专利名称：用于治疗cns疾病的4-哌嗪-1-基-4-苯并[b]噻吩衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新杂环化合物。
背景技术：
由于精神分裂症以及双相性精神障碍、心境障碍和情绪障碍的原因是不同的，因 此需要药物具有多种药理作用以产生宽的治疗谱。W02004/026864A1披露了由下述通式表示的喹诺酮衍生物
权利要求
1.一种由通式(I)表示的杂环化合物或其盐
2.根据权利要求I所述的化合物，其中 R1表示选自由含有I 4个选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的组的杂原子的苯稠杂环基组成的组中的杂环基，并且该苯稠杂环基选自由下述基团组成的组(1)四氢喹喔啉基、(2)四氢喹唑啉基、(3) 二氢喹唑啉基、(4) 二氢吲哚基、(5)吲哚基、(6)异二氢氮杂茚基、(7)苯并咪唑基、(8) 二氢苯并咪唑基、(9)四氢苯并氮杂基、(10)四氢苯并二氮杂卓基、(11)六氢苯并吖辛因基、(12) 二氢苯并噁嗪基、(13) 二氢苯并噁唑基、(14)苯并异噁唑基、(15)苯并氧杂噁二唑基、(16)四氢苯并氧杂氮杂基、(17) 二氢苯并噻嗪基、(18)苯并噻唑基、(19)苯并氧杂硫羟基、(20)色烯基、(21) 二氢苯并呋喃基、(22)咔唑基、(23) 二苯并呋喃基和(24)喹喔啉基， 其中，在由R1表示的杂环基上，可存在I 5个选自由下述(I) (66)的基团组成的组的基团作为取代基 (1)低级烧基； (2)低级链烯基； (3)卤素取代的低级烷基； (4)低级烧氧基；(5)苯氧基； (6)低级烧硫基； (7)卤素取代的低级烷氧基； (8)羟基； (9)苯基低级烧氧基； (10)轻基低级烧基； (11)低级烧氧基低级烧基； (12)齒素原子；(13)氰基； (14)苯基； (15)硝基； (16)氨基； (17)含有I 2个选自由低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、氨基低级烷酰基、低级烷酰基氨基低级烷酰基和低级烷氧羰基氨基低级烷酰基组成的组的基团作为取代基的氨基； (18)低级烷酰基； (19)苯基上可含有单低级烷基的苯磺酰基； (20)羧基； (21)低级烧氧擬基； (22)竣基低级烧基； (23)低级烧氧擬基低级烧基； (24)低级烷酰基氨基低级烷酰基； (25)羧基低级链烯基； (26)低级烧氧擬基低级链稀基； (27)可含有I 2个选自由低级烷基和I 3个卤素原子取代的低级烷基组成的组的基团作为取代基的氨基甲酰基低级链烯基； (28)可含有I 2个选自由下述(i) (Ixxviii)的基团组成的组的基团作为取代基的氨基甲酰基 (i)低级烧基、 (ii)低级烧氧基、 (iii)羟基低级烷基、 (iv)低级烧氧基低级烧基、 (V)苯氧基低级烧基、 (vi)卤素取代的低级烷基、 (Vii)可含有I 2个选自由低级烷基、低级烷酰基、苯甲酰基和氨基甲酰基组成的组的基团的氨基低级烷基、 (viii)可含有I 3个选自由低级烷基、羟基、低级烷氧羰基和苯基低级烷氧基组成的组的基团作为取代基的环C3-C8烷基、 (ix)环C3-C8烷基取代的低级烷基、(X)低级链烯基、 (xi)含有I 2个氨基甲酰基的低级烷基，所述氨基甲酰基可含有I 2个选自由低级烷基、可含有单低级烷基的苯基和可含有单低级烷氧基的苯基组成的组的基团作为取代基、 (xii)含有I 2个低级烧氧擬基的低级烧基、 (xiii)呋喃基上可含有I 2个低级烷基作为取代基的呋喃基低级烷基、 (xiv)四氧咲喃基低级烧基、 (XV) 1,3- 二氧戊环基低级烷基、 (xvi)四氧批喃基低级烧基、 (xvii)吡咯基可含有I 2个低级烷基作为取代基的吡咯基低级烷基、 (xviii)经可含有单氧基的二氢吡唑基取代的低级烷基、 (xix)吡唑基可含有I 3个低级烷基作为取代基的吡唑基低级烷基、 (XX)咪唑基低级烷基、 (xxi)批淀基低级烧基、 (xxii)吡嗪基上可含有I 3个、优选I个低级烷基作为取代基的吡嗪基低级烷基、 (xxiii)吡咯烷基上可含有I 2个选自由氧基和低级烷基组成的组的基团作为取代基的吡咯烷基低级烷基、 (xxiv)哌啶基上可含有I 3个选自由苯甲酰基和低级烷酰基组成的组的基团作为取代基的哌啶基低级烷基、 (XXV)哌嗪基上可含有I 3个低级烷基作为取代基的哌嗪基低级烷基、 (xxvi)吗啉基低级烧基、 (xxvii)噻吩基上可含有I 3个低级烷基作为取代基的噻吩基低级烷基、 (xxviii)噻唑基低级烧基、 (xxix)二氢苯并呋喃基低级烧基、 (XXX)苯并批喃基上可含有单氧基作为取代基的苯并卩比喃基低级烧基、 (xxxi)苯并咪唑基低级烧基、 (xxxii)低级烷基上可含有I 3个低级烷氧羰基的吲哚基低级烷基、 (xxxiii)低级烷基上含有I 3个选自由氨基甲酰基和低级烷氧羰基组成的组的取代基的咪唑基低级烷基、 (xxxiv)可含有I 3个选自由低级烷基、低级烷氧基和低级烷硫基低级烷基组成的组的基团作为取代基的吡啶基、 (XXXV)可含有I 3个选自由低级烷基、低级烷氧羰基、低级烷酰基和苯甲酰基组成的组的基团作为取代基的吡咯烷基、 (xxxvi)可含有选自由低级烷基、低级烷氧羰基、低级烷酰基和苯基上可含有I 3个选自由低级烷基和卤素原子组成的组的基团作为取代基的苯甲酰基组成的组的I 3个基团的哌啶基、 (xxxvii)可含有单氧基的四氢呋喃基、 (xxxviii)可含有单氧基的六氢氮杂基、 (xxxix)可含有I 3个选自由低级烷基、苯基和呋喃基组成的组的基团作为取代基的吡唑基、 (xl)噻唑基、 (xii)可含有I 3个低级烷基的噻二唑基、 (xiii)可含有I 3个低级烷基的异噁唑基、 (xliii)吲唑基、(xliv) Π引哚基、 (xiv)四氢苯并噻唑基、 (xivi)可含有I 3个选自由低级烷基、低级烷氧基、卤素原子和氧基组成的组的基团作为取代基的四氢喹啉基、 (xlvii)可含有I 3个低级烷基的喹啉基、 (xlviii)苯并间二氧杂环戍烯基低级烧基、 (xlix)可含有I 3个选自由下述基团组成的组的基团作为取代基的苯基或萘基，所述基团为 齒素原子；低级烧基；低级烧氧基；齒素取代的低级烧基；齒素取代的低级烧氧基；低级链烯基；可含有I 2个选自由低级烷酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基和芳基组成的组的基团的氣基；氣横酸基；低级烧硫基；低级烧酸基；低级烧氧擬基；批略基；低级块基；氰1基；硝基；苯基氧基；苯基低级烧氧基；轻基；轻基低级烧基；可含有I 2个选自由低级烧基和苯基组成的组的基团的氨基甲酰基；吡唑基；可含有单氧基的吡咯烷基；噁唑基；可含有I 3个低级烷基的咪唑基；可含有单氧基的二氢呋喃基；可含有两个氧基的噻唑烷基低级烷基；咪唑基低级烷酰基和哌啶基羰基、 (I)氰1基低级烧基、 (Ii)可含有选自由低级烷基和氧基组成的组的I 3个基团的二氢喹啉基、 (Iii)卤素取代的低级烷基氨基、 (Iiii)低级烧硫基低级烧基、 (Iiv)可含有低级烷基的脒基、 (Iv)脉基低级烧基、 (Ivi)低级链烯氧基低级烧基、 (Ivii)苯基上可含有I 3个选自由低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷基和卤素取代的低级烧氧基组成的组的取代基的苯基氣基、 (Iviii)苯基低级链烯基、 (Iix)可含有I 3个低级烷基的吡啶基氨基、 (Ix)苯基和/或低级烷基上可含有I 3个选自由卤素原子、低级烷基、卤素取代的低级烧基、齒素取代的低级烧氧基、低级烧氧基、氣基甲酸基和低级烧氧擬基组成的组的基团作为取代基的苯基低级烷基、 (Ixi)低级炔基、 (Ixii)苯基上可含有I 3个选自由低级烷氧基、N-低级烷氧基-N-低级烷基氨基甲酰基和氧代吡咯烷基组成的组的基团作为取代基的苯氧基低级烷基、 (Ixiii)可含有单氧基的异噁唑烷基、 (Ixiv) 二氢茚基、(Ixv)苯基低级烧氧基低级烧基、 (Ixvi)四氢吡喃基、 (Ixvii)可含有I 3个选自由低级烷酰基和苯甲酰基组成的组的基团的氮杂环丁基、(Ixviii)可含有I 3个选自由低级烷酰基和苯甲酰基组成的组的基团的氮杂环丁基低级烧基、 (Ixix)四唑基、 (Ixx)可含有单氧基的ニ氢吲哚基、 (Ixxi)可含有I 3个选自由低级烷基和低级烷硫基组成的组的基团的三唑基、 (Ixxii)可含有I 3个氨基甲酰基的咪唑基、 (Ixxiii)可含有I 3个低级烷基的噁唑基、 (Ixxiv)可含有I 3个低级烧基的异噻唑基、 (Ixxv)苯并咪唑基、 (Ixxvi)可含有单氧基的ニ氢苯并噻唑基、 (Ixxvii)可含有I 3个低级烷氧羰基的噻吩基，和 (Ixxviii)可含有I 3个低级烧基的B惡唑基低级烧基、 (29)氨基上可含有I 2个选自由低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧羰基、低级烷酰基、苯基、苯基低级烷基、苯甲酰基和氨基上可含有I 2个低级烷基作为取代基的氨基取代的烷基组成的组的基团的氨基低级烷基； (30)由可含有I 2个选自由低级烷基和卤素取代的低级烷基组成的组的基团的单氨基甲酰基取代的低级烷基； (31)可含有I 2个低级烷基的硫代氨基甲酰基； (32)氨磺酰基； (33)可含有单氧基的唑烷基； (34)可含有选自由氧基和低级烷基组成的组的I 2个取代基的咪唑烷基； (35)可含有单氧基的吡咯烷基； (36)咪唑基； (37)三唑基； (38)异噁唑基； (39)可含有I 3个选自由低级烷基，低级烷酰基，低级烷基苯磺酰基，氧基，羟基和可含有I 2个选自由低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧羰基和低级烷酰基氨基低级烷酰基组成的组的基团的氨基组成的组的取代基的哌啶基； (40)可含有I 3个选自由下述基团组成的组的取代基的哌啶基羰基，所述的基团为低级烷基，羟基，羟基低级烷基，低级烷酰基，羧基低级烷基，低级烷基氨基甲酰基低级烷基，氨基甲酰基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧羰基，可存在I 2个选自由低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧羰基和苯甲酰基组成的组的基团的氨基，可存在I 3个选自由低级烷 酰基、低级烷氧羰基和苯甲酰基组成的组的基团的哌啶基，可存在I 3个低级烷基作为取代基的哌嗪基，1,4- ニ氧杂-8-氮杂螺[4. 5]癸基，吗啉基，可存在单低级烷基作为取代基的TK氧_■氣杂卓基，批唳基，批唳氧基，批唳基低级烧氧基，可存在单氧基的四氧喧啉基，苯并间ニ氧杂环戊烯基，苯基上可存在由卤素原子、低级烷基、低级烷氧基和卤素取代的低级烷氧基组成的组的I 3个基团的苯基低级烷氧基，可存在I 3个选自由卤素原子、低级烷氧基和羟基组成的组的基团的苯基，苯基可含有I 3个选自由氰基、卤素原子、低级烧基、低级烧氧基和齒素取代的低级烧基组成的组的基团的苯氧基，苯基上可存在I 3个选自由卤素原子、低级烷基、低级烷氧基和卤素取代的低级烷基组成的组的基团的苯基低级烷基，以及苯基上可含有I 3个选自由卤素原子和低级烷氧基组成的组的基团的苯甲酰基； (41)可含有I 3个选自由下述基团组成的组的基团作为取代基的吡咯烷基羰基，所述基团为羟基低级烷基，氨基甲酰基，羟基，氨基上可含有I 2个选自由低级烷基、低级烧酸基和苯甲酸基组成的组的基团的氣基，吗琳基低级烧基，卩比略烧基低级烧基，喊唳基低级烷基，哌嗪基上可含有单低级烷基作为取代基的哌嗪 基低级烷基，氨基上可存在I 2个低级烷基作为取代基的氨基低级烷基，苯基上可含有I 3个卤素取代的低级烷氧基的苯氧基，苯基上可含有I 3个卤素取代的低级烷氧基的苯氧基低级烷基和可存在氧基的四氢喹啉基； (42)可含有I 3个选自由下面的基团组成的组的基团的哌嗪基羰基，所述基团为低级烧基，环C3-C8烧基，低级烧酸基，轻基低级烧基，低级烧氧基低级烧基，低级烧氧擬基，氨基上可含有I 2个低级烷基作为取代基的氨基低级烷基，哌啶基上可含有I 2个低级烧基作为取代基的喊唳基低级烧基，吗琳基低级烧基，批略烧基低级烧基，I，3- _■氧戍环基低级烧基，四氧咲喃基低级烧基，低级烧基上可含有I 2个苯基作为取代基的卩比唳基低级烧基，咪唑基低级烧基，咲喃基低级烧基，批略烧基擬基低级烧基，可含有I 2个低级烧基作为取代基的哌啶基，吡啶基上可含有I 3个选自由低级烷基、氰基和卤素取代的低级烷基组成的组的基团作为取代基的吡啶基，噻吩并[2，3-b]吡啶基，可存在I 3个选自由齒素原子和低级烧基组成的组的基团的苯基，苯甲酸基，咲喃基擬基，苯基低级烧氧擬基和氧基; (43)TK氧氣杂基擬基； (44)可含有I 3个选自由低级烷基和吡啶基组成的组的取代基的六氢-I，4-二氮杂擬基; (45)可含有I 3个低级烧基的_■氧批略基擬基； (46)硫代吗琳基擬基； (47)可含有I 3个选自由低级烷基、哌啶基低级烷基和苯基组成的组的基团的吗啉基擬基; (48)可含有I 3个苯基的噻唑烷基羰基，所述苯基可含有I 3个选自由低级烷氧基和氰基组成的组的基团； (49)氮杂双环[3.2. 2]壬基羰基； (50)可含有I 3个卤素取代或未取代的苯氧基的8-氮杂双环[3.2. I]辛基羰基； (51)_■氢^引噪基擬基； (52)四氢喹啉基羰基； (53)四氢吡啶并[3.4-b]吲哚基羰基； (54)吗啉基低级烷基； (55)哌嗪基上可含有I 3个低级烷基的哌嗪基低级烷基；(56)吗啉基羰基低级烷基； (57)哌嗪基上可含有I 3个低级烷基的哌嗪基羰基低级烷基； (58)氧基； (59)氣基上可含有I 2低级烧基的氣基低级烧氧基； (60)低级烧氧基低级烧氧基； (61)可含有I 3个选自由氧基、低级烷基、低级烷酰基和低级烷氧羰基组成的组的基团的哌嗪基； (62)吗啉基； (63)可含有选自由氧基和苯基组成的组的I 3个基团的1，3，8_三氮杂螺[4.5]癸基擬基; (64)可含有I 3个吡啶基的四氢吡啶基羰基； (65)可含有单硫代基的咪唑烧基擬基，以及 (66)1,4- ニ氧杂-8-氮杂螺[4. 5]癸基。
3.根据权利要求I或2所述的化合物，其中A为低级亚烷基。
4.ー种药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的根据权利要求I 3中任一项所述的通式(I)的杂环化合物或其盐和可药用载体。
5.根据权利要求I 3中任一项所述的通式(I)的杂环化合物或其盐作为药物的用途。
6.根据权利要求I 3中任一项所述的通式(I)的杂环化合物或其盐在治疗或预防中枢神经系统疾病的方法中的用途。
7.根据权利要求6所述的化合物的用途，其中，所述中枢神经系统疾病为选自由精神分裂症；难控制的、难处理的或慢性精神分裂症；情感紊乱；精神紊乱；情緒紊乱；1型双相性精神障碍型双相性精神障碍；抑郁症；内因性抑郁症；重性抑郁症；忧郁症和难控制的抑郁症；情绪恶劣性障碍；循环情感性障碍;惊恐发作;惊恐性障碍；广场恐惧症；社交恐惧症；强制性障碍；创伤后精神紧张性障碍；泛化性焦虑症；急性应激障碍；癔病；躯体化障碍；转化障碍；疼痛类疾病；疑病症；造作性障碍；分离性障碍；性功能障碍；性欲障碍；性喚起障碍；勃起功能障碍；神经性厌食症；神经性贪食症；睡眠障碍；适应性障碍；酒精滥用；酒精中毒；药物成瘾；兴奋剂中毒；麻醉剂成瘾；快感缺乏症；医源性快感缺乏症；心通或智力因素导致的快感缺乏症；与抑郁症相关的快感缺乏症；与精神分裂症相关的快感缺乏症；精神错乱；认知障碍；与阿尔茨海默病、帕金森病和其它神经变性类疾病相关的认知障碍；由阿尔茨海默病、帕金森病和相关的神经变性类疾病引起的认知障碍；精神分裂症的认知障碍；由难控制的、难处理的或慢性精神分裂症引起的认知障碍；呕吐；晕动症；肥胖症；偏头痛；痛苦(疼痛)；精神发育迟缓；自闭症(孤独症)；图雷特氏病；抽动症；注意缺乏/多动症；行为紊乱；和唐氏综合征组成的组。
8.一种用于制备由通式(I)表示的杂环化合物或其盐的方法
全文摘要
本发明公开了由通式(1)表示的用于治疗CNS疾病的4-哌嗪-1-基-4-苯并[B]噻吩衍生物或其盐，其中R2表示氢原子或低级烷基；A表示低级亚烷基或低级亚链烯基；以及R1表示芳基或杂环基。本发明的化合物对包括中枢神经系统疾病的精神疾病具有宽的治疗谱，无副作用且具有高安全性。
文档编号C07D409/14GK102850336SQ201110441429
公开日2013年1月2日 申请日期2006年8月31日 优先权日2005年8月31日
发明者山下博司, 松原淳, 大岛邦生, 黑田英明, 伊藤展明, 清水聪, 近藤一见, 丝谷元宏, 福岛多惠 申请人:大塚制药株式会社