放入反应釜中，缓慢加入3. 2kg 95 %浓硫酸搅拌至熔融态(约 20min)，然后加入300. Og抗坏血酸，在20°C 25°C，继续搅拌反应18h ；②将步骤①的反应后混合物降温至5°C，缓慢加入1. 4kg 0°C 4°C水，至混合物 温度不再升高，再加入2. 8kg室温水，稀释混合物，然后加入3. Ikg丙酮与7. 7kg氯仿的混 合液，升温至30°C，搅拌萃取20min ；分离去除水相；③向步骤②中所得氯仿与丙酮混合液相中加入25°C水，每次加水量为4. 2kg，搅 拌洗至PH值为6. 5 ；分离去除水相；洗涤可水解掉硫酸酯并去除硫酸及水溶性杂质；④将步骤③所得混合有机相在-0. 09MPa、4(TC进行减压蒸馏，尽可能蒸干溶剂，得 到粗品；⑤粗品不出反应釜，加入2. 3kg氯仿重结晶，过滤，洗涤，干燥后得结晶产物 546. lg。测得结晶产物中抗坏血酸基-6-棕榈酸酯含量为100. 1%，收率77. 3%。实施例2①将3. 15kg棕榈酸钠放入反应釜中，缓慢加入37. 8kg 95%浓硫酸搅拌至熔融态 (约20min)，然后加入2. Ikg抗坏血酸钠，在20°C 25°C，继续搅拌反应24h ；②将步骤①的反应后混合物降温至15°C，缓慢加入29. 5kg 0°C 4°C水，至混合 物温度不再升高，再加入56. 6kg室温水，稀释混合物，然后加入77. 5kg 丁酮与309. 5kg 二 氯乙烷的混合液，升温至35°C，搅拌萃取30min ；分离去除水相；③向步骤②中所得丁酮与二氯乙烷混合液相中加入30°C水，搅拌洗至pH值为 7. 0 ；分离去除水相；洗涤可水解掉硫酸酯并去除硫酸及水溶性杂质；④将步骤③所得混合有机相在-0. 10MPa、4(TC进行减压蒸馏，尽可能蒸干溶剂，得 到粗品；⑤粗品不出反应釜，加入11. 7kg 二氯乙烷重结晶，过滤，洗涤，干燥后得结晶产物 3. 3kg。测得结晶产物中抗坏血酸基-6-棕榈酸酯含量为99. 8%，收率76. 0%。实施例3①将3kg肉桂酸放入反应釜中，缓慢加入30kg 98%浓硫酸搅拌至熔融态(约 20min)，然后加入3kg抗坏血酸，在20°C 25°C，继续搅拌反应22h ；②将步骤①的反应后混合物降温至25 V，缓慢加入150kg水，至混合物温度不再 升高，再加入210kg室温水，稀释混合物，然后加入39. 6kg 丁醛与356. 4kg三溴甲烷的混合 液，升温至50°C，搅拌萃取40min ；分离去除水相；③向步骤②中所得丁醛与三溴甲烷混合液相中加入35°C水，搅拌洗至pH值为 5. 5 ；分离去除水相；洗涤可水解掉硫酸酯并去除硫酸及水溶性杂质；④将步骤③所得混合有机相在-0. 15MPa、30°C进行减压蒸馏，尽可能蒸干溶剂，得 到粗品；⑤粗品不出反应釜，加入19. 3kg三溴甲烷重结晶，过滤，洗涤，干燥后得结晶产物 5. 32kg。测得结晶产物中抗坏血酸基-6-棕榈酸酯含量为99. 5%，收率75. 4%。实施例4
①将7. 5kg富马酸单乙酯放入反应釜中，缓慢加入90kg 99%浓硫酸搅拌至熔融 态(约20min)，然后加入5kg抗坏血酸，在20°C 25°C，继续搅拌反应16h ；②将步骤①的反应后混合物降温至10°C，缓慢加入35kg 0°C 4°C水，至混合物 温度不再升高，再加入67. 5kg室温水，稀释混合物，然后加入82kg丙酮与123kg 二溴甲烷 的混合液，升温至50°C，搅拌萃取40min ；分离去除水相；③向步骤②中所得丁醛与二溴甲烷混合液相中加入25°C水，搅拌洗至pH值为 6. 5 ；分离去除水相；洗涤可水解掉硫酸酯并去除硫酸及水溶性杂质；④将步骤③所得混合有机相在-0. 15MPa、30°C进行减压蒸馏，尽可能蒸干溶剂，得 到粗品；⑤粗品不出反应釜，加入35. 7kg 二溴甲烷重结晶，过滤，洗涤，干燥后得结晶产物 8.5kg。测得结晶产物中抗坏血酸基-6-棕榈酸酯含量为99.6%，收率72. 1%。实施例5①将9. 6kg月桂酸放入反应釜中，缓慢加入89kg 99%浓硫酸搅拌至熔融态(约 20min)，然后加入4. 8kg抗坏血酸，在20°C 25°C，继续搅拌反应16h ；②将步骤①的反应后混合物降温至15°C，缓慢加入45kg 0°C 4°C水，至混合物 温度不再升高，再加入87. 5kg室温水，稀释混合物，然后加入151. 5kg丙酮与378. 5kg氯仿 的混合液，升温至40°C，搅拌萃取60min ；分离去除水相；③向步骤②中所得丁醛与氯仿混合液相中加入25°C水，搅拌洗至pH值为6. 5 ；分 离去除水相；洗涤可水解掉硫酸酯并去除硫酸及水溶性杂质；④将步骤③所得混合有机相在-0. 15MPa、30°C进行减压蒸馏，尽可能蒸干溶剂，得 到粗品；⑤粗品不出反应釜，加入37. 3kg氯仿重结晶，过滤，洗涤，干燥后得结晶产物 8. 3kg。测得结晶产物中抗坏血酸基-6-棕榈酸酯含量为99. 6%，收率73. 5%。
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权利要求
一种从抗坏血酸、脂肪酸和硫酸的酯化反应后混合物中分离高纯度的抗坏血酸基 6 脂肪酸酯的工艺，其特征在于，该工艺包括用脂肪族一元醛或酮与卤代烃混合液从酯化反应后混合物中萃取该反应酯化产物；用水洗涤所得脂肪族一元醛或酮与卤代烃混合液相，分离去除水相；尽可能蒸干脂肪族一元醛或酮与卤代烃混合液，得到粗品；粗品不出反应釜，加入卤代烃重结晶，过滤，洗涤，干燥后得结晶产物；结晶产物为高纯度的抗坏血酸基 6 脂肪酸酯。
2.一种抗坏血酸酯的制备工艺，其特征在于，该工艺包括以下步骤①使抗坏血酸或其碱金属盐，与脂肪酸或其低级烷基酯或其碱金属盐在浓硫酸中反应；②将任选步骤①的反应后混合物降温，加水后，用脂肪族一元醛或酮与卤代烃混合液 从酯化反应后混合物中萃取该酯化反应产物；③用水洗涤步骤②所得脂肪族一元醛或酮与卤代烃混合液相；分离去除水相；④尽可能蒸干脂肪族一元醛或酮与卤代烃混合液，得到粗品；⑤粗品不出反应釜，加入卤代烃重结晶，过滤，洗涤，干燥后得结晶产物；结晶产物为高 纯度的抗坏血酸基-6-脂肪酸酯。
3.根据权利要求2所述工艺，其特征在于，所述步骤①中使用了分别作为抗坏血酸的 碱金属盐钠盐或钾盐或钙盐，以及分别作为脂肪酸的低级烷基酯或碱金属的脂肪酸的甲基 酯或乙基酯或钠盐或钾盐或钙盐。
4.根据权利要求1 3任一所述工艺，其特征在于，所述脂肪酸是饱和的C4_2(l链烷酸， 或者是含有1 3个烯属双键的不饱和C4_2(l链脂肪酸。
5.根据权利要求4所述工艺，其特征在于，所述脂肪酸是棕榈酸。
6.根据权利要求2所述工艺，其特征在于，所述脂肪酸或其低级烷基酯或其碱金属盐 相对于所述抗坏血酸或其碱金属盐摩尔量为1 3 1。
7.根据权利要求6所述工艺，其特征在于，所述脂肪酸或其低级烷基酯或其碱金属盐 相对于所述抗坏血酸或其碱金属盐摩尔量为1. 50 1。
8.根据权利要求2所述工艺，其特征在于，所述浓硫酸相对于所用抗坏血酸或其碱金 属盐摩尔量为10 25 1。
9.根据权利要求8所述工艺，其特征在于，所述浓硫酸相对于所用抗坏血酸或其碱金 属盐摩尔量为18 1。
10.根据权利要求2所述工艺，其特征在于，所述反应后混合物降温至0°C 25°C。
11.根据权利要求10所述工艺，其特征在于，所述反应后混合物降温至5°C 15°C。
12.根据权利要求2所述工艺，其特征在于，所述加水为向降温后的所述反应后混合物 中缓慢加水稀释，优选加入0°C 4°C水。
13.根据权利要求2所述工艺，其特征在于，所述加水为向降温后的所述反应后混合物 中缓慢加水稀释，总加水量为所述混合物重量的1 10倍。
14.根据权利要求13所述工艺，其特征在于，所述加水为向降温后的所述反应后混合 物中缓慢加水稀释，总加水量为所述混合物重量的1 2倍。
15.根据权利要求13所述工艺，其特征在于，所述加水时首先缓慢加入总水量的1/3 1/2，这时粘稠混合物与水或0°C 4°C水达到温度平衡，混合物温度不再上升，再将其余水量一次性加入。
16.根据权利要求1 3任一所述工艺，其特征在于，所述萃取所用的脂肪族一元醛或 酮与卤代烃混合液为降温加水后的混合物重量的0. 5 15倍。
17.根据权利要求16所述工艺，其特征在于，所述萃取所用的脂肪族一元醛或酮与卤 代烃混合液为降温加水后的混合物重量的1 3倍。
18.根据权利要求1 3任一所述工艺，其特征在于，所述萃取温度为25°C 70°C。
19.根据权利要求18所述工艺，其特征在于，所述萃取温度为30°C 50°C。
20.根据权利要求1 3任一所述工艺，其特征在于，所述脂肪族一元醛或酮，其结构为RCR1 Il OR为1 3个碳的烷基，R1为H或1 2个碳的烷基。
21.根据权利要求20所述工艺，其特征在于，所述脂肪族一元醛或酮为丙酮或丁醛或 丁酮。
22.根据权利要求1 3任一所述工艺，其特征在于，所述卤代烃，其结构为RXm，R为1 4个碳的烷基或烯基，R可以是直链或支链；m = 1 4 ;X为Cl或Br，单独或 混合使用。
23.根据权利要求22所述工艺，其特征在于，所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯 乙烷、二溴甲烷、三溴甲烷的一种或几种。
24.根据权利要求1 3任一所述工艺，其特征在于，所述脂肪族一元醛或酮与卤代烃 混合液中脂肪族一元醛或酮与卤代烃的重量比为1 20 1。
25.根据权利要求24所述工艺，其特征在于，所述脂肪族一元醛或酮与商代烃混合液 中脂肪族一元醛或酮与卤代烃的重量比为1.5 4 1。
26.根据权利要求1 3任一所述工艺，其特征在于，所述用水洗涤所得脂肪族一元醛 或酮与卤代烃混合液相，为用水洗涤至PH值为5 7，用25°C 70°C水洗涤。
27.根据权利要求1 3任一所述工艺，其特征在于，所述蒸干方法为减压蒸馏，蒸干温 度为35°C 45°C。
28.根据权利要求1 3任一所述工艺，其特征在于，所述加入卤代烃重结晶为加入粗 品重量0. 5 20倍的卤代烃；所述粗品以反应釜中的粗品计；所述卤代烃，其结构为RXm，R 为1 4个碳的烷基或烯基，R可以是直链或支链；m = 1 4 ;X为Cl或Br，单独或混合使用。
29.根据权利要求28所述工艺，其特征在于，所述加入卤代烃重结晶为加入粗品重量 5 10倍的卤代烃。
30.根据权利要求28所述工艺，其特征在于，所述加入卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、二溴甲烷、三溴甲烷的一种或几种。
全文摘要
本发明提供一种抗坏血酸酯的制备工艺，以抗坏血酸类、脂肪酸类为原料，通过硫酸催化合成，将反应后的混合物降温，加水后，用脂肪族一元醛或酮与卤代烃混合液萃取，用水洗涤，蒸干得粗品，用卤代烃重结晶，过滤，洗涤，干燥后得高纯度的抗坏血酸基-6-脂肪酸酯。本发明在同一反应釜中进行操作，萃取过程为液液形式，避免了现有技术过滤干燥困难，水分不易除去的缺点；萃取液既很好的溶解酯化反应产物，又容易与水分离，副产物少，尤其避免了现有技术洗酸时易发生乳化现象而使目标产物纯度降低、品质变差的弊端；用卤代烃重结晶粗品，有效去除了未萃取完全、尚剩余少量的脂肪酸。本发明工艺生产的抗坏血酸脂肪酸酯产品收率70％以上，纯度98％以上。
文档编号C07D307/62GK101973970SQ20101050374
公开日2011年2月16日 申请日期2010年10月12日 优先权日2010年10月12日
发明者梁志勇, 裴双秀 申请人:北京桑普生物化学技术有限公司